DURVALUMAB 50 mg-mL, solution à diluer pour perfusion, boîte de 3 flacons de 10 ml de solution reconstituée

Il est recommandé de ne débuter le traitement que si :

·         Polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L

·         Plaquettes > 100 x 109/L

·         Hémoglobine > 9,0 g/dl,

·         ASAT/ALAT ≤ 2,5 LSN

·         Bilirubine totale < 1,5 x LSN (sauf en cas de maladie de Gilbert, qui peut avoir une bilirubine totale

< 3 mg/dL),

·         Clairance de la créatinine > 40 mL/min selon le formule de Cockcroft-Gault,

·         Intervalle QTc < à 450 ms (homme) ou < à 470 ms (femme). Calculé sur 3 ECG utilisant la formule de Bazett.

Surveillance en cours de traitement

Avant chaque visite de suivi sous traitement (à chaque cycle), les examens suivants seront réalisés :

·         Un test de grossesse sanguin (dosage β-hCG) ou un test urinaire toutes les 2 semaines pour les patientes en âge de procréer et n'ayant pas subi d'hystérectomie complète,

·         Une numération formule sanguine (NFS) - Plaquettes,

·         Un bilan biochimique sérique (créatinine, sodium, potassium, calcium, glucose, bilirubine totale, ALAT, ASAT, Phosphatases alcalines),

·         Un bilan thyroïdien : TSH, T4 libre (aux cycles 3, 6, 9,12 et 15).

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom du médicament (DCI et/ou nom de marque) et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.

Effets indésirables d'origine immunologique ou immuno-médiés

La plupart des effets indésirables immuno-médiés apparus au cours du traitement par durvalumab ont été réversibles et pris en charge par une interruption de durvalumab, l'administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. Des effets indésirables immuno-médiés ont également été rapportés après la dernière administration de durvalumab. La surveillance des patients doit se poursuivre pendant au moins 4 mois. Des effets indésirables immuno-médiés affectant plus d'un système d'organes peuvent survenir simultanément (voir rubrique Posologie et mode d'administration.).

En cas de suspicion d'effets indésirables immuno-médiés, il convient de faire une évaluation appropriée pour confirmer l'étiologie ou éliminer les autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, durvalumab doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. En cas d'amélioration au grade ≤ 1, une diminution progressive de la corticothérapie doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.

Le durvalumab doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable immuno-médié de grade 3 récurrent et pour toute toxicité due à un effet indésirable immuno-médié de grade 4, à l'exception des endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Certains effets indésirables sont particulièrement à prendre en considération :

Pneumopathie immuno-médiée

Des cas de pneumopathie immuno-médiée ou pneumopathie interstitielle, dont certaines d'évolution fatale, ont été observés chez des patients recevant durvalumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe clinique et symptômes de pneumopathie.  Les patients suspectés de pneumopathie doivent être évalués dans le cadre d'un examen radiographique et traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. Une pneumopathie immuno-médiée suspectée doit être confirmée par une évaluation radiologique et les autres causes doivent être éliminées.

Le traitement par durvalumab doit être suspendu en cas de pneumopathie de grade 2 et un traitement par prednisone à la dose de 1 à 2 mg/kg ou équivalent par jour doit être instauré. Si les symptômes s'améliorent à un grade ≤ 1, la dose de corticoïdes doit être réduite progressivement sur une période ≥ 1 mois. Le traitement par durvalumab peut être repris lorsque l'effet s'améliore à un grade ≤ 1 dans les 12 semaines et que la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg de prednisone par voie orale ou équivalent par jour.

Si les symptômes ne s'améliorent pas jusqu'au Grade 0-1 dans les 12 semaines après la dernière administration de durvalumab, ou si la dose de corticoïdes ne peut pas être réduite dans les 12 semaines à une dose ≤ 10 mg de prednisone par voie orale ou équivalent par jour, durvalumab doit être arrêté définitivement.

