KEYTRUDA 25 mg-mL, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 4 ml

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1). Code ATC: L01FF02

Mécanisme d'action

KEYTRUDA est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au récepteur PD-1 (programmed cell death-1) et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des cellules T, qui a montré son implication dans le contrôle des réponses immunitaires des cellules T. KEYTRUDA potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses anti-tumorales, par le blocage de la liaison de PD-1 avec PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés dans les cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés par les tumeurs ou par d'autres cellules du microenvironnement tumoral.

L'effet anti-angiogénique du lenvatinib (multi ITK) en association avec l'effet de stimulation immunitaire du pembrolizumab (anti PD-1) entraîne un microenvironnement tumoral avec une plus grande activation des cellules T pour aider à contrer la résistance primaire et acquise à l'immunothérapie et peut améliorer les réponses tumorales par rapport à l'un des traitements seuls. Dans les modèles précliniques murins, les inhibiteurs de PD-1 plus ITK ont démontré une activité anti-tumorale améliorée par rapport à l'un des agents seuls.

Efficacité et sécurité clinique

Des doses de pembrolizumab de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines, 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines ont été évaluées dans des études cliniques effectuées dans le mélanome ou dans le CBNPC préalablement traité. Sur la base de la modélisation et de la simulation des relations dose/exposition pour l'ef icacité et la tolérance pour le pembrolizumab, il n'y a pas de dif érences cliniquement significatives d'ef icacité ou de tolérance entre les doses de 200 mg toutes les 3 semaines, de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines et de 400 mg toutes les 6 semaines (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Mélanome

KEYNOTE-006 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome naïfs de traitement par ipilimumab

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-006, une étude de phase III multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement du mélanome avancé chez des patients naïfs d'ipilimumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 (n = 279) ou 3 semaines (n = 277) ou ipilimumab 3 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines (n = 278). Pour les patients atteints d'un mélanome présentant une mutation BRAF V600E, un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF n'était pas requis.

Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la Semaine 48 et ensuite toutes les 12 semaines.

Sur les 834 patients, 60 % étaient des hommes, 44 % étaient âgés ≥ 65 ans (l'âge médian était de 62 ans [18 - 89 ans]) et 98 % étaient de type caucasien. Soixante-cinq pourcent des patients présentaient un stade M1c, 9 % avaient un antécédent de métastases cérébrales, 66 % n'avaient reçu aucun traitement antérieur et 34 % avaient reçu un traitement antérieur. Trente-et-un pourcent avaient un statut de performance ECOG de 1, 69 % avaient un statut de performance ECOG de 0, et 32 % avaient des LDH élevées. Des mutations BRAF étaient rapportées chez 302 (36 %) patients. Parmi les patients porteurs de tumeurs avec mutation BRAF, 139 (46 %) avaient reçu un traitement préalable par inhibiteur de BRAF.

Les critères principaux d'évaluation de l'ef icacité étaient la survie sans progression (Progression Free Survival PFS, évaluée selon une revue clinico-radiologique (Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO] en utilisant les critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors], version 1.1) et lasurvie globale (Overall Survival OS). Les critères secondaires d'évaluation de l'e f icacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate ORR) et la durée de réponse. Le tableau 3 résume les critères clés d'ef icacité chez les patients naïfs de traitement par ipilimumab lors de l'analyse finale ef ectuée après un suivi minimum de 21 mois. Les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS, basées sur l'analyse finale, sont représentées en Figures 1 et 2.

