OCRELIZUMAB 300 mg, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon (verre) de 10 ml

heures suivant la perfusion. Ces réactions peuvent correspondre à un prurit, un rash, une urticaire, un érythème, une irritation de la gorge, une douleur oro-pharyngée, une dyspnée, un oedème pharyngé ou laryngé, des bouffées vasomotrices, une hypotension, de la fièvre, une fatigue, des céphalées, des étourdissements, des nausées et une tachycardie (voir rubrique Effets indésirables).

Avant la perfusion :

·            Gestion des réactions sévères : des ressources appropriées doivent être disponibles pour la prise en charge des réactions sévères telles que des RAP graves, des réactions d'hypersensibilité et/ou des réactions anaphylactiques.

·            Hypotension : l'hypotension en tant que symptôme de RAP peut survenir au cours des perfusions d'ocrelizumab. Par conséquent, une interruption des traitements antihypertenseurs doit être envisagée 12 heures avant et pendant chaque perfusion d'ocrelizumab. Les patients avec un antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (classe III & IV de la classification New York Heart Association) n'ont pas été étudiés.

·           Prémédication : les patients doivent recevoir une prémédication afin de réduire la fréquence et la sévérité des RAP (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pendant la perfusion :

·            Les mesures ci-dessous doivent être prises en cas de symptômes pulmonaires sévères, tels que bronchospasme ou exacerbation de l'asthme :

o     la perfusion doit être immédiatement et définitivement arrêtée

o     un traitement symptomatique doit être administré

o     le patient doit être surveillé jusqu'à la résolution des symptômes pulmonaires car l'amélioration initiale des symptômes cliniques peut être suivie d'une détérioration

·           L'hypersensibilité peut être difficile à distinguer d'une RAP sur le plan symptomatique. En cas de suspicion d'une réaction d'hypersensibilité au cours de la perfusion, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et de façon définitive (voir ci-dessous « Réactions d'hypersensibilité »).

Après la perfusion :

·            Les patients traités par ocrelizumab doivent rester en observation pendant au moins une heure après la fin de la perfusion afin de détecter tout symptôme de RAP.

·           Les médecins doivent prévenir leurs patients que des RAP peuvent survenir dans les 24 heures suivant la perfusion.

Pour les recommandations posologiques chez les patients qui présentent des symptômes de RAP, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Réactions d'hypersensibilité

Une réaction d'hypersensibilité peut également se produire (réaction allergique aiguë au médicament). Les réactions d'hypersensibilité aiguës de type 1 (médiées par les IgE) peuvent ne pas pouvoir être distinguées cliniquement des RAP.

Une réaction d'hypersensibilité peut survenir lors de n'importe quelle perfusion, même si elle ne se produit généralement pas pendant la première perfusion. Lors des perfusions suivantes, des symptômes plus sévères que ceux observés précédemment ou l'apparition de nouveaux symptômes sévères doivent rapidement faire envisager une réaction d'hypersensibilité potentielle. Les patients avec une hypersensibilité à ocrelizumab connue et médiée par les IgE ne doivent pas être traités (voir rubrique Contre-indications).

Infection

L'administration d'ocrelizumab doit être reportée chez les patients présentant une infection active jusqu'à la résolution de l'infection.

Avant traitement, il est recommandé de vérifier le statut immunitaire du patient car les patients présentant un déficit immunitaire sévère (par exemple une lymphopénie, une neutropénie, une hypogammaglobulinémie) ne doivent pas être traités (voir rubriques Contre-indications et Effets indésirables).

Globalement, la proportion de patients ayant présenté une infection grave était similaire à celle des comparateurs (voir rubrique Effets indésirables). La fréquence des infections de grade 4 (engageant le pronostic vital) et de grade 5 (fatales) était faible dans tous les groupes de traitement, mais dans la SEP-PP elle était plus élevée avec ocrelizumab en comparaison au placebo pour les infections engageant le pronostic

vital (1,6 % vs 0,4 %) et les infections fatales (0,6 % vs 0 %). Toutes les infections engageant le pronostic vital ont été résolues sans arrêter le traitement par ocrelizumab.