Le traitement par durvalumab doit être arrêté définitivement en cas de pneumopathie de grade 3 ou 4.

Des cas de pneumopathie radio-induite sont fréquemment observés chez les patients recevant une radiothérapie des poumons. Les tableaux cliniques de la pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique et de la pneumopathie radio- induite sont très similaires.  Dans  l'étude  PACIFIC, chez les patients ayant été traités par chimio-radiothérapie concomitante dans les 1 à 42 jours précédant le début de l'étude, une pneumopathie ( notamment immuno-médiée et radio-induite) a    été observée chez certains patients recevant durvalumab. Une pneumopathie ou une pneumopathie radio-induite s'est produite chez 161 (33,9 %) patients traités par durvalumab et 58 (24,8 %) dans le groupe placebo, y compris de grade 3 chez 16 (3,4 %) patients sous durvalumab vs. 7 (3,0 %) patients sous placebo et de grade 5 chez 5 (1,1 %) patients sous durvalumab vs. 4 (1,7 %) patients sous placebo. Le temps médian de survenue de cette pneumopathie a été respectivement de  55 jours (extrêmes : 1-406 jours) dans le bras durvalumab vs. 55 jours (extrêmes : 1-255 jours) dans le groupe placebo.

Hépatite immuno-médiée

Des cas d'hépatite immuno-médiée, ont été rapportés chez des patients ayant reçu durvalumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour rechercher des modifications de la fonction hépatique (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de  l'évaluation clinique) et les symptômes d'une hépatite ; les autres causes doivent être éliminées. En fonction de la sévérité, le durvalumab doit être suspendu ou arrêté définitivement, et les corticoïdes doivent être administrés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Colite immuno-médiée

Des cas de colite immuno-médiée (pouvant se manifester par de la diarrhée, des douleurs abdominales, présence de mucus et/ou de sang dans les selles) ont été décrits chez des patients recevant durvalumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de colite ou de diarrhée et traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration. En fonction de la sévérité, le durvalumab doit être suspendu ou arrêté définitivement, et les corticoïdes doivent être administrés. En cas d'évènements de Grade ≥ 2 le traitement par durvalumab sera suspendu et le traitement par corticoïdes sera débuté (dose initiale de 1-2 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent suivi d'une réduction de la posologie). En cas de colite de Grade 3 ou 4, durvalumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Endocrinopathies immuno-médiées Hypothyroïdie

Des cas d'hypothyroïdie immuno-médiée ont été rapportés chez les patients recevant durvalumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés avant et périodiquement pendant le traitement conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Hyperthyroïdie

Des cas d'hyperthyroïdie immuno-médiée (y compris une thyroïdite) ont été rapportés chez les patients recevant durvalumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés avant et périodiquement pendant le traitement conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Insuffisance surrénalienne

Des cas d'insuffisance surrénalienne immuno-médiée ont été rapportés chez les patients recevant durvalumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques d'insuffisance surrénalienne. En cas d'insuffisance surrénalienne, les patients doivent être traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Diabète de type 1

Des cas de diabète de type 1 immuno-médié ont été rapportés chez les patients recevant durvalumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques de diabète de type 1. En cas de diabète de type 1, les patients doivent être traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Hypophysite

Des cas d'hypophysite ou d'hypopituitarisme immuno-médié ont été rapportés chez les patients recevant durvalumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes cliniques d'hypopituitarisme. En cas d'hypophysite ou d'hypopituitarisme, les patients doivent être traités conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Néphrite immuno-médiée

Des cas de néphrite immuno-médiée ont été rapportés chez les patients recevant durvalumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés (à l'initiation du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) pour rechercher des modifications de la fonction rénale et les autres causes de dysfonctionnement rénal doivent être éliminées. Les patients ayant des tests de la fonction rénale anormaux doivent être surveillés avant et périodiquement pendant le traitement par durvalumab conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