Tableau 3 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-006

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semainesn = 277	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semainesn = 279	Ipilimumab 3 mg/kg depoids corporel toutes les3 semainesn = 278
OS
Nombre de patients avec évènement (%)	119 (43 %)	122 (44 %)	142 (51 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,68 (0,53 - 0,86)	0,68 (0,53 - 0,87)	---
Valeur de p†	< 0,001	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95%)	Non atteinte(24 - ND)	Non atteinte(22 - ND)	16(14 - 22)
PFS
Nombre de patients avec évènement (%)	183 (66 %)	181 (65 %)	202 (73 %)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,61 (0,50 - 0,75)	0,61 (0,50 - 0,75)	---
Valeur de p†	< 0,001	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95%)	4,1(2,9 - 7,2)	5,6(3,4 - 8,2)	2,8(2,8 - 2,9)
Meilleure réponse objective
ORR % (IC 95 %)	36 %(30 - 42)	37 %(31 - 43)	13 %(10 - 18)
Réponse complète	13 %	12 %	5 %
Réponse partielle	23 %	25 %	8 %
Durée de réponse‡
Médiane en mois (intervalle)	Non atteinte (2,0 - 22,8+)	Non atteinte (1,8 - 22,8+)	Non atteinte (1,1+ - 23,8+)
% en cours à 18 mois	68 %§	71 %§	70 %§

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
† Sur la base du test de log rank stratifié
‡ Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
§ Sur la base de l'estimation de Kaplan Meier
ND = Non disponible

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale par bras de traitement dans
l'étude KEYNOTE-006 (population en intention de traiter)

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement dans
l'étude KEYNOTE-006 (population en intention de traiter)

KEYNOTE-002 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome précédemment traités par ipilimumab

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-002, une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée dans le traitement du mélanome avancé chez des patients précédemment traités par ipilimumab et, en cas de mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de MEK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 2 (n = 180) ou 10 mg/kg de poids corporel (n = 181) toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (n = 179, incluant dacarbazine, témozolomide, carboplatine, paclitaxel, ou carboplatine + paclitaxel). L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune ou ceux recevant un immunosuppresseur ; d'autres critères d'exclusion étaient : antécédent d'ef et indésirable d'origine immunologique sévère ou engageant le pronostic vital sous ipilimumab, défini comme toute toxicité de Grade 4 ou une toxicité de Grade 3 nécessitant une traitement par corticostéroïde (> 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente) pendant plus de 12 semaines ; un effet indésirable en cours de Grade ≥ 2 d'un traitement préalable par ipilimumab ; une hypersensibilité sévère antérieure avec d'autres anticorps monoclonaux ; un antécédent de pneumopathie inflammatoire ou de pneumopathie interstitielle ; une infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C ; un statut de performance ECOG ≥ 2.

Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la Semaine 48 et ensuite toutes les 12 semaines. Les patients recevant la chimiothérapie et ayant une progression de leur maladie vérifiée de façon indépendante après la première évaluation programmée de la maladie pouvaient bénéficier d'un cross-over et recevoir 2 mg/kg de poids corporel ou 10 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab toutes les 3 semaines, en double aveugle.

Sur les 540 patients, 61 % étaient des hommes, 43 % avaient ≥ 65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 15 à 89 ans]) et 98 % étaient de type caucasien. Quatre-vingt-deux pourcent présentaient un stade M1c, 73 % avaient précédemment reçu au moins 2 lignes de traitement systémique du mélanome avancé et 32 % en avaient reçu 3 ou plus. Quarante-cinq pourcent avaient un statut de performance ECOG de 1, 40 % avaient des LDH élevés et 23 % avaient une tumeur mutée BRAF.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue clinico- radiologique (IRO) en utilisant les critères RECIST version 1.1, et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation de l'ef icacité étaient l'ORR et la durée de la réponse. Le tableau 4 résume les critères clés d'efficacité lors de l'analyse finale chez les patients précédemment traités par ipilimumab, et la courbe de Kaplan-Meier de PFS est représentée en Figure 3. Les deux bras pembrolizumab étaient supérieurs à la chimiothérapie en termes de PFS, et il n'y avait pas de différence entre les doses de pembrolizumab. Lors de l'analyse finale de l'OS, non ajustée pour les ef ets confondants potentiels du cross-over, il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre pembrolizumab et la chimiothérapie. Parmi les patients randomisés dans le bras chimiothérapie, 55 % ont bénéficié d'un cross-over et ont donc reçu un traitement par pembrolizumab.

