VOSEVI 400 mg-100 mg-100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 28

Vosevi est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les patients âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 30 kg (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Co-administration avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) et/ou de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine et millepertuis) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec la rosuvastatine ou le dabigatran étexilate (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-administration avec des médicaments contenant de l'éthinylestradiol comme les contraceptifs oraux combinés, les anneaux vaginaux contraceptifs ou les patchs transdermiques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en jeu le pronostic vital ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone. La bradycardie s'est généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques jours, mais des cas avec un délai d'apparition plus long ont été observés, pour la plupart jusqu'à 2 semaines après l'initiation du traitement anti-VHC.

L'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Vosevi qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.

Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance cardiaque comme indiqué cidessus doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Vosevi.

Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de l'amiodarone doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

Co-infection VHC/VHB

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Vosevi chez les patients co-infectés par le VHC et le virus de l'hépatite B (VHB). Des cas de réactivation du VHB, dont certains avec issue fatale, ont été rapportés pendant ou après le traitement par AAD. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHC / VHB sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Insuffisance rénale

Les données de sécurité sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m²) et d'IRT nécessitant une hémodialyse. Vosevi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu'aucune autre option de traitement appropriée n'est disponible (voir rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de CPT A). Vosevi n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B ou C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients ayant eu une transplantation hépatique

La sécurité et l'efficacité de Vosevi dans le traitement de l'infection par le VHC chez les patients ayant eu une transplantation hépatique n'ont pas été évaluées. Le traitement par Vosevi, conformément à la posologie recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration), doit s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient.

Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp ou des CYP

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des inducteurs modérés des CYP (comme l'éfavirenz, le modafinil, l'oxcarbazépine ou la rifapentine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du velpatasvir et/ou du voxilaprévir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Vosevi. La co-administration de ce type de médicaments avec Vosevi n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec des inhibiteurs puissants de l'OATP1B

Les médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de l'OATP1B (comme la ciclosporine) peuvent considérablement augmenter les concentrations plasmatiques du voxilaprévir, pour lesquelles la sécurité d'emploi n'a pas été établie. La co-administration d'inhibiteurs puissants de l'OATP1B avec Vosevi n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec certains traitements anti-VIH

Il a été montré que Vosevi augmente l'exposition au ténofovir, lorsqu'il est utilisé en association avec un traitement anti-VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Vosevi en présence d'un booster pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration de Vosevi avec le comprimé à dose fixe contenant l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil utilisé en association avec un inhibiteur de protéase du VIH boosté (p. ex. darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Chez les patients recevant de façon concomitante Vosevi avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, ou avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase du VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir doivent être surveillés. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du fumarate de ténofovir disoproxil, de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou de l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.

Utilisation chez les patients diabétiques

Les patients diabétiques peuvent présenter une amélioration du contrôle glycémique, pouvant résulter en une hypoglycémie symptomatique, après l'instauration d'un traitement par antiviral d'action directe contre le virus de l'hépatite C. Les taux de glucose des patients diabétiques débutant un traitement par antiviral d'action directe doivent être étroitement surveillés, en particulier au cours des trois premiers mois, et leur traitement antidiabétique doit être ajusté si nécessaire. Le médecin assurant la prise en charge du diabète du patient doit être informé lorsqu'un traitement par antiviral d'action directe est instauré.

Excipients

Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficience totale en lactase, ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Dans les études cliniques de phase 2 et de phase 3, la proportion de patients ayant arrêté le traitement définitivement en raison d'effets indésirables a été de 0,1 % pour les patients traités par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 8 semaines. Aucun patient traité par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines n'a arrêté définitivement le traitement en raison d'effets indésirables dans les études cliniques pivots de phase 2 et de phase 3.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables de Vosevi est basée sur les données de sécurité issues des études cliniques et sur les données de sécurité recueillies depuis la commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 3. Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).

Tableau 3 : Effets indésirables identifiés avec Vosevi

a. Effet indésirable identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation des médicaments contenant du sofosbuvir/velpatasvir

Description d'effets indésirables sélectionnés

Arythmies cardiaques

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone, avec ou sans autres médicaments bradycardisants (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Affections cutanées

Fréquence inconnue : syndrome de Stevens-Johnson

Anomalies biologiques

Bilirubine totale

Dans les études de phase 3, des augmentations de la bilirubine totale inférieures ou égales à 1,5 x la limite supérieure de la normale ont été observées chez 4 % des patients sans cirrhose et 10 % des patients avec une cirrhose compensée, en raison de l'inhibition d'OATP1B1 et d'OATP1B3 par le voxilaprévir. Les taux de bilirubine totale ont diminué après la fin du traitement par Vosevi.

Patients présentant une insuffisance rénale

La sécurité du sofosbuvir en association à dose fixe avec le lédispavir ou le velpatasvir a été étudiée chez 154 patients présentant une IRT nécessitant une dialyse (étude 4062 et étude 4063). Dans ce contexte, l'exposition au métabolite GS-331007 du sofosbuvir est multipliée par 20, dépassant les niveaux auxquels des effets indésirables ont été observés au cours des études précliniques. Dans cette étude avec des données de sécurité clinique limitées, la fréquence de survenue des événements indésirables et des décès n'était pas clairement plus élevée que celle attendue chez les patients présentant une IRT.

Population pédiatrique

L'évaluation de la sécurité d'emploi de Vosevi chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus est basée sur les données de 21 patients naïfs de traitement par AAD ayant une infection par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 (sans cirrhose) qui ont été traités par Vosevi pendant 8 semaines dans une étude clinique de phase 2 en ouvert (étude 1175). Les effets indésirables observés étaient cohérents avec ceux observés dans les études cliniques de Vosevi chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement.

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONSULTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.

- Eruption cutanée sévère étendue avec décollement de la peau qui peut être accompagnée de fièvre, de symptômes de type grippe, de bulles dans la bouche, les yeux et/ou les organes génitaux.

PRENDRE un autre comprimé en cas de vomissement dans les 4 heures suivants la prise du médicament.

NE PAS CONSOMMER de produits à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 issues de grossesses) sur l'utilisation du sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir ou de Vosevi chez la femme enceinte.