Éruption cutanée immuno-médiée

Des éruptions cutanées ou dermatites immuno-médiées ont été décrites chez les patients recevant durvalumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes d'éruption cutanée ou de dermatite les autres causes doivent être éliminées. En fonction de la sévérité, le durvalumab doit être suspendu ou arrêté définitivement, et les corticoïdes doivent être administrés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Myosites immuno-médiées

Des cas de myosite immuno-médiée ont été décrits chez les patients recevant durvalumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de  myosite et les autres causes doivent être éliminées. En fonction de la sévérité, le durvalumab sera suspendu ou arrêté définitivement, et les corticoïdes doivent être administrés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Myocardites immuno-médiées

Des cas de myocardite immuno-médiée ont été décrits chez moins de 0.1% des patients traités par durvalumab au cours des essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de myocardite et les autres causes doivent être éliminées. En fonction de la sévérité, le durvalumab doit être suspendu ou arrêté définitivement, et les corticoïdes doivent être administrés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pancréatites immuno-médiées

Des cas de pancréatite immuno-médiée ont été décrits chez les patients recevant durvalumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de pancréatite et les autres causes doivent être éliminées. En fonction de la sévérité, le durvalumab doit être suspendu ou arrêté définitivement, et les corticoïdes doivent être administrés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Autres effets indésirables immuno-médiés

Compte tenu du mécanisme d'action de durvalumab, d'autres effets indésirables immuno-médiés éventuels peuvent se produire. Les patients doivent être surveillés pendant au moins 4 mois après la dernière injection de durvalumab afin de déceler tous signes et symptômes et pris en charge conformément aux recommandations de la rubrique Posologie et mode d'administration.

En fonction de la sévérité des effets indésirables, durvalumab sera suspendu et des corticoïdes administrés jusqu'à diminution des symptômes à un grade ≤ 1, puis diminution progressive de la corticothérapie sur une période de 4 semaines minimum. Durvalumab peut être repris dans les 12 semaines suivant la dernière dose administrée si l'effet indésirable est stabilisé au Grade ≤ 1 et si la dose de corticoïdes a été réduite à ≤ 10 mg par jour de prednisone ou équivalent.

En cas d'effet indésirable d'origine immunologique de Grade 3 récurrent et pour tout effet indésirable d'origine immunologique de Grade 4, durvalumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Réactions liées à la perfusion

Des cas de réactions sévères liées à la perfusion, incluant des cas d'hypersensibilité et des cas d'anaphylaxie, ont été rapportés chez des patients recevant durvalumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réactions sévères à la perfusion, celle-ci doit être arrêtée et durvalumab doit être arrêté définitivement. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes de réactions liées à la perfusion. Les patients ayant présenté des réactions à la perfusion légères à modérées peuvent continuer à recevoir durvalumab sous étroite surveillance médicale ; une prémédication par antipyrétique et antihistaminique peut être envisagée pour les cycles suivants (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Carte de Signalement Patient

Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques du traitement par durvalumab. La Carte de Signalement Patient sera remise au patient avec chaque prescription.

a Une pneumopathie fatale et une pneumonie fatale ont été rapportées à une fréquence similaire entre le groupe traité par DURVALUMAB et le groupe placebo de l'étude PACIFIC ; une hépatite fatale a été rapportée dans d'autres études cliniques.

b comprend toux et toux productive.

c        comprend l'élévation de l'alanine aminotransférase ou de l'aspartate aminotransférase, l'élévation de l'aspartate aminotransférase, l'élévation des enzymes hépatiques et l'élévation des transaminases.

d comprend l'hépatite auto-immune, l'hépatite toxique, la lésion hépatocellulaire, l'hépatite aiguë et l'hépatotoxicité.

e comprend la douleur abdominale, la douleur abdominale basse, la douleur abdominale haute et la douleur au flanc.

f comprend la colite, l'entérite, l'entérocolite et la proctite.

g comprend l'hypothyroïdie auto-immune et l'hypothyroïdie.