Tableau 4 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-002

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semainesn = 180	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les3 semainesn = 181	Chimiothérapien = 179
PFS
Nombre de patients avec évènement (%)	150 (83 %)	144 (80 %)	172 (96 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,58 (0,46 - 0,73)	0,47 (0,37 - 0,60)	---
Valeur de p†	< 0,001	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95 %)	2,9 (2,8 - 3,8)	3,0 (2,8 - 5,2)	2,8 (2,6 - 2,8)
OS
Nombre de patients avec évènement (%)	123 (68 %)	117 (65 %)	128 (72 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,86 (0,67 - 1,10)	0,74 (0,57 - 0,96)	---
Valeur de p†	0,1173	0,0106‡	---
Médiane en mois (IC 95 %)	13,4 (11,0 - 16,4)	14,7 (11,3 - 19,5)	11,0 (8,9 - 13,8)
Meilleure réponse objective
ORR % (IC 95 %)		22 % (16 - 29)	28 % (21 - 35)	5 % (2 - 9)
Réponse complète		3 %	7 %	0 %
Réponse partielle		19 %	20 %	5 %
Durée de réponse§
Médiane en mois (intervalle)	22,8(1,4+ - 25,3+)	Non atteinte (1,1+ - 28,3+)	6,8(2,8 - 11.3)
% en cours à 12 mois	73 %¶	79 %¶	0 %¶

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
† Sur la base du test de log rank stratifié
‡ Non statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
§ Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmée, issue de l'analyse finale
¶ Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier

Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par bras de traitement de l'étude
KEYNOTE-002 (population en intention de traiter)

KEYNOTE-001 : Etude ouverte chez les patients atteints d'un mélanome, naïfs de traitement et précédemment traités par ipilimumab

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab chez les patients atteints de mélanome avancé ont été étudiées dans une étude ouverte non contrôlée, KEYNOTE-001. L'efficacité a été évaluée pour 276 patients de deux cohortes définies, l'une ayant inclus des patients précédemment traités par ipilimumab (et par un inhibiteur de BRAF ou de MEK en cas de mutation BRAF V600) et l'autre ayant inclus des patients naïfs de traitementpar ipilimumab. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines. Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les critères d'exclusion étaient similaires à ceux de KEYNOTE-002.

Sur les 89 patients ayant reçu 2 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab qui étaient précédemment traités par ipilimumab, 53 % étaient des hommes, 33 % étaient âgés de ≥ 65 ans et l'âge médian était de 59 ans (de 18 à 88 ans). Tous les patients étaient de type caucasien, sauf deux. Quatre-vingt-quatre pourcent présentaient un stade M1c et 8 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Soixante-dix pourcent avaient eu au moins 2 traitements systémiques antérieurs pour leur mélanome avancé et 35 % des patients en avaient eu 3 ou plus. Des mutations BRAF ont été rapportées pour 13 % de la population del'étude. Tous les patients présentant des tumeurs mutées BRAF avaient été préalablement traités par un inhibiteur de BRAF.

Sur les 51 patients recevant 2 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab qui étaient naïfs de traitement par ipilimumab, 63 % étaient des hommes, 35 % étaient âgés de ≥ 65 ans et l'âge médian était de 60 ans (de 35 à 80 ans). Tous les patients étaient de type caucasien, sauf un. Soixante-trois pourcent présentaient un stade M1c et 2 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales. Quarante-cinq pourcent n'avaient reçu aucun traitement antérieur pour le mélanome avancé. Des mutations BRAF ont été rapportées chez 20 (39 %) patients. Parmi les patients présentant des tumeurs mutées BRAF, 10 (50 %) avaient été préalablement traités par un inhibiteur de BRAF.

Le critère principal d'évaluation de l'ef icacité était l'ORR, tel qu'évalué par une revue indépendante en utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de contrôle de la maladie (incluant réponse complète, réponse partielle et maladie stable), la durée de la réponse, la PFS et l'OS. La réponse tumorale a été évaluée à des intervalles de 12 semaines. Le tableau 5 résume les critères clés d'évaluation de l'efficacité chez les patients déjà traités ou naïfs de traitement par ipilimumab, recevant pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg de poids corporel, sur la base d'un suivi minimum d'une durée de 30 mois pour tous les patients.