Dans la SEP-PP, les patients ayant des troubles de déglutition ont un risque plus élevé de pneumonie d'inhalation. Un traitement par ocrelizumab peut augmenter davantage le risque de pneumonie sévère chez ces patients. Les médecins doivent prendre rapidement toutes les mesures pour les patients présentant une pneumonie.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Un risque de LEMP ne peut pas être exclu car des infections par le virus de John Cunningham (JC) débouchant sur une LEMP ont été observées chez des patients traités par des anticorps anti-CD20 et d'autres traitements de la SEP, et présentant des facteurs de risque (par exemple population de patients, polymédication avec immunosuppresseurs).

Les médecins doivent être vigilants afin de détecter les signes et symptômes précoces de LEMP, qui peuvent inclure toute nouvelle apparition ou aggravation de signes et symptômes neurologiques, car ils peuvent être similaires à ceux de la SEP.

En cas de suspicion d'une LEMP, le traitement par ocrelizumab doit être interrompu. Une évaluation, incluant une Imagerie par Résonance Magnétique (IRM), de préférence avec produit de contraste (comparée à l'IRM d'avant traitement), un test de confirmation recherchant l'Acide Désoxyribonucléique (ADN) du virus John Cunningham (JC) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des évaluations neurologiques répétées doivent être envisagés. En cas de confirmation d'une LEMP, le traitement doit être définitivement arrêté.

Réactivation de l'hépatite B

Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), débouchant dans certains cas sur une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, a été rapportée chez des patients traités par d'autres anticorps anti-CD20.

Un dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant l'instauration du traitement par ocrelizumab conformément aux recommandations locales. Les patients avec un VHB actif (c'est-à-dire une infection active confirmée par des résultats positifs aux tests recherchant l'Ag HBs et l'anticorps anti-HB) ne doivent pas être traités par ocrelizumab. Les patients avec une sérologie positive (c'est-à- dire négatifs pour l'Ag HBs et positifs pour l'anticorps anti-HBc (Ac HBc +), porteurs du VHB (positifs pour l'antigène de surface, Ag HBs +)) doivent consulter un médecin spécialisé en hépatologie avant le début du traitement et ils doivent être surveillés et pris en charge selon les recommandations médicales locales afin de prévenir une réactivation de l'hépatite B.

CancersUn nombre plus élevé de cancers (dont des cancers du sein) a été observé dans les études cliniques chez des patients traités par ocrelizumab en comparaison aux groupes contrôles. Cependant, l'incidence était dans la limite attendue pour une population SEP.

Le bénéfice risque doit être considéré individuellement chez les patients qui ont des facteurs de risque de cancers et chez les patients sous surveillance étroite pour détecter une éventuelle récidive d'un cancer. Les patients avec un cancer évolutif connu ne doivent pas être traités par ocrelizumab (voir rubrique Contre-indications). Les patientes doivent subir des examens standards de dépistage du cancer du sein conformément aux recommandations locales. Voir rubrique Posologie et mode d'administration concernant les populations qui n'ont pas été étudiées.

Pendant la période contrôlée des études cliniques, l'incidence des cancers cutanés non mélanome était faible et il n'y avait pas de différence entre les groupes de traitement. Une incidence plus élevée a été observée entre la 3ème et la 4ème année de traitement en raison de la survenue de carcinomes basocellulaires, ce qui n'a pas été observé les années suivantes. L'incidence reste dans la limite attendue pour une population SEP.

Traitement des patients présentant un déficit immunitaire sévère

Les patients présentant un déficit immunitaire sévère ne doivent pas être traités avant résolution du déficit immunitaire (voir rubrique Contre-indications).

Dans d'autres maladies auto-immunes, l'utilisation concomitante d'ocrelizumab et de médicaments immunosuppresseurs (par exemple corticoïdes au long cours, médicaments de fond antirhumatismaux [disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDS] non biologiques et biologiques, mycophénolate

mofétil, cyclophosphamide, azathioprine) a entraîné une augmentation des infections graves, y compris des infections opportunistes. Ces infections comprenaient, mais sans s'y limiter : pneumonie atypique et pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie varicelleuse, tuberculose, histoplasmose. Dans de rares cas, certaines de ces infections ont été fatales. Une analyse exploratoire a mis en évidence les facteurs de risque d'infections graves suivants : utilisation de doses d'ocrelizumab plus fortes que les doses recommandées dans la SEP, présence d'autres comorbidités, utilisation au long cours d'immunosuppresseurs/corticoïdes.