h comprend l'hyperthyroïdie, la thyroïdite auto-immune, la thyroïdite, la thyroïdite subaiguë et la maladie de Basedow.

i les évènements non observés dans l'étude PACIFIC mais observés dans d'autres études cliniques (n=1889), ont inclus myocardite et hypopituitarisme avec diabète insipide : rare à tout grade, rare au grade 3 ou 4, respectivement.

j comprend néphrite auto-immune, néphrite tubulo-interstitielle, néphrite, glomérulonéphrite et glomérulonéphrite membraneuse.

k comprend éruption érythémateuse, éruption cutanée généralisée, éruption maculaire, éruption maculopapulaire, éruption papulaire, éruption prurigineuse, éruption pustuleuse, érythème, eczéma et éruption cutanée.

l comprend prurit généralisé et prurit.

m un patient du groupe placebo a présenté une myocardite éosinophile fatale.

n comprend infection pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie adénovirale, pneumonie bactérienne, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie à Haemophilus, pneumonie à Klebsiella, pneumonie nécrosante, pneumonie à pneumocoque et pneumonie à streptocoque.

o comprend laryngite, rhinopharyngite, abcès péri-amygdalien, pharyngite, rhinite, sinusite, amygdalite, trachéobronchite et infection du haut appareil respiratoire.

p comprend gingivite, infection buccale, périodontite, pulpite dentaire, abcès dentaire et infection dentaire.

q Les réactions liées à la perfusion ont inclus une urticaire avec une survenue le jour de la prise ou 1 jour après la prise.

* comprend également les données de durvalumab en monothérapie dans les autres essais que PACIFIC

Tableau 3. Résumé des anomalies biologiques survenues chez les patients traités par durvalumab dans l'étude PACIFIC

Description d'une sélection d'effets indésirables

Les données concernant les effets indésirables immuno-médiés suivants reflètent l'exposition à durvalumab, de 1889 patients traités pour différentes pathologies (CBNPC, tumeurs solides  avancées) dans le cadre de plusieurs essais cliniques ((970 dans la Study 1108, 444 dans l'essai ATLANTIC et 475 dans l'essai PACIFIC). Tous les patients ont reçu, durvalumab en monothérapie, à la posologie de 10 mg/kg toutes les 2 semaines. Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites en rubrique Posologie et mode d'administration.

Pneumopathie immuno-médiée

Dans l'étude PACIFIC, chez les patients atteints d'un CBNPC localement avancé non résécable (n=475 dans le bras DURVALUMAB, et n=234 dans le bras placebo) ayant achevé le traitement par chimioradiothérapie concomitante dans les 1 à 42 jours précédant le début de l'étude, une pneumopathie immuno-médiée s'est produite chez 51 (10,7 %) patients recevant durvalumab et chez 16 (6,8 %) patients du groupe placebo, y compris de grade 3 chez 8 (1,7 %) patients sous durvalumab vs. 6 (2,6 %) patients sous placebo et de grade 5 chez 4 (0,8 %) patients sous durvalumab vs. 3 (1,3 %) patients sous placebo. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie a été de 53 jours (extrêmes : 1-341 jours) dans le groupe traité par durvalumab vs. 55,5 jours (extrêmes : 0-231 jours) dans le groupe placebo.

Dans bras durvalumab 44 patients sur 51 ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques, dont 28 patients qui ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), et 2 patients qui ont également reçu de l'infliximab. Dans le groupe placebo, 11 patients sur 16 ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques, dont 9 patients qui ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). La résolution s'est produite chez 27 patients du groupe traité par DURVALUMAB vs 6 dans le groupe placebo.