Sofosbuvir

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Velpatasvir

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un lien possible avec une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Voxilaprévir

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, l'utilisation de Vosevi n'est pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le sofosbuvir, ses métabolites, le velpatasvir ou le voxilaprévir sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de velpatasvir et de métabolites du sofosbuvir dans le lait. Lorsqu'il est administré aux rates allaitantes, le voxilaprévir a été détecté dans le plasma des ratons allaités.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Vosevi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet de Vosevi sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprévir sur la fertilité.

Vosevi contenant du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces substances actives utilisées individuellement peuvent se produire avec Vosevi.

Interactions pharmacocinétiques

Effet potentiel de Vosevi sur d'autres médicaments

Le velpatasvir et le voxilaprévir sont des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3. La co-administration de Vosevi avec des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs peut augmenter l'exposition à ces médicaments. Les médicaments qui sont des substrats sensibles à ces transporteurs et pour lesquels des taux plasmatiques élevés sont associés à des événements graves sont contre-indiqués (voir Tableau 2). Le dabigatran étexilate (un substrat du P-gp) et la rosuvastatine (substrats de l'OATP1B et du BCRP) sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

Effet potentiel d'autres médicaments sur Vosevi

Le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir sont des substrats des transporteurs de médicaments P-gp et de la BCRP. Le velpatasvir et le voxilaprévir sont des substrats des transporteurs de médicaments OATP1B1 et OATP1B3. In vitro, un métabolisme lent du velpatasvir principalement par le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP3A4 et du voxilaprévir principalement par le CYP3A4 a été observé.

Médicaments pouvant diminuer l'exposition plasmatique au Vosevi

Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de la P-gp et/ou du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP3A4 (comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine, la rifabutine et le millepertuis) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du velpatasvir et/ou du voxilaprévir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Vosevi. L'utilisation de ce type de médicaments avec Vosevi est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp et/ou des CYP (comme l'éfavirenz, le modafinil, l'oxcarbazépine ou la rifapentine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du velpatasvir et/ou du voxilaprévir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Vosevi. La co-administration de ce type de médicaments avec Vosevi n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Tableau 2).

Médicaments pouvant augmenter l'exposition plasmatique au Vosevi

La co-administration avec des médicaments qui inhibent la P-gp ou la BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, du velpatasvir ou du voxilaprévir. Les médicaments qui inhibent l'OATP1B, le CYP2B6, le CYP2C8 ou le CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du velpatasvir ou du voxilaprévir. L'utilisation de puissants inhibiteurs de l'OATP1B (comme la ciclosporine) avec Vosevi n'est pas recommandée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Tableau 2). Aucun effet cliniquement significatif avec Vosevi n'est attendu avec les inhibiteurs de la P-gp, de la BCRP et les inhibiteurs du CYP. Vosevi peut être co-administré avec les inhibiteurs de la P-gp, de la BCRP et les inhibiteurs des CYP.

Interactions pharmacodynamiques

Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K

Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Vosevi, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (INR).

Effet d'un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie

La pharmacocinétique des médicaments qui sont métabolisés par le foie (par exemple, les agents immunosuppresseurs tels que les inhibiteurs de la calcineurine) peut être affectée par les modifications de la fonction hépatique qui surviennent au cours d'un traitement par AAD en lien avec la clairance du virus VHC.

Patients traités avec des médicaments contenant de l'éthinylestradiol

La co-administration avec des médicaments contenant de l'éthinylestradiol peut augmenter le risque d'élévations d'alanine aminotransférase (ALAT) et est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

Interactions entre Vosevi et d'autres médicaments

Le Tableau 2 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (où l'intervalle de confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques [GLSM] était dans les limites « ↔ », en dépassement supérieur « ↑ », ou en dépassement inférieur « ↓ » des limites d'interaction prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites avec l'association sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, ses composants (le sofosbuvir, le velpatasvir et/ou le voxilaprévir), ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec Vosevi. Ce tableau n'est pas exhaustif.

Tableau 2 : Interactions entre Vosevi et d'autres médicaments

a. Rapport moyen (IC à 90 %) des paramètres pharmacocinétiques des médicaments co-administrés avec un seul médicament étudié ou en associationavec les deux médicaments étudiés. Absence d'effet = 1,00.

b. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.

c. Absence d'interaction pharmacocinétique dans la limite inférieure de 70 %.

d. Il s'agit de médicaments appartenant à une classe avec laquelle des interactions sont anticipées.

e. Limites de bioéquivalence/d'équivalence de 80-125 %.

f. Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 70-143 %.

g. Administré en association à dose fixe d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir DF.

h. Administré en association à dose fixe de sofosbuvir, de velpatasvir.

i. Administré en association à dose fixe d'emtricitabine, de rilpivirine et de ténofovir alafénamide.

j. Administré en association à dose fixe d'emtricitabine, de fumarate de ténofovir disoproxil.

k. Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 50-200 %.

l. Administré en association à dose fixe d'elvitégravir, de cobicistat, d'emtricitabine et de ténofovir alafénamide.

Le traitement par Vosevi doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VHC.

Posologie

La dose recommandée de Vosevi chez les patients âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 30 kg est d'un comprimé 400 mg/100 mg/100 mg ou de deux comprimés 200 mg/50 mg/50 mg, par voie orale une fois par jour, à prendre avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les durées de traitement recommandées applicables à tous les génotypes du VHC sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Durées du traitement recommandées pour Vosevi pour tous les génotypes du VHC chez les patients âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 30 kg

AAD : antiviraux à action directe *

Dans les études cliniques, les patients préalablement traités par AAD ont été exposés à des associations de traitements contenant l'un des AAD suivants : daclatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprévir, lédipasvir, ombitasvir, paritaprévir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir (administrés avec le sofosbuvir et le velpatasvir pendant moins de 12 semaines)

Dose oubliée

Les patients doivent être informés que s'ils oublient de prendre une dose de Vosevi et qu'ils s'en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le(s) comprimé(s) le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'ils s'en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante de Vosevi comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose de Vosevi.

Les patients doivent être informés que s'ils vomissent dans les 4 heures suivant la prise de leur dose de Vosevi, ils doivent prendre une autre dose. S'ils vomissent plus de 4 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre une autre dose de Vosevi (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. 