Il n'est pas recommandé d'utiliser d'autres immunosuppresseurs en même temps qu'ocrelizumab, à l'exception de corticoïdes pour le traitement symptomatique des poussées. Les connaissances sur le lien entre l'utilisation concomitante de corticoïdes pour le traitement symptomatique des poussées et l'augmentation du risque d'infection en pratique clinique sont limitées. Dans les études pivots d'ocrelizumab dans la SEP, l'administration de corticoïdes pour le traitement des poussées n'était pas associée à une augmentation du risque d'infection grave.

Lors de l'instauration d'ocrelizumab après un traitement immunosuppresseur ou l'instauration d'un traitement immunosuppresseur après ocrelizumab, le potentiel chevauchement des effets pharmacodynamiques doit être pris en considération (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques Effets pharmacodynamiques). Il convient de faire preuve de prudence lors de la prescription d'ocrelizumab en prenant en considération la pharmacodynamie des autres traitements de fond de la SEP.

Vaccins

La sécurité d'une immunisation par des vaccins vivants ou vivants atténués après un traitement par ocrelizumab n'a pas été étudiée et la vaccination par des vaccins vivants atténués ou vivants n'est pas recommandée au cours du traitement et jusqu'à la repopulation en lymphocytes B (dans les études cliniques, le délai médian de repopulation en lymphocytes B a été de 72 semaines). Voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Aucune donnée n'est disponible sur les effets de la vaccination chez les patients traités par ocrelizumab. Les médecins doivent vérifier le statut vaccinal des patients pour lesquels un traitement par ocrelizumab est envisagé. Si un vaccin est requis pour un patient, il devra être réalisé au moins 6 semaines avant l'instauration du traitement par ocrelizumab.

Voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour plus d'informations sur les vaccinations.

Exposition in utero à ocrelizumab et vaccination des enfants par des vaccins vivants ou vivants atténués

En raison de la déplétion potentielle en lymphocytes B chez les enfants dont la mère a été exposée à ocrelizumab durant la grossesse, une surveillance de leurs lymphocytes B doit être mise en place et leurs vaccinations par des vaccins vivants ou vivants atténués doivent être reportées jusqu'à ce que le taux de lymphocytes B soit revenu à la normale. La sécurité et le délai de vaccination doivent être discutés avec le médecin de l'enfant (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est à dire qu'il est essentiellement "sans sodium".

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

Tableau 2 : EI rapportés avec ocrelizumab (dans la SEP-R ou la SEP-PP)

1 Les symptômes rapportés comme RAP dans les 24 heures suivant la perfusion sont décrits ci-dessous dans « Réactions liées à la perfusion »).

Description des effets indésirables sélectionnés

Réactions liées à la perfusion

Dans les études de la SEP-R et de la SEP-PP, les symptômes associés à des RAP ont inclus, mais sans s'y limiter : prurit, rash, urticaire, érythème, bouffées vasomotrices, hypotension, fièvre, fatigue, céphalées, étourdissements, irritation de la gorge, douleur oro-pharyngée, dyspnée, oedème pharyngé ou laryngé, nausées, tachycardie. Dans les études contrôlées, il n'y a eu aucune RAP fatale.

Dans les études cliniques contrôlées versus un comparateur actif (SEP-R), les RAP ont été l'événement indésirable le plus fréquent chez les patients traités par ocrelizumab, avec une incidence globale de 34,3 % en comparaison à une incidence de 9,9 % dans le groupe de traitement par l'interféron bêta-1a (perfusion de placebo). L'incidence des RAP a été plus élevée pendant la perfusion 1 de la dose 1 (27,5