Dans la base de données de tolérance combinées sur durvalumab en monothérapie, (n=1889 plusieurs types de tumeurs), une pneumopathie immuno-médiée s'est produite chez 79 (4,2 %) patients, y compris de grade 3, 4, 5 chez 12 (0,6 %), 1 (<0,1 %), et 5 (0,3 %) patients, respectivement. Le délai d'apparition médian a été de 53 jours (extrêmes : 1-341 jours). Quarante-cinq patients sur 79 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), et 2 patients ont également reçu de l'infliximab. Une pneumopathie immuno-médiée a conduit à un arrêt de durvalumab chez 26 (1.4%) patients. La résolution s'est produite chez 42 patients. Une pneumopathie immuno-médiée s'est produite plus fréquemment chez les patients de l'étude PACIFIC ayant achevé le traitement par chimioradiothérapie concomitante dans les 1 à 42 jours précédant le début de l'étude (10,7 %), que chez les autres patients de la base de données de tolérance combinées (2,0 %).

Hépatite immuno-médiée

Une hépatite immuno-médiée est survenue chez 3 (0,6 %) patients traités dans le cadre de l'étude Pacific. Aucun cas de grade 3 ou supérieur n'a été observé.

Dans la base de données de tolérance combinées sur DURVALUMAB en monothérapie, une hépatite immuno-médiée s'est produite chez 19 (1,0 %) patients, y compris de grade 3 et 5 chez 11 (0,6 %) et chez 1 (< 0,1 %) patient, respectivement. Le temps médian de survenue a été de 70 jours (extrêmes : 15-312 jours). Treize patients sur 19 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a également reçu un traitement par mycophénolate. Une hépatite immuno-médiée a conduit à l'arrêt de durvalumab chez 4 patients (%). La résolution s'est produite chez 13 patients.

Colite immuno-médiée

Dans l'étude PACIFIC, une colite immuno-médiée a été décrite chez 5 (1,1 %) patients, y compris de grade 3 chez 2 (0.4 %) patients. Dans la base de données de tolérance combinées sur DURVALUMAB en monothérapie, une colite immuno-médiée a été décrite chez 31 (1,6 %) patients, y compris de grade 3 chez 6 (0,3 %) patients, et de grade 4 chez 1 (<0,1 %) patient. Le temps médian de survenue a été de 74 jours (extrêmes : 1-365 jours). Seize patients sur 31 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Un patient a également reçu un traitement par infliximab. DURVALUMAB a été interrompu chez 8 patients. La résolution s'est produite chez 23 patients.

Endocrinopathies immuno-médiées

Hypothyroïdie

Dans l'étude PACIFIC, une hypothyroïdie immuno-médiée a été décrite chez 44 (9,3 %) patients dans le bras DURVALUMAB et 3 (1,0 %) patients dans le bras placebo, y compris de grade 3 chez 1  patient (0,2 %) sous DURVALUMAB vs. 0 patient sous placebo. Le temps médian de survenue a été respectivement de 106,5 jours (extrêmes : 13-377 jours) (dans le bras DURVALUMAB vs. 98 jours (extrêmes : 0-99 jours) dans le bras placebo. Un traitement hormonal substitutif a été insaturé chez 41 patients traités par DURVALUMAB, et 3 patients traités dans le brasplacebo.

Dans la base de données de tolérance combinées sur DURVALUMAB en monothérapie, une hypothyroïdie immuno-médiée a été décrite chez 137 (7,3 %) patients, y compris de grade 3 chez 1 patient (<0,1 %). Le temps médian de survenue a été de 85 jours (extrêmes : 9-378 jours). Un traitement hormonal substitutif a été instauré chez 134 patients. Deux patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) pour cause d'hypothyroïdie suivi d'un traitement hormonal substitutif. Aucun patient n'a arrêté de prendre DURVALUMAB en raison d'une hypothyroïdie.

Hyperthyroïdie

Dans l'étude PACIFIC, une hyperthyroïdie immuno-médiée a été décrite chez 13 (2,7 %) patients. Aucun cas de grade 3-4 n'a été observé.