Les données de sécurité sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m²) et présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Vosevi n'a pas été étudié chez les patients présentant une IRT nécessitant une hémodialyse. Vosevi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la dose seulement lorsqu'aucune autre option de traitement appropriée n'est disponible (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de Vosevi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh-Turcotte [CPT] A). Vosevi n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B ou C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Vosevi chez les enfants âgés de moins de 12 ans et pesant moins de 30 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le(s) comprimé(s) entier(s), avec de la nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé.

Durée de conservation :

4 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Sans objet.

Les plus fortes doses documentées de sofosbuvir, de velpatasvir et de voxilaprévir étaient, respectivement, des doses uniques de 1 200 mg, de 500 mg et de 900 mg. Dans les études sur le sofosbuvir et le velpatasvir chez des volontaires adultes sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les événements indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par 900 mg de voxilaprévir ont été les diarrhées (34 %), les nausées (17 %) et les maux de tête (9 %).

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Vosevi. Si un surdosage se produit, tous les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d'un surdosage de Vosevi consiste en des mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir (c'est-à-dire le GS-331007), avec un ratio d'extraction de 53 %. Il est peu probable que l'hémodialyse permette d'éliminer de manière significative le velpatasvir ou le voxilaprévir étant donné que ces derniers sont fortement liés aux protéines plasmatiques.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; Antiviraux à action directe, code ATC : J05AP56

Mécanisme d'action

Le sofosbuvir est un inhibiteur pangénotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est nécessaire pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être intégré dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un essai biochimique le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase du recombinant NS5B du VHC de génotype 1b, 2a, 3a et 4a. Le GS-461203 n'est ni un inhibiteur des ADN polymérases et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.

Le velpatasvir est un inhibiteur pangénotypique du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est nécessaire pour la réplication virale.

Le voxilaprévir est un inhibiteur pan génotypique de la protéase NS3/4A du VHC. Le voxilaprévir agit comme inhibiteur réversible non-covalent de la protéase NS3/4A.

Activité antivirale

Les valeurs de concentration efficace 50 % (CE₅₀) du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences des protéases NS5B, NS5A et NS3 provenant des souches de laboratoire sont présentées dans le

Tableau 4. Les valeurs CE₅₀ du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre les isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 5.

Tableau 4 : Activité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire

ND : non disponible a. Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences du même réplicon de laboratoire.

b. Des réplicons chimériques stables 1b portant des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour les tests.

c. Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A pleine longueur qui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.

d. Données provenant d'un réplicon chimérique porteur des acides aminés 9 à 184 de la protéine NS5A.

e. Lignées cellulaires stables exprimant des réplicons codant pour la luciférase Renilla.

f. Les données obtenues chez des réplicons transfectés de façon transitoire.

Tableau 5 : Activité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons transitoires contenant la protéase NS5A, NS5B ou NS3 provenant d'isolats cliniques

ND : non disponible

La présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d'un facteur 13 et 6,8, respectivement, l'activité anti-VHC du velpatasvir et du voxilaprévir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.

Résistance

Dans les cultures cellulaires

Pour le sofosbuvir, la substitution S282T dans la NS5B a été sélectionnée dans les réplicons de génotype 1 à 6 et a été associée à une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir.

Pour le velpatasvir, dans les réplicons de génotype 1 à 6, les substitutions associées à une résistance sélectionnées dans 2 ou plusieurs génotypes étaient L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée de variants associés à une résistance (VAR) de la NS5A a démontré que des substitutions conférant une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir sont M28G, A92K et Y93H/N/R/W dans le génotype 1a, A92K dans le génotype 1b, C92T et Y93H/N dans le génotype 2b, Y93H dans le génotype 3 et L31V et P32A/L/Q/R dans le génotype 6. Aucune VAR individuelle testée dans les génotypes 2a, 4a ou 5a n'a conféré une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir.

Pour le voxilaprévir dans les réplicons de génotype 1 à 6, les substitutions associées à une résistance sélectionnées dans 2 ou plusieurs génotypes étaient Q41H, A156V/T/L et D168E/H/Y. La mutagenèse dirigée de VAR connus de la NS3 a démontré que les substitutions conférant une réduction > 100 fois de la sensibilité au voxilaprévir sont A156V, A156T ou A156L dans les génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4. Aucune VAR individuelle testée dans les génotypes 2b, 5a ou 6a n'a conféré une réduction > 100 fois de la sensibilité au voxilaprévir.

Pour le velpatasvir et le voxilaprévir, les combinaisons de VAR ont souvent montré des diminutions plus importantes de la sensibilité par rapport à chaque VAR seule.

Résistance croisée en culture cellulaire

Le voxilaprévir est actif in vitro contre la plupart des VAR de la NS3 qui confèrent une résistance aux inhibiteurs de la protéase NS3/4A de première génération. De plus, le velpatasvir est actif in vitro contre la plupart des VAR de la NS5A qui confèrent une résistance au lédipasvir et au daclatasvir. Le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir ont été totalement actifs contre les substitutions associées à la résistance aux autres classes d'AAD dotés de mécanismes d'action différents, par exemple, le voxilaprévir était totalement actif contre les VAR de l'inhibiteur nucléosidique (IN) de la NS5A et de la NS5B.

Dans les études cliniques

Études chez les patients adultes préalablement traités par AAD

Sur les 263 patients préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A qui ont reçu le traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines dans le cadre de l'étude POLARIS-1 (voir Tableau 10), 7 des 263 (3 %) patients (2 avec un génotype 1, 4 avec un génotype 3 et 1 avec un génotype 4) n'ont pas obtenu une réponse virologique soutenue (RVS12) et ont fait l'objet d'une analyse de la résistance ; 6 ont rechuté et 1 a présenté un échappement virologique avec des données pharmacocinétiques cohérentes avec une non observance. Le patient porteur du VHC génotype 1a et en échappement virologique a développé les VAR L31M et Y93H de la NS5A. Un patient porteur du VHC génotype 4d ayant rechuté a développé le VAR Y93H de la NS5A. Aucun VAR de l'inhibiteur nucléosidique (IN) de la NS3, NS5A ou NS5B n'est apparu chez les 5 autres patients ayant rechuté.

Sur les 182 patients préalablement traités par AAD qui ont reçu le traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines dans le cadre de l'étude POLARIS-4 (voir Tableau 11), 1 des 182 patients (1 %) a rechuté et a fait l'objet d'une analyse de la résistance. Aucun VAR de l'IN de la NS3, NS5A ou NS5B n'est apparu chez ce patient infecté par le VHC de génotype 1a.