%) et a diminué avec le temps à < 10 % à la dose 4. La majorité des RAP dans les deux groupes de traitement a été légère à modérée. 21,7 % et 10,1 % des patients traités par ocrelizumab ont présenté des RAP respectivement légères et modérées, 2,4 % ont présenté des RAP sévères et 0,1 % ont présenté des RAP engageant le pronostic vital. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Dans l'étude clinique contrôlée versus placebo (SEP-PP), les RAP ont été l'événement indésirable le plus fréquent chez les patients traités par ocrelizumab, avec une incidence globale de 40,1 % en comparaison à une incidence de 25,5 % dans le groupe placebo. L'incidence des RAP a été plus élevée pendant la perfusion 1 de la dose 1 (27,4 %) et a diminué avec les doses suivantes à < 10 % à la dose

4. Dans chaque groupe, la proportion de patients ayant présenté des RAP était plus grande lors de la première perfusion de chaque dose que lors de la deuxième perfusion de cette dose. La majorité des RAP a été légère à modérée. 26,7 % et 11,9 % des patients traités par ocrelizumab ont présenté des RAP respectivement légères et modérées, 1,4 % ont présenté des RAP sévères. Il n'y a eu aucune RAP engageant le pronostic vital. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Infection

Dans les études contrôlées versus un comparateur actif dans la SEP-R, des infections sont survenues chez 58,5 % des patients ayant reçu ocrelizumab versus 52,5 % des patients ayant reçu l'interféron bêta-1a. Des infections graves sont survenues chez 1,3 % des patients recevant ocrelizumab versus

2,9 % des patients recevant l'interféron bêta-1a. Dans l'étude contrôlée versus placebo dans la SEP- PP, des infections sont survenues chez 72,2 % des patients ayant reçu ocrelizumab versus 69,9 % des patients ayant reçu le placebo. Des infections graves sont survenues chez 6,2 % des patients recevant ocrelizumab versus 6,7 % des patients recevant le placebo. Dans la SEP-R, une augmentation du taux d'infections graves a été observée entre la 2ème et la 3ème année de traitement, mais pas les années suivantes. Aucune augmentation du taux d'infections graves n'a été observée dans la SEP-PP.

Infections des voies respiratoires

La proportion d'infections des voies respiratoires a été plus élevée chez les patients traités par ocrelizumab versus l'interféron bêta-1a et versus le placebo. Dans les études cliniques dans la SEP avec poussées, 39,9 % des patients traités par ocrelizumab et 33,2 % des patients traités par l'interféron bêta-1a ont présenté une infection des voies respiratoires supérieures, et 7,5 % des patients traités par ocrelizumab et 5,2 % des patients traités par l'interféron bêta-1a ont présenté une infection des voies respiratoires inférieures. Dans l'étude clinique dans la SEP-PP, 48,8 % des patients traités par ocrelizumab et 42,7 % des patients ayant reçu le placebo ont présenté une infection des voies respiratoires supérieures, et 9,9 % des patients traités par ocrelizumab et 9,2 % des patients ayant reçu le placebo ont présenté une infection des voies respiratoires inférieures.

Les infections des voies respiratoires rapportées chez les patients traités par ocrelizumab ont essentiellement été légères à modérées (80-90 %).

Herpès

Dans les études cliniques contrôlées versus un comparateur actif (SEP-R), les infections herpétiques ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par ocrelizumab que chez les patients traités par interféron-bêta-1a, dont zona (2,1 % versus 1,0 %), herpès simplex (0,7 % versus 0,1 %), herpès buccal (3,0 % versus 2,2 %), herpès génital (0,1 % versus 0 %) et infection par le virus de l'herpès (0,1 % versus 0 %). Les infections ont été pour la plupart légères à modérées et les patients ont guéri avec un traitement standard.

Dans l'étude clinique contrôlée versus placebo (SEP-PP), une proportion plus importante de patients avec un herpès buccal (2,7 % versus 0,8 %) a été observée dans le bras traité par ocrelizumab.

Anomalies biologiques

Immunoglobulines

Le traitement par ocrelizumab a entraîné une diminution des immunoglobulines totales au cours de la période contrôlée des études, due principalement à une réduction des IgM. Il pourrait y avoir une relation entre la réduction prolongée en IgG, IgM ou IgA et les infections graves, cependant, en raison de l'exposition et du nombre de patients limités, aucune conclusion définitive ne peut être tirée.