Dans la base de données de tolérance combinées sur DURVALUMAB en monothérapie, une hyperthyroïdie immuno-médiée a été décrite chez 34 (1,8%) patients, aucun cas de grade 3 ou 4 n'a été observé. Le temps médian de survenue a été de 41 jours (extrêmes : 14-195 jours). Vingt-six patients sur 34 ont reçu un traitement médical (thiamazole, carbimazole, propylthiouracile, ou bêtabloquant), 12 patients ont reçu de la thyroxine au moment du passage de l'hyperthyroïdie a l'hypothyroïdie, 12 patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques à haute dose et 3 de ces 12 patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Aucun patient n'a arrêté de prendre DURVALUMAB en raison d'une hyperthyroïdie. La résolution s'est produite chez 23 patients. Huit patients ont présenté une hypothyroïdie à la suite d'une hyperthyroïdie.

Insuffisance surrénalienne

Dans l'étude PACIFIC, un cas d'insuffisance surrénalienne a été décrit chez 1 (0,2 %) patient. Aucun cas de grade 3-4 n'a été observé.

Dans la base de données de tolérance combinées sur DURVALUMAB en monothérapie, une insuffisance surrénalienne immuno-médiée a été décrite chez 7 (0,4 %) patients, dont une de grade 3 chez 1 (<0,1 %) patient. Le temps médian de survenue a été de 141 jours (extrêmes : 70-265 jours). Les 7 patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques, 2 d'entre eux ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Aucun patient n'a arrêté de prendre DURVALUMAB en raison d'une insuffisance surrénalienne. La résolution s'est produite chez 1 patient.

Diabète de type 1

Dans l'étude PACIFIC, un cas de diabète de type 1 immuno-médié et de grade 3 a été décrit chez 1 (0,2

%) patient. Le délai de survenue a été de 42 jours, une insulinothérapie a été instaurée et le traitement par DURVALUMAB a été interrompu

Hypophysite

Dans la base de données de tolérance combinées sur DURVALUMAB en monothérapie, un hypopituitarisme immuno-médié a été décrit chez 1 (<0,1 %) patient (grade 3). Ce patient a reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour) et n'a pas interrompu le traitement par DURVALUMAB.

Néphrite immuno-médiée

Dans l'étude PACIFIC, une néphrite immuno-médiée s'est produite chez 1 (0,2 %) patient. Aucun cas de grade 3-4 n'a été observé.

Dans la base de données de tolérance combinées sur DURVALUMAB en monothérapie, une néphrite immuno-médiée s'est produite chez 3 (0,2 %) patients, y compris de grade 3 chez 1 (<0,1 %) patient. Le temps médian de survenue a été de 95 jours (extrêmes : 28-239 jours). Deux (0,1 %) patients ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par DURVALUMAB a été interrompu chez les 3 patients. La résolution s'est produite chez 2 patients.

Éruption cutanée immuno-médiée

Dans l'étude PACIFIC, une éruption cutanée ou dermatite immuno-médiée s'est produite chez 9 (1,9 %) patients du groupe traité par DURVALUMAB et chez 1 (0,4 %) patient du groupe placebo, y compris de grade 3 chez 2 (0,4 %) patients sous DURVALUMAB vs. 0 patient sous placebo. Le temps médian de survenue dans le groupe traité par DURVALUMAB a été de 36 jours (extrêmes : 5-110 jours) vs. 110 jours chez le patient du groupe placebo. Dans le groupe traité par DURVALUMAB, les 9 patients ont reçu un traitement par corticoïdes systémiques, dont 5 patients qui ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Dans le groupe placebo, le patient seul a reçu un traitement par corticoïdes systémiques.

Dans la base de données de tolérance, combinées sur DURVALUMAB en monothérapie, une éruption cutanée ou une dermatite immuno-médiée s'est produite chez 30 (1,6 %) patients, y compris de grade 3 chez 7 (0,4 %) patients. Le temps médian de survenue a été de 74 jours (extrêmes : 1-365 jours). Onze patients sur 30 ont reçu un traitement par corticoïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour). Le traitement par DURVALUMAB a été interrompu chez  2 patients. La résolution s'est produite chez 18 patients.