Études chez les patients adultes naïfs de traitement par AAD

Dans le groupe de traitement de 8 semaines par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir de l'étude POLARIS-2 (voir Tableau 12), un total de 21 sur 501 (4 %) patients (16 porteurs du génotype 1, 2 porteurs du génotype 2, 2 porteurs du génotype 4, et 1 porteur du génotype 5) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'une rechute. Parmi ces 21 patients, 1 patient présentait un virus ayant développé des VAR Q30R et L31M de la NS5A au moment de l'échec. Aucun VAR de l'IN de la NS3 et de la NS5B n'est apparu chez ces 21 patients en échec. Dans le groupe de traitement de 12 semaines par sofosbuvir/velpatasvir, un total de 3 sur 440 (1 %) patients (2 porteurs du génotype 1,

1 porteur du génotype 4) ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'une rechute. Sur ces 3 patients, 1 patient (33 %) présentait un virus ayant développé un VAR Y93N de la NS5A au moment de l'échec. Aucun VAR de l'IN de la NS3 ou de la NS5B n'est apparu chez ces 3 patients.

Dans le groupe de traitement de 8 semaines par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir de l'étude POLARIS-3 (voir Tableau 14), 2 patients sur 110 (2 %) (génotype 3) ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'une rechute. Aucun VAR de l'IN de la NS3, NS5A ou NS5B n'est apparu chez ces patients. Dans le groupe de traitement de 12 semaines par sofosbuvir/velpatasvir, 2 sur 109 (2 %) patients ont fait l'objet d'une analyse de la résistance en raison d'un échec virologique. Ces deux patients présentaient un virus ayant développé un VAR Y93H de la NS5A au moment de l'échec. Aucun VAR de l'IN de la NS3 ou de la NS5B n'est apparu chez ces patients.

Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à la résistance sur la réponse au traitement

Études chez les patients adultes préalablement traités par AAD

Des analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de la NS3 et de la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du traitement chez les patients ayant été préalablement traités par AAD et qui avaient reçu le traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 12 semaines dans le cadre des études POLARIS-1 et POLARIS-4. Les résultats sont présentés dans le Tableau 6. 

Tableau 6 : RVS12 chez les patients préalablement traités par AAD avec ou sans VARs de la NS3 ou de la NS5A à l'inclusion, par étude

a. Patients avec échec du séquençage du gène de la NS3 et/ou de la NS5A.

La RVS12 a été obtenue chez 18 des 19 (95 %) patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion dans l'étude POLARIS-1, dont 2 patients qui avaient un virus porteurs du VAR de l'IN S282T de la NS5B en plus des VAR de la NS5A à l'inclusion. Dans l'étude POLARIS-4, un total de 14 patients présentaient un virus porteur du VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion et ils avaient tous obtenu une RVS12.

Études chez les patients adultes naïfs de traitement par AAD

Des analyses ont été réalisées pour étudier l'association entre les VAR de la NS3 et de la NS5A préexistants à l'inclusion et les résultats du traitement chez les patients qui n'avaient pas été préalablement traités par AAD et qui avaient reçu le traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pendant 8 semaines dans le cadre des études POLARIS-2 et POLARIS-3. Les résultats sont présentés dans le Tableau 7.

Tableau 7 : RVS12 chez les patients naïfs de traitement par AAD avec ou sans VAR de la NS3 ou de la NS5A à l'inclusion, par étude

a. Patients avec échec du séquençage du gène de la NS3 et/ou de la NS5A.

La RVS12 a été obtenue chez l'ensemble des 39 patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS5B à l'inclusion dans l'étude POLARIS-2 et 2 des 3 (67 %) patients de l'étude POLARIS-3. Le VAR S282T de l'IN de la NS5B n'a été détecté chez aucun des patients des études POLARIS-2 et

POLARIS-3. Parmi les patients de génotype 1a dans l'étude POLARIS-2, la RVS12 était de 87 % (53/61) chez ceux qui étaient porteurs des VAR Q80K/L/R et de 94% (99/105) chez ceux qui n'étaient pas porteurs des VAR Q80K/L/R.

Études chez les patients pédiatriques

Les séquences NS3, NS5A et NS5B ont été obtenues à l'inclusion pour 21 patients pédiatriques âgés de 12 ans à moins de 18 ans et n'ayant pas été préalablement traités par AAD dans une étude de phase 2. Sur les 21 patients, des VAR de l'IN de la NS3, NS5A et/ou NS5B à l'inclusion ont été détectés chez respectivement 1, 10 et 3 patients. Après un traitement par Vosevi pendant 8 semaines, la RVS12 a été atteinte chez l'ensemble des 21 patients, incluant tous les patients qui présentaient des VAR de l'IN de la NS3, NS5A et/ou NS5B.

Efficacité clinique

L'efficacité de Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voxilaprévir [VOX]) a été évaluée dans quatre études de phase 3 chez les adultes, deux études chez des patients préalablement traités par AAD et deux études chez des patients naïfs de traitement par AAD infectés par un VHC de génotype 1 à 6 sans cirrhose ou avec cirrhose compensée, comme résumé dans le Tableau 8. La population et les caractéristiques à l'inclusion sont détaillées dans le Tableau 9.

Tableau 8 : Études menées avec Vosevi

AAD : antiviraux à action directe ; GT : génotype ; SOF : sofosbuvir ; VEL : velpatasvir ; VOX : voxilaprévir

Tableau 9 : Population et caractéristiques à l'inclusion des patients inclus dans les études POLARIS-1, -2, -3 et -4

Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test

COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15 UI/mL. La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par un ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC.

Études cliniques chez les patients préalablement traités par AAD

Adultes préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A (POLARIS-1)

Le Tableau 10 présente la RVS12 par génotype du VHC pour l'étude POLARIS-1. Le délai médian entre un échec au traitement antérieur par AAD et la première administration de Vosevi chez les patients inclus dans l'étude POLARIS-1 a été de 39 semaines (intervalle : 11 à 299 semaines). Aucun patient du groupe placebo n'a atteint la RVS4.