Dans les études contrôlées versus un comparateur actif (SEP-R), la proportion de patients présentant à l'inclusion des IgG, IgA et IgM < limite inférieure de la normale (LIN) dans le bras traité par ocrelizumab était respectivement de 0,5 %, 1,5 % et 0,1 %. Après le traitement, la proportion de patients traités par ocrelizumab présentant des IgG, IgA et IgM < LIN à 96 semaines était respectivement de 1,5 %, 2,4 % et 16,5 %.

Dans l'étude contrôlée versus placebo (SEP-PP), la proportion de patients rapportant à l'inclusion des IgG, IgA et IgM < LIN dans le bras traité par ocrelizumab était respectivement de 0,0 %, 0,2 % et 0,2 %. Après le traitement, la proportion de patients traités par ocrelizumab présentant des IgG, IgA et IgM < LIN à 120 semaines était respectivement de 1,1 %, 0,5 % et 15,5 %.

Lymphocytes

Dans la SEP-R, une diminution des lymphocytes < LIN a été observée chez 20,7 % des patients traités par ocrelizumab versus 32,6 % des patients traités par l'interféron bêta-1a. Dans la SEP-PP, une diminution des lymphocytes < LIN a été observée chez 26,3 % des patients traités par ocrelizumab versus 11,7 % des patients traités par placebo.

La majorité de ces diminutions observées chez les patients traités par ocrelizumab étaient de grade 1 (entre LIN et 800 cellules/mm3) et de grade 2 (entre 500 et 800 cellules/mm3). Environ 1 % des patients du groupe ocrelizumab a présenté une lymphopénie de grade 3 (entre 200 et 500 cellules/mm3). Aucun de ces patients n'a présenté une lymphopénie de grade 4 (< 200 cellules/mm3).

Chez les patients traités par ocrelizumab, une augmentation du taux d'infections graves a été observée durant des périodes de diminution du nombre total de lymphocytes Le nombre d'infections graves était trop faible pour établir une conclusion définitive.

Neutrophiles

Au cours de la période de traitement contrôlée versus un comparateur actif (SEP-R), une diminution des neutrophiles < LIN a été observée chez 14,7 % des patients traités par ocrelizumab versus 40,9 % des patients traités par l'interféron bêta-1a. Dans l'étude clinique contrôlée versus placebo (SEP-PP), la proportion de patients traités par ocrelizumab présentant une diminution des neutrophiles a été plus élevée (12,9 %) que chez les patients sous placebo (10,0 %) ; parmi ces patients, un pourcentage plus important de patients (4,3 %) dans le groupe ocrelizumab a présenté une neutropénie de grade 2 ou plus versus 1,3 % dans le groupe placebo ; environ 1 % des patients du groupe ocrelizumab a présenté une neutropénie de grade 4 versus 0 % dans le groupe placebo.

La majorité des cas de diminution des neutrophiles a été transitoire (observée une seule fois pour un patient donné traité par ocrelizumab) et de sévérité de grade 1 (entre LIN et 1500 cellules/mm3) et 2 (entre 1000 et 1500 cellules/mm3). Un patient avec une neutropénie de grade 3 (entre 500 et 1000 cellules/mm3) et un patient avec une neutropénie de grade 4 (< 500 cellules/mm3) ont eu besoin d'un traitement spécifique avec facteur de croissance granulocytaire, et ont continué à recevoir ocrelizumab après résolution de la neutropénie.

Autre

Un patient, qui a reçu 2000 mg d'ocrelizumab, est décédé d'un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) d'étiologie inconnue, suite à un examen IRM 12 semaines après la dernière perfusion ; une réaction anaphylactoïde à l'agent de contraste à base de gadolinium peut avoir contribué à ce SIRS.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est nécessaire d'accorder une attention particulière à tout effet indésirable pouvant survenir dans le cadre de l'ATU de cohorte. Dans ce cadre, la notification des effets indésirables est importante compte tenu du recul limité sur le médicament. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche correspondante (Cf. Annexe D4) du Protocole d'Utilisation Thérapeutique (PUT).

Immunosuppresseurs

Il n'est pas recommandé d'utiliser d'autres immunosuppresseurs en même temps qu'ocrelizumab, à l'exception de corticoïdes pour le traitement symptomatique des poussées.

Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi « Traitement des patients présentant un déficit immunitaire sévère » pour des informations sur l'utilisation d'immunosuppresseurs avant, pendant ou après le traitement par ocrelizumab.

Ajustements de la perfusion en cas de RAP

En cas de RAP au cours d'une perfusion, voir les ajustements ci-dessous. Des informations supplémentaires sur les RAP sont données à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

RAP engageant le pronostic vital

En cas de signes d'une RAP engageant le pronostic vital ou d'une RAP invalidante au cours d'une perfusion, telle qu'une réaction d'hypersensibilité aiguë ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et le patient doit recevoir un traitement approprié. Ocrelizumab doit être définitivement arrêté chez ces patients (voir rubrique Contre-indications).

RAP sévères

Si un patient présente une RAP sévère (telle que dyspnée) ou un ensemble de symptômes comprenant bouffées vasomotrices, fièvre et douleur pharyngée, la perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient doit recevoir un traitement symptomatique. La perfusion ne sera reprise qu'après la résolution de tous les symptômes. La vitesse de perfusion initiale à la reprise du traitement doit être réduite de moitié par rapport à la vitesse de perfusion au moment de l'apparition de la réaction. Aucun ajustement de la perfusion n'est nécessaire pour les perfusions suivantes sauf si le patient présente une RAP.

RAP légères à modérées

Si un patient présente une RAP légère à modérée (par exemple céphalées), la vitesse de perfusion doit être réduite de moitié par rapport à la vitesse de perfusion lors de l'apparition de l'événement. Cette vitesse de perfusion réduite doit être maintenue pendant au moins 30 minutes. Si elle est tolérée, la vitesse de perfusion peut alors être augmentée conformément à la vitesse de perfusion initiale du patient. Aucun ajustement de la perfusion n'est nécessaire pour les perfusions suivantes sauf si le patient présente une RAP.

Modifications de la dose au cours du traitement

Les exemples ci-dessus d'interruption et de ralentissement de perfusion (pour les RAP légères à modérées et les RAP sévères) conduisent à un changement de la vitesse de perfusion et à une augmentation de la durée totale de perfusion, mais la dose totale n'est pas modifiée. Aucune réduction de dose d'ocrelizumab n'est recommandée.

Doses retardées ou oubliées

Si une perfusion d'ocrelizumab est oubliée, elle doit être administrée dès que possible ; ne pas attendre la dose planifiée suivante. L'intervalle de traitement de 6 mois (avec un minimum de 5 mois) doit être maintenu entre les doses d'ocrelizumab (voir Tableau 1).

Populations particulières

Adultes de plus de 55 ans et sujets âgés

Sur la base des données limitées disponibles (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques), aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 55 ans. Les patients ayant participé aux études cliniques continuent de recevoir 600 mg d'ocrelizumab tous les six mois après 55 ans.

Insuffisance rénale

La sécurité et l'efficacité d'ocrelizumab n'ont pas été formellement étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Des patients présentant une insuffisance rénale légère ont été inclus dans les études cliniques. Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère. Ocrelizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui est éliminé par catabolisme (c'est-à- dire par dégradation en peptides et en acides aminés) ; une modification de la dose ne devrait donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité d'ocrelizumab n'ont pas été formellement étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des patients présentant une insuffisance hépatique légère ont été inclus dans les études cliniques. Il n'y a pas d'expérience chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère. Ocrelizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui est éliminé par catabolisme (plutôt que par métabolisme hépatique) ; une modification de la dose ne devrait donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'ocrelizumab chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Après dilution, ocrelizumab est administré par perfusion intraveineuse réservée à ce seul produit. Les perfusions d'ocrelizumab ne doivent pas être administrées en injection rapide ou en bolus.