Myocardite immuno-médiée

Dans l'étude PACIFIC, un cas de myocardite à éosinophiles est survenu chez 1 (Grade 5, 0,4 %) patient ayant reçu le placebo. Dans l'ensemble de la base de données de tolérance pour DURVALUMAB en monothérapie, une myocardite s'est produite chez 1 (Grade 3, < 0,1 %) patient.

Myosite/polymyosite immuno-médiée

Dans l'étude PACIFIC, une myosite est survenue chez 2 (Grade 1, 0,4 %) patients traités par durvalumab et 1 (Grade 2, 0,4 %) patient ayant reçu le placebo. Dans l'ensemble de la base de données de tolérance pour DURVALUMAB en monothérapie, une myosite est survenue chez 3 patients (0,2 %) (Grade 1 chez 2 patients, Grade 3 chez 1 patient). Dans d'autres études cliniques en cours avec DURVALUMAB en monothérapie, une polymyosite est survenue chez 1 patient et a conduit à l'arrêt du traitement et au décès.

Pancréatite

Dans l'ensemble de la base de données de tolérance pour DURVALUMAB en monothérapie, une pancréatite est survenue chez 4 patients (0,2 %).

Réactions liées à la perfusion

Dans l'étude PACIFIC, les réactions liées à la perfusion ont été décrites chez 9 (1,9 %) patients. Dans la base de données de tolérance combinées sur DURVALUMAB en monothérapie, les réactions liées à la perfusion ont été décrites chez 35 (1,9 %) patients, y compris de grade 3 chez 5 (0,3 %) patients. Aucun événement de grade 4 ou 5 n'a été observé.

Immunogénicité

Parmi les 1570 patients traités par DURVALUMAB à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et dont la présence d'anticorps anti-médicaments (ADA) était évaluable, 2,9 % (45/1570) d'entre-eux ont eu un résultat positif au test des ADA apparus sous traitement. Les anticorps neutralisants dirigés contre le durvalumab ont été détectés chez 0,5 % (8/1570) des patients. La présence des ADA n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique ou la sécurité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Oubli ou retard de dose

Si une dose programmée de durvalumab est oubliée, elle doit être administrée dès que possible. Il est recommandé de ne pas attendre la prochaine dose programmée. Le calendrier d'administration doit être modifié de manière à maintenir un intervalle de 2 semaines entre les doses.

Adaptation posologique

Une augmentation ou une réduction de la dose n'est pas recommandée. La suspension de la dose ou l'arrêt du traitement peut être justifié en fonction de l'évaluation individuelle de la tolérance.

Les recommandations de suspension ou d'arrêt du traitement en cas d'effets indésirables immuno-médiés sont décrites dans le tableau 1 (voir également la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau 1. Recommandations de suspension ou d'arrêt de traitement par durvalumab en cas d'effets indésirables immuno-médiés.

Critères communs de terminologie pour les événements indésirables, version 4.03. ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; LSN : limite supérieure de la normale.

Populations particulières de patients

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de durvalumab chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n'est requise chez le sujet âgé (≥65 ans) (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique de durvalumab n'est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique de durvalumab n'est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère. Durvalumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Durvalumab doit être administré en perfusion intraveineuse pendant 60 minutes. Un filtre 0,2 ou 0,22 micron en ligne stérile à faible fixation protéinique doit être utilisé pour administrer la perfusion.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Pour les conditions de conservation après préparation de la perfusion, voir rubrique Durée de conservation

Ventana PD-L1 (SP263) chez 451 patients ayant des échantillons disponibles, prélevés avant de recevoir une chimio-radiothérapie concomitante).