Tableau 10 : RVS12 chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de la NS5A, par génotype du VHC, dans l'étude POLARIS-1*

GT = génotype * Les inhibiteurs de la NS5A antérieurs les plus fréquents ont été le lédipasvir (LDV) (51 %), le daclatasvir (27%) et l'ombitasvir (11 %).

a. Un patient avec un génotype non déterminé a obtenu une RVS12.

b. Quatre patients avaient des sous-types du génotype 1 autre que le génotype 1a ou le génotype 1b ; les 4 patients ont obtenu une RVS12.

c. Les données pharmacocinétiques du patient en échec virologique sous traitement étaient cohérentes avec une non observance.

d. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

e. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.

Adultes préalablement traités par AAD qui n'ont pas reçu un traitement par un inhibiteur de la NS5A(POLARIS-4)

Le Tableau 11 présente la RVS12 par génotype du VHC et résultat virologique pour l'étude POLARIS-4. Le délai médian entre un échec au traitement antérieur par AAD et la première administration de Vosevi ou de sofosbuvir/velpatasvir chez les patients inclus dans l'étude POLARIS-4 a été de 76 semaines (intervalle : 10 à 549 semaines).

Tableau 11 : RVS12 par génotype du VHC et résultat virologique de l'étude POLARIS-4

a. La majorité (85 %) des patients avaient préalablement été en échec d'un traitement contenant du sofosbuvir.

b. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

c. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.

Études cliniques chez les patients naïfs de traitement par AAD

Adultes naïfs de traitement par AAD avec une infection par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6(POLARIS-2)

Le Tableau 12 présente la RVS12 par génotype du VHC et les résultats virologiques pour l'étude POLARIS-2.

Tableau 12 : RVS12 par génotype du VHC et résultats virologiques de l'étude POLARIS-2*

* 23 % des patients inclus dans POLARIS-2 avaient reçu un traitement antérieur contenant de l'interféron. a. Deux patients de génotype non déterminé dans le groupe SOF/VEL/VOX ont obtenu une RVS12.

b. Deux patients avaient des sous-types du génotype 1 autres que le génotype 1a ou le génotype 1b ; les deux patients ont obtenu une RVS12.

c. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

d. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.

Le traitement avec Vosevi pendant 8 semaines dans le cadre de l'étude POLARIS-2 n'a pas démontré une non infériorité au traitement par sofosbuvir/velpatasvir pendant 12 semaines avec une marge préspécifiée de -5 %. La différence en termes de RVS12 résultait du taux de réponse plus bas chez les patients ayant une infection VHC de génotype 1a et/ou une cirrhose. Chez les patients porteurs du génotype 1a sans cirrhose traités par Vosevi pendant 8 semaines, les résultats ont été influencés par les facteurs à l'inclusion suivants : indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m², VAR Q80K/L/R, IL28B non-CC, ARN du VHC ≥ 800 000 UI/mL. La RVS12 a été de 98 % chez ceux qui présentaient au maximum deux facteurs et de 81 % chez ceux qui présentaient trois ou quatre facteurs. Le Tableau 13 présente la RVS12 par génotype du VHC, par statut de la cirrhose, pour l'étude POLARIS-2.

Tableau 13 : RVS12 par génotype du VHC et résultats virologiques chez les patients avec ou sans cirrhose ayant reçu le traitement de 8 semaines par Vosevi dans le cadre de l'étude POLARIS-2.

a. Deux patients sans cirrhose de génotype non déterminé dans le groupe SOF/VEL/VOX ont obtenu une RVS12.

b. Un patient sans cirrhose présentait un sous-type de génotype 1 autre que le génotype 1a ou le génotype 1b ; le patient a obtenu une RVS12.

c. La RVS12 est de 89 % chez les patients de génotype 1a recrutés dans les centres aux États-Unis et de 97 % chez les patients de génotype 1a recrutés dans les centres en dehors des États-Unis d. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

e. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.

Adultes naïfs de traitement par AAD ayant une infection par le VHC de génotype 3 et une cirrhosecompensée (POLARIS-3)

Le Tableau 14 présente la RVS12 et les résultats virologiques pour l'étude POLARIS-3.

Tableau 14 : RVS12 et résultats virologiques dans l'étude POLARIS-3 (VHC de génotype 3 avec cirrhose compensée)*

* 29 % des patients inclus dans POLARIS-3 avaient reçu un traitement antérieur contenant de l'interféron.

a. Le dénominateur pour la rechute est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b. « Autre » désigne les patients avec des données manquantes et ceux qui ont arrêté le traitement avant la suppression virologique.

Adultes préalablement traités par des associations contenant du sofosbuvir/velpatasvir

L'administration de Vosevi pendant 12 semaines a été évaluée chez des patients ayant préalablement été traités par une association contenant du sofosbuvir/velpatasvir. Le délai médian jusqu'au retraitement était de 414 jours (valeurs extrêmes de 198 à 1271). Sur les 31 patients inclus, 74 % (23/31) étaient des hommes, 81 % (25/31) étaient blancs, 71 % (22/31) avaient un indice de masse corporelle à l'inclusion < 30 kg/m², 48 % (15/31) présentaient une cirrhose compensée, 58 % (18/31) avaient préalablement reçu du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprévir, et 42 % (13/31) avaient préalablement reçu du sofosbuvir et du velpatasvir. La plupart des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (61 % (19/31) [1a, 48 % (15/31) ; 1b, 13 % (4/31)]) ou de génotype 3 (26 % [8/31]). Le taux global de RVS12 était de 100 % (31/31).

Personnes âgées

Les études cliniques portant sur Vosevi ont inclus 189 patients âgés de 65 ans et plus (17 % du nombre total de patients dans les études cliniques de phase 2 et 3). Les taux de réponse observés chez les patients de ≥ 65 ans étaient similaires à ceux des patients de < 65 ans dans tous les groupes de traitement.

Population pédiatrique

L'efficacité de 8 semaines de traitement par sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir chez des patients pédiatriques infectés par le VHC âgés de 12 ans et plus a été évaluée dans une étude clinique de phase 2 en ouvert (étude 1175) chez 21 patients naïfs de traitement par AAD.