Tableau 1 : Dose et schéma d'administration d'ocrelizumab

Les solutions d'ocrelizumab pour perfusion intraveineuse sont préparées par dilution du médicament dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9 %, jusqu'à une concentration finale d'environ 1,2 mg/mL. Pour des instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les mécanismes précis par lesquels ocrelizumab exerce ses effets cliniques thérapeutiques dans la SEP ne sont pas complètement élucidés, mais il est supposé qu'ils impliquent une immunomodulation par la réduction du nombre et de la fonction des lymphocytes B exprimant le CD20. Après liaison à la surface cellulaire, ocrelizumab entraîne une déplétion sélective en lymphocytes B exprimant le CD20 par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP), cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), cytotoxicité dépendante du complément (complement-dependent cytotoxicity, CDC) et apoptose. La capacité de reconstitution des lymphocytes B et l'immunité humorale préexistante sont préservées. De plus, l'immunité innée et le nombre total de lymphocytes T ne sont pas affectés.

Effets pharmacodynamiques

Le traitement par ocrelizumab entraîne une déplétion rapide en lymphocytes B CD19+ dans le sang dans les 14 jours suivant le traitement (premier temps d'évaluation), comme attendu en tant qu'effet pharmacologique. Cette déplétion s'est maintenue pendant toute la période de traitement. Pour la numération des lymphocytes B, le CD19 est utilisé car la présence d'ocrelizumab interfère avec la reconnaissance du CD20 lors du test.

Dans les études de phase III, entre chaque dose d'ocrelizumab, jusqu'à 5 % des patients ont montré une repopulation en lymphocytes B (au-dessus de la limite inférieure de la normale (LIN) ou au nombre à l'inclusion) à au moins un temps d'évaluation. L'ampleur et la durée de la déplétion en lymphocytes B ont été cohérentes dans les études conduites dans la SEP-PP et dans la SEP-R.

La durée de suivi la plus longue après la dernière perfusion d'ocrelizumab (étude de phase II WA21493, N = 51) indique que le délai médian de repopulation en lymphocytes B (retour au nombre à l'inclusion/LIN, selon la première de ces éventualités) a été de 72 semaines (intervalle : 27 - 175 semaines). 90 % de tous les patients ont obtenu une repopulation en lymphocytes B atteignant la LIN ou le nombre à l'inclusion environ deux ans et demi après la dernière perfusion.

Efficacité et sécurité cliniques

SEP primaire progressive

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'ocrelizumab ont également été évaluées dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints de SEP primaire progressive (étude WA25046) qui étaient à un stade précoce de la maladie selon les principaux critères d'inclusion de l'étude : âge entre 18 et 55 ans inclus ; score EDSS à la sélection entre 3,0 et 6,5 ; durée de la maladie depuis les premiers symptômes de SEP inférieure à 10 ans pour les patients avec un score EDSS £ 5,0 à la sélection, ou durée de la maladie inférieure à 15 ans pour les patients avec un score EDSS > 5,0 à la sélection. En ce qui concerne l'activité de la maladie, même dans la SEP progressive, les paramètres caractéristiques d'une activité inflammatoire peuvent être des paramètres d'imagerie (c'est-à-dire lésions en T1 rehaussées par le Gd et/ou lésions en T2 actives (nouvelles ou élargies)). Des résultats d'IRM doivent être utilisés pour confirmer l'activité inflammatoire chez tous les patients. Les patients de plus de 55 ans n'ont pas été étudiés. Le plan de l'étude et les caractéristiques à l'inclusion de la population de l'étude sont présentés dans le Tableau 5.

Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'IRM cérébrale a montré des paramètres caractéristiques d'une activité inflammatoire, soit par des lésions en T1 rehaussées par le Gd soit par des lésions en T2.

Au cours de l'étude de phase 3 dans la SEP-PP, les patients ont reçu 600 mg d'ocrelizumab tous les 6 mois en 2 perfusions de 300 mg, administrées à 2 semaines d'intervalle pendant toute la période de traitement. Les perfusions de 600 mg dans la SEP-R et les 2 perfusions de 300 mg dans la SEP-PP avaient des profils PK/PD cohérents. Les profils de RAP par perfusion ont aussi été similaires, que la dose de 600 mg ait été administrée en une perfusion unique de 600 mg ou en deux perfusions de 300 mg séparées de deux semaines (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques), mais compte tenu que le nombre de perfusions a été globalement plus important avec le schéma 2 x 300 mg, le nombre total de RAP a été plus élevé. Par conséquent, après la Dose 1, il est recommandé d'administrer ocrelizumab en perfusion unique de 600 mg (voir rubrique Posologie et mode d'administration) afin de réduire le nombre total de perfusions (et l'exposition concomitante à la méthylprednisolone à visée prophylactique et à un antihistaminique) et de réactions liées à la perfusion.