Tableau 5 : Résultats d'ef icacité dans l'étude KEYNOTE-001

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines chez les patients déjà traités par ipilimumab n = 89	Pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les3 semaines chez les patients naïfs de traitement par ipilimumabn = 51
Meilleure réponse objective* selonIRO†
Taux de réponse objective (ORR) %,(IC 95 %)	26 % (17 - 36)	35 % (22 - 50)
Réponse complète	7 %	12 %
Réponse partielle	19 %	24 %
Taux de contrôle de la maladie %‡	48 %	49 %
Durée de réponse§
Médiane en mois (intervalle)	30,5 (2,8+ - 30,6+)	27,4 (1,6+ - 31,8+)
% en cours à 24 mois¶	75 %	71 %
Survie sans progression (PFS)
Médiane en mois (IC 95 %)	4,9 (2,8 - 8,3)	4,7 (2,8 -13,8)
PFS à 12 mois	34 %	38 %
Survie globale (OS)
Médiane en mois (IC 95 %)	18,9 (11 - non disponible)	28,0 (14 - non disponible)
OS à 24 mois	44 %	56 %

* Inclut les patients sans maladie mesurable par radiologie indépendante à l'initiation
† IRO = évaluation intégrée radiologique et oncologique (Independent radiology and oncologist) utilisant RECIST 1.1
‡ Sur la base de la meilleure réponse de la maladie, stable ou meilleur
§ Sur la base des patients présentant une réponse confirmée par une revue indépendante, à partir de la date où la réponse a été enregistrée pour la 1ère fois ; n = 23 pour les patients préalablement traités par ipilimumab ; n = 18 pour les patients naïfs de traitement par ipilimumab
¶ Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier

Les résultats pour les patients précédemment traités par ipilimumab (n = 84) et pour les patients naïfs de traitement par ipilimumab (n = 52) ayant reçu 10 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab toutes les 3 semaines étaient similaires à ceux observés chez les patients qui ont reçu 2 mg/kg de poids corporel de pembrolizumab toutes les 3 semaines.

Analyse des sous-populations

Statut de mutation BRAF dans le mélanome

Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-002 chez les patients qui étaient BRAF de type sauvage (n = 414 ; 77 %) ou mutés BRAF avec un traitement BRAF préalable (n = 126 ; 23 %), comme résumée dans le tableau 6.

Tableau 6 : Résultats d'ef icacité selon le statut de mutation BRAF dans l'étude KEYNOTE-002

	BRAF de type sauvage		Mutation BRAF avectraitement BRAF préalable
Critère d'évaluation	Pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les3 semaines(n = 136)	Chimiothérapie (n = 137)	Pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les3 semaines(n = 44)	Chimiothérapie (n = 42)
Hazard ratio* de la PFS (IC 95 %)	0,50 (0,39 - 0,66)	---	0,79 (0,50 - 1,25)	---
Hazard ratio*de l'OS(IC 95 %)	0,78 (0,58 - 1,04)	---	1,07 (0,64 - 1,78)	---
ORR %	26 %	6 %	9 %	0 %

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-006 chez les patients qui étaient BRAF de type sauvage (n = 525 ; 63 %), mutés BRAF sans traitement BRAF préalable (n = 163 ; 20 %) et mutés BRAF avec traitement BRAF préalable (n = 139 ; 17 %), comme résumée dans le tableau 7.

Tableau 7 : Résultats d'ef icacité selon le statut de mutation BRAF dans l'étude KEYNOTE-006

	BRAF de type sauvage		Mutation BRAF sanstraitement BRAF préalable		Mutation BRAF avectraitement BRAF préalable
Critèred'évaluation	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutesles 2 ou 3 semaines(poolé)	Ipilimumab (n = 170)	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutesles 2 ou 3 semaines(poolé)	Ipilimumab (n = 55)	Pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutesles 2 ou 3 semaines(