Sur les 21 patients traités, l'âge médian était de 14 ans (intervalle : 12 à 16) ; 62 % des patients étaient de sexe féminin ; 76 % étaient blancs, 5 % étaient noirs, et 10 % étaient asiatiques ; 10 % étaient hispaniques/latino-américains. Le poids moyen était de 54 kg (intervalle : 38 à 86 kg) ; l'indice de masse corporelle moyen était de 20,5 kg/m² (intervalle : 17 à 32 kg/m²) ; et 52 % présentaient des niveaux d'ARN du VHC ≥ 800 000 UI/mL. Les proportions de patients avec une infection par un VHC de génotype 1, 2, 3 et 4 étaient de 29 %, 19 %, 43 % et 10 % ; et aucun patient n'avait de cirrhose connue. La majorité des patients (76 %) avaient été infectés par transmission verticale. Le taux de RVS12 était de 100 % globalement.

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007, du velpatasvir et du voxilaprévir ont été évaluées chez des sujets sains adultes et chez des patients atteints d'hépatite C chronique.

Sofosbuvir

Après administration orale de Vosevi, le sofosbuvir a été rapidement absorbé et le pic plasmatique médian a été atteint 2 heures après l'administration de la dose. Le pic plasmatique médian de

GS-331007 a été atteint 4 heures après l'administration de la dose. D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes de l'ASC_0-24 à l'équilibre et la C_max pour le sofosbuvir (n = 1 038) ont été respectivement de 1 665 ng•h/mL et de 678 ng/mL ; les moyennes de l'ASC_0-24 à l'équilibre et la C_max du GS-331007 (n = 1 593) ont été respectivement de 12 834 ng•h/mL et de 744 ng/mL. L'ASC_0-24 et la C_max pour le sofosbuvir et le GS-331007 ont été similaires chez les sujets adultes sains et les patients infectés par le VHC.

Velpatasvir

Les pics plasmatiques médians de velpatasvir ont été atteints 4 heures après l'administration de la dose. D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes de l'ASC_0-24 à l'équilibre et la C_max pour le velpatasvir (n = 1 595) ont été respectivement de 4 041 ng•h/mL et de 311 ng/mL. Par rapport aux sujets sains (n = 137), l'ASC_0-24 et la C_max du velpatasvir ont été inférieures de 41 % et de 39 %, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.

Voxilaprévir

Les pics plasmatiques médians de voxilaprévir ont été atteints 4 heures après l'administration de la dose. D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes de l'ASC_0-24 à l'équilibre et la C_max pour le voxilaprévir (n = 1 591) ont été respectivement de

2 577 ng•h/mL et de 192 ng/mL. Par rapport aux sujets sains (n = 63), l'ASC_0-24 et la C_max du voxilaprévir ont été toutes deux supérieures de 260 % chez les patients infectés par le VHC.

Effets de la prise de nourriture

Lorsque Vosevi ou ses composants pris ensemble sont administrés avec de la nourriture, l'ASC_0-inf et la C_max du sofosbuvir étaient respectivement de 64 % à 144 % et de 9 % à 76 % plus élevées ; l'ASC_0-inf et la C_max du velpatasvir étaient respectivement de 40 % à 166 % et de 37 % à 187 % plus élevées ; l'ASC_0-inf et la C_max du voxilaprévir étaient respectivement de 112 % à 435 % et de 147 % à 680 % plus élevées. L'ASC_0-inf du GS-331007 n'a pas changé et la C_max était de19 % à 35 % plus basse lorsque Vosevi ou ses composants pris ensemble étaient administrés avec de la nourriture.

Distribution

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 61 à 65 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 μg/mL. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de [¹⁴C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [¹⁴C] sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.

La liaison du velpatasvir aux protéines plasmatiques humaines est de > 99 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 0,09 à 1,8 μg/mL. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg de [¹⁴C]-velpatasvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [¹⁴C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,5 et 0,7.

La liaison du voxilaprévir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ > 99%. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg de [¹⁴C]-voxilaprévir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [¹⁴C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,5 et 0,8.

Biotransformation

Le sofosbuvir est très largement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupe carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxyl estérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [¹⁴C]-sofosbuvir, le GS-331007 représentait environ > 90 % de l'exposition systémique totale.

Le velpatasvir est principalement un substrat du CYP2B6, du CYP2C8 et du CYP3A4 avec un métabolisme lent. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg de [¹⁴C]-velpatasvir, la majorité (> 98 %) de la radioactivité plasmatique était due à la molécule mère. Le velpatasvir monohydroxylé et le velpatasvir déméthylé étaient les métabolites identifiés dans le plasma humain. Le velpatasvir inchangé est la principale forme retrouvée dans les fèces.

Le voxilaprévir est principalement un substrat du CYP3A4 avec un métabolisme lent. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg de [¹⁴C]-voxilaprévir, la majorité (environ 91 %) de la radioactivité plasmatique était due à la molécule mère. Le voxilaprévir hydrolysé et déshydrogéné étaient les principaux métabolites identifiés dans le plasma humain. Le voxilaprévir inchangé est la principale forme retrouvée dans les fèces.

Élimination

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [¹⁴C]-sofosbuvir, la récupération totale moyenne de la [¹⁴C]-radioactivité était supérieure à 92 %, dont environ 80 %, 14 % et 2,5 % récupérés respectivement dans les urines, les fèces et l'air expiré. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78 %) et 3,5 % était du sofosbuvir. Ces résultats montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration de Vosevi étaient respectivement de 0,5 et 29 heures.

Après l'administration d'une dose orale unique de 100 mg de [¹⁴C]-velpatasvir, la récupération totale moyenne de la [¹⁴C]-radioactivité était de 95 %, dont environ 94 % et 0,4 % récupérés dans les fèces et les urines, respectivement. Le velpatasvir inchangé était la principale forme retrouvée dans les fèces, représentant une moyenne de 77 % de la dose administrée, suivie par le velpatasvir monohydroxylé (5,9 %) et le velpatasvir déméthylé (3,0 %). Ces données indiquent que l'excrétion biliaire de la molécule mère était la principale voie d'élimination du velpatasvir. La demi-vie terminale médiane du velpatasvir après l'administration de Vosevi était d'environ 17 heures.

Après l'administration d'une dose orale unique de 100 mg de [¹⁴C]-voxilaprévir, la récupération totale moyenne de la [¹⁴C]-radioactivité était de 94 %, avec la totalité de la radioactivité mesurée dans les fèces et aucune trace dans les urines. Le voxilaprévir inchangé était la principale forme retrouvée dans les fèces, représentant une moyenne de 40 % de la dose administrée. Les métabolites du voxilaprévir également décelés dans les fèces comprenaient le dé-[méthylcyclopropylsulphonamide]-voxilaprévir (22,1 %), qui est formé dans les intestins, le déshydro-voxilaprévir (7.5 %), et deux métabolites du dé-[méthylcyclopropylsulphonamide]-oxy-voxilaprévir (5,4 % et 3,9 %). L'excrétion biliaire de la molécule mère était la principale voie d'élimination du voxilaprévir. La demi-vie terminale médiane du voxilaprévir après l'administration de Vosevi était d'environ 33 heures.