Tableau 5         Plan de l'étude, caractéristiques démographiques et à l'inclusion pour l'étude WA25046

Les principaux résultats d'efficacité cliniques et d'IRM sont présentés dans le Tableau 6 et la Figure 2.

Les résultats de cette étude montrent qu'ocrelizumab retarde de manière significative la progression de la maladie et réduit la détérioration de la vitesse de marche versus placebo.

Tableau 6         Principaux résultats cliniques et IRM de l'étude WA25046 (SEP-PP)

1 Définie comme une augmentation ≥ 1,0 point du score EDSS (Expanded Disability Status Scale) par rapport à l'inclusion pour les patients avec un score à l'inclusion de 5,5 ou moins, ou une augmentation ≥ 0,5 lorsque le score à l'inclusion est > 5,5, estimations de Kaplan-Meier à la semaine 120

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier du délai d'apparition d'une progression du handicap confirmée maintenue pendant au moins 12 semaines avec survenue de l'événement initial d'aggravation neurologique au cours de la période de traitement en double aveugle (population ITT WA25046)*

* Tous les patients inclus dans cette analyse ont été suivis pendant au minimum 120 semaines. L'analyse principale est basée sur tous les événements survenus.

Une analyse en sous-groupe prédéterminée du critère principal d'évaluation, n'ayant pas une puissance suffisante, suggère que les patients les plus jeunes ou ceux avec des lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'inclusion ont un bénéfice thérapeutique supérieur aux patients plus âgés ou sans lésion en T1 rehaussée par le Gd (≤ 45 ans : HR 0,64 [0,45 - 0,92] ; >45 ans : HR 0,88 [0,62 - 1,26] ; avec des lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'inclusion : HR 0,65 [0,40 - 1,06] ; sans lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'inclusion : HR 0,84 [0,62 - 1,13]).

De plus, des analyses post-hoc ont suggéré que les patients les plus jeunes avec des lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'inclusion ont le meilleur effet thérapeutique (≤ 45 ans : HR 0,52 [0,27 - 1,00];

≤ 46 ans [âge médian de l'étude WA25046] : HR 0,48 [0,25 - 0,92]; <51 ans : HR 0,53 [0,31- 0,89]).

Immunogénicité

Les patients des études dans la SEP (études WA21092, WA21093 et WA25046) ont été évalués à de multiples temps d'évaluation (à l'inclusion et tous les 6 mois après le traitement pendant toute la durée de l'étude) afin de détecter les anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA). Parmi les 1311 patients traités par ocrelizumab, 12 (~1 %) ont eu un test positif aux ADA apparus sous traitement, dont 2 patients testés positifs pour des anticorps neutralisants. L'impact des ADA apparus sous traitement sur la sécurité d'emploi et l'efficacité ne peut pas être évalué compte tenu de la faible incidence des ADA associés à ocrelizumab.

Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre des résultats d'études avec ocrelizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la sclérose en plaques. Voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

doses maternelles administrées dans cette étude ont conduit à des concentrations sériques maximales (Cmax) moyennes qui étaient 4,5 fois et 21 fois supérieures à celles attendues en clinique. Il y a eu 2 cas d'animaux moribonds, un attribué à une faiblesse due à une naissance prématurée s'accompagnant d'une infection opportuniste et l'autre à une méningo-encéphalite infectieuse impliquant le cervelet chez le nouveau-né d'une mère avec une infection active (mammite). L'évolution des deux infections néonatales a pu potentiellement être influencée par la déplétion en lymphocytes B. Les nouveau-nés nés de mères exposées à ocrelizumab ont montré une déplétion en lymphocytes B au cours de la phase postnatale. Des taux mesurables d'ocrelizumab ont été détectés dans le lait (environ 0,2 % des taux sériques résiduels à l'état d'équilibre) au cours de la période de lactation.