Les critères d'évaluation co-principaux de l'étude étaient la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) de DURVALUMAB vs. placebo. Les critères d'efficacité secondaires comprenaient la SSP à 12 mois (SSP 12) et à 18 mois (SSP 18) depuis la randomisation, le taux de réponse objective (TRO), la durée de réponse tumorale (DoR, Duration of Response) et le temps écoulé jusqu'au décès ou l'apparition d'une métastase à distance (TTDM, Time to Death or Distant Metastasis). La SSP, TRO, DoR et TTDM ont été évalués sur la base d'une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR, Blinded Independent Central Review) selon les critères RECIST 1.1. L'analyse du TRO et de la DoR s'appuyait sur un sous-groupe de population en intention de traiter (ITT) [DURVALUMAB (n=443), placebo (n=213)] dont la maladie était mesurable à l'inclusion, évaluée dans les 0 - 42 jours suivant une chimio-radiothérapie concomitante et avant le début du traitement par le médicament étudié. Les données obtenues jusqu'à progression ou dernière évaluation mesurable en l'absence de progression, ont été incluses dans l'évaluation du TRO et de la DoR. Les patients qui ont quitté le traitement avant progression, ont reçu un traitement ultérieur avant de répondre, n'ont pas été inclus comme répondeurs.

Au moment de l'analyse intermédiaire de la SSP, l'étude a démontré une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SSP dans le groupe traité par DURVALUMAB (16,8 mois) comparativement au groupe placebo (5,6 mois) [risque relatif (RR) = 0,52 (IC à 95 % : 0,42 à 0,65),    p < 0,0001]. La SSP à 12 mois était à 55,9 % dans le groupe traité par DURVALUMAB et à 35,5 % dans le groupe placebo. La SSP à 18 mois était à 44,2 % dans le groupe traité par DURVALUMAB et à 27,0 % dans le groupe placebo. Au moment de l'analyse intermédiaire de la SSP, les résultats de la SG n'étaient pas confirmés. Voir tableau 4.

Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude PACIFIC

Les améliorations de la SSP en faveur des patients recevant DURVALUMAB comparativement à ceux recevant le placebo ont été constamment observées dans la totalité des sous-groupes prédéfinis analysés, y compris l'origine ethnique, l'âge, le genre, les antécédents tabagiques, l'expression PD-L1 (évaluée au moment du diagnostic) et le statut de mutation de l'EGFR. Les analyses de sensibilité de la SSP ont démontré un effet thérapeutique en accord avec celui observé dans l'analyse principale.

Critères rapportés par le patient (PRO)

Les symptômes sur l'état fonctionnel et la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) rapportés par les patients ont été recueillis à l'aide de l'échelle EORTC QLQ-C30 et de son module sur le cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Le LC13 et le C30 ont été évalués à l'inclusion, toutes les 4 semaines pendant les 8 premières semaines, puis toutes les 8 semaines jusqu'à l'achèvement de la période de traitement ou l'arrêt du médicament étudié pour cause de toxicité ou de progression de la maladie. L'observance était élevée et très similaire entre les groupes de traitement par DURVALUMAB et placebo.

À l'inclusion, aucune différence n'a été observée entre les groupes DURVALUMAB et placebo en ce qui concerne les symptômes sur l'état fonctionnel et HRQoL rapportés par les patients. Pendant toute la durée de l'étude jusqu'à la semaine 48, aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les groupes DURVALUMAB et placebo en ce qui concerne les symptômes sur l'état fonctionnel et HRQoL (tels qu'évalués par une différence supérieure ou égale à 10 points).

L'effet de l'insuffisance rénale sévère (CRCL 15 à 29 ml/min) ou de l'insuffisance hépatique modérée (bilirubine >1,5 à 3 x LSN et tout ASAT) ou de l'insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3,0 x LSN et tout ASAT) sur la pharmacocinétique du durvalumab n'est pas connue.

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n'est requise chez le sujet âgé (≥65 ans). Parmi les 476 patients atteints d'un CBNPC localement avancé, non résécable (population d'efficacité principale) traités par DURVALUMAB, 215 d'entre-eux avaient 65 ans ou plus. Aucune différence globale cliniquement significative sur la sécurité n'a été rapportée entre les patients ≥65 ans et les patients plus jeunes.