Linéarité/non-linéarité

Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose sur la plage de doses comprise entre 200 mg et 1 200 mg. L'ASC du velpatasvir augmente d'une manière plus que proportionnelle de 5 à 50 mg et d'une manière moins que proportionnelle de 50 à 450 mg, indiquant que l'absorption du velpatasvir est limitée par la solubilité. L'ASC du voxilaprévir (étudié chez des sujets ayant pris de la nourriture) augmente d'une manière plus que proportionnelle dans la plage de dose de 100 à 900 mg.

Potentiel in vitro pour les interactions médicamenteuses sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir

Le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir sont des substrats de transporteurs de médicaments P-gp et de la BCRP, alors que le GS-331007 ne l'est pas. Le voxilaprévir et dans une moindre mesure le velpatasvir sont également des substrats de l'OATP1B et de l'OATP1B3. In vitro, un métabolisme lent du velpatasvir principalement par le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP3A4 et du voxilaprévir principalement par le CYP3A4 a été observé.

Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, de la BCRP, de la protéine de multirésistance aux médicaments 2 (MRP2), de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 et du transporteur de cations organiques (OCT) 1 et le GS-331007 n'est pas un inhibiteur de l'OAT1, l'OAT3, l'OCT2, et de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxine (MATE) 1. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs ou des inducteurs des CYP ou des enzymes d'uridine glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.

Le velpatasvir est un inhibiteur du transporteur de médicaments P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 et OATP2B1 et son implication dans les interactions médicamenteuses avec ces transporteurs se limite principalement au processus d'absorption. À des concentrations cliniquement pertinentes, le velpatasvir n'est pas un inhibiteur des transporteurs hépatiques BSEP, de la protéine cotransporteuse du taurocholate de sodium (NTCP), OATP1A2 ou OCT1, des transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 ou MATE1, ou des CYP ou des enzymes d'UGT1A1.

Le voxilaprévir est un inhibiteur des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3, et son implication dans les interactions médicamenteuses avec ces transporteurs se limite principalement au processus d'absorption. À des concentrations cliniquement pertinentes, le voxilaprévir n'est pas un inhibiteur des transporteurs hépatiques, des transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3, ou MATE) 1, ou des CYP ou des enzymes UGT 1A1.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Origine ethnique et sexe

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due à l'origine ethnique ou au sexe n'a été relevée pour le sofosbuvir, le GS-331007, le velpatasvir ou le voxilaprévir.

Personnes âgées

L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la tranche d'âge analysée (18 à 85 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir, au GS-331007, au velpatasvir ou au voxilaprévir. Chez les 13 patients âgés de 75 à 84 ans pour lesquels on dispose de données pharmacocinétiques, l'exposition moyenne au voxilaprévir était 93 % plus élevée que l'exposition moyenne observée chez les patients âgés de 18 à 64 ans.

Insuffisance rénale

L'effet des divers degrés d'insuffisance rénale (IR) sur les expositions aux composants de Vosevi en comparaison à des sujets ayant une fonction rénale normale, comme indiqué dans le texte ci-après, est résumé dans le tableau 15.

Tableau 15 : Effet de divers degrés d'insuffisance rénale sur les expositions (ASC) aux sofosbuvir, GS - 331007, velpastasvir et voxilaprévir en comparaison à des sujets ayant une fonction rénale normale

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients adultes non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 50 et < 80 mL/min/1,73 m²), modérée (DFGe ≥ 30 et < 50 mL/min/1,73 m²), sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m²) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m²). Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53 %. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18 % de la dose administrée.

Chez les patients adultes infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère traités par 200 mg de sofosbuvir en association avec la ribavirine (n = 10) ou 400 mg de sofosbuvir en association avec la ribavirine (n = 10) pendant 24 semaines ou 90/400 mg de ledipasvir/sofosbuvir (n = 18) pendant 12 semaines, les pharmacocinétiques du sofosbuvir et du GS-331007 étaient cohérentes avec celles observées chez des patients adultes non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère.

La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée avec une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des patients adultes non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Le voxilaprévir n'est pas éliminé par voie rénale.

De plus, la pharmacocinétique du voxilaprévir a été étudiée avec une dose unique de 100 mg de voxilaprévir chez des patients adultes non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault). La pharmacocinétique du voxilaprévir n'a pas été étudiée chez des patients présentant une IRT nécessitant une dialyse (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir ont été étudiées chez des patients infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse traités une fois par jour avec 400/100 mg de sofosbuvir/velpatasvir pendant 12 semaines, et comparées à des patients sans insuffisance rénale dans les études de phase 2/3 portant sur l'association sofosbuvir/velpatasvir.

Bien que les expositions de l'association à dose fixe du sofosbuvir, du GS-331007, du velpatasvir et du voxilaprévir n'aient pas été évaluées directement chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse après administration de Vosevi, les expositions au sofosbuvir, au GS-331007 et au velpatasvir devraient être similaires à celles observées après administration de 400/100 mg de sofosbuvir/velpatasvir chez des patients infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B et C). Par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'ASC_0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et de 143 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC_0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18 % et 9 %. L'analyse pharmacocinétique des populations chez les patients adultes infectés par le VHC a montré que la cirrhose (score de CPT A) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007.

La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée avec une dose unique de 100 mg/jour de velpatasvir chez des patients adultes non infectés par le VHC, présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B et C). L'exposition plasmatique du velpatasvir (ASC_inf) était similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, une insuffisance hépatique sévère et les sujets témoins présentant une fonction hépatique normale. L'analyse pharmacocinétique des populations chez les patients adultes infectés par le VHC a montré que la cirrhose (score de CPT A) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition du velpatasvir.

La pharmacocinétique du voxilaprévir a été étudiée avec une dose unique de 100 mg de voxilaprévir chez des patients adultes non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B et C). Par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'ASC_inf du voxilaprévir était respectivement de 299 % et 500 % supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère. La fraction non liée du voxilaprévir était environ 2 fois plus élevée en cas d'insuffisance hépatique sévère par rapport à l'insuffisance hépatique modérée ou à une fonction hépatique normale. L'analyse pharmacocinétique de population chez les patients adultes infectés par le VHC a indiqué que les patients avec cirrhose (score de CPT A) présentaient une exposition du voxilaprévir 73 % plus élevée que ceux sans cirrhose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Poids corporel

Chez les adultes, le poids corporel n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir, au velpatasvir ou au voxilaprévir d'après une analyse pharmacocinétique des populations.

Population pédiatrique

Les expositions au sofosbuvir, au GS-331007, au velpatasvir et au voxilaprévir chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus recevant des doses par voie orale une fois par jour de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir 400 mg/100 mg/100 mg étaient similaires à celles chez les adultes.

La pharmacocinétique de Vosevi n'a pas été établie chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans et pesant moins de 30 kg (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Vosevi n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Sofosbuvir

Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris un test sur la mutagénicité bactérienne, un test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et un test in vivo du micro-noyau de souris. Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études de toxicité sur le développement menées chez le rat et le lapin avec le sofosbuvir. Le sofosbuvir n'a pas eu d'effets indésirables sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat dans des études de développement prénatal et postnatal.

Le sofosbuvir ne s'est pas révélé cancérigène sur la souris et le rat dans les études de 2 ans à des expositions au GS-331007 jusqu'à 17 et 10 fois supérieures à l'exposition chez l'homme respectivement.

Velpatasvir

Le velpatasvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris un test sur la mutagénicité bactérienne, un test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et un test in vivo du micronoyau de rat.

Le velpatasvir ne s'est pas révélé cancérigène lors des études de 26 semaines menées chez la souris transgénique et de 2 ans chez le rat à des expositions respectivement jusqu'à 67 fois et 5 fois supérieures à l'exposition chez l'homme.

Le velpatasvir n'a pas eu d'effet sur l'accouplement et la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été observé chez la souris et le rat lors des études sur la toxicité du développement avec le velpatasvir à des expositions correspondant à une ASC d'environ 23 et 4 fois plus élevées, respectivement, que l'exposition humaine à la dose clinique recommandée. Cependant, un effet tératogène potentiel a été mis en évidence chez le lapin, avec une augmentation du nombre total de malformations viscérales chez les animaux exposés à des expositions correspondant à une ASC allant jusqu'à 0,5 fois l'exposition humaine à la dose clinique recommandée. La pertinence clinique de ce résultat est inconnue. Le velpatasvir n'a eu aucun effet néfaste sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat dans des études de développement prénatal et postnatal à des expositions ASC d'environ 3 fois plus élevées que l'exposition humaine à la dose clinique recommandée.

Voxilaprévir

Le voxilaprévir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris un test sur la mutagénicité bactérienne, un test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et un test in vivo du micro-noyau de rat.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été menée sur le voxilaprévir.

Aucun effet indésirable du voxilaprévir n'a été observé sur l'accouplement et la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat et le lapin lors des études sur la toxicité du développement avec le voxilaprévir à des expositions correspondant à une ASC d'environ 141 à 4 fois plus élevées, respectivement, que l'exposition humaine à la dose clinique recommandée. Aucun effet indésirable du voxilaprévir n'a été mis en évidence sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat dans des études de développement prénatal et postnatal à des expositions correspondant à une ASC environ 238 fois plus élevées que l'exposition humaine à la dose clinique recommandée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes et services HEPATO/GASTRO-ENTEROLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services INFECTIOLOGIE.

Prescription réservée aux spécialistes et services MEDECINE INTERNE.

JO du 29/03/2018 :
Au vu des exigences de qualité et de sécurité des soins, la prise en charge est subordonnée au respect de la condition relative à l'organisation des soins suivante : l'initiation du traitement est subordonnée à la tenue d'une réunion de concertation pluridisciplinaire et ce uniquement pour les patients :
- En échecs d'un premier traitement par AAD.
- Insuffisants rénaux si le débit de filtration glomérulaire est inférieur à 30 mL/min, hémodialysés chroniques ou transplantés rénaux.
- Ayant une cirrhose grave, compliquée MELD > 18, des facteurs d'aggravation ou des antécédents de cirrhose grave.
- En pré ou post-transplantation hépatique.
- Ayant un carcinome hépatocellulaire ou un antécédent de carcinome hépatocellulaire.
- Co-infectés par le VIH, le VHB ou un autre virus à tropisme hépatique.
- Dont l'état de santé ou le traitement peuvent interférer avec la prise en charge de l'hépatite C.

JO du 29/07/2022 :
La prise en charge de la spécialité ci-dessous est étendue dans l'indication suivante :
- traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) chez les patients âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 30 kg.
En outre, la prise en charge de la spécialité dans cette indication est assortie d'une condition tenant à ce que la décision de traiter une infection chronique par le VHC chez l'adolescent âgé de 12 à moins de 18 ans doit être discutée au cas par cas et devra être prise après proposition documentée issue d'une réunion de concertation thérapeutique

Comprimé pelliculé.

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé, en forme de gélule, de couleur beige, de dimensions 10 mm x 20 mm, portant l'inscription « GSI » sur une face et « 3 » sur l'autre face.

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé, de forme ovale, de couleur beige, de dimensions 8 mm x 15 mm, portant l'inscription « GSI » sur une face et « SVV » sur l'autre face.

Flacon de polyéthylène haute densité (PEHD) avec un système de fermeture de sécurité pour enfants en polypropylène, contenant 28 comprimés pelliculés, avec un tampon de polyester et un gel de silice déshydratant.

Présentations : boîte en carton contenant 1 flacon de 28 comprimés pelliculés.

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de sofosbuvir, 100 mg de velpatasvir et 100 mg de voxilaprévir.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 111 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de sofosbuvir, 50 mg de velpatasvir et 50 mg de voxilaprévir.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 55 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau

Silice colloïdale anhydre

Copovidone

Croscarmellose sodique (E468)

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Cellulose microcristalline (E460)

Pelliculage

Oxyde de fer noir (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Macrogol (E1521)

Alcool polyvinylique (E1203)

Talc (E553b)

Dioxyde de titane (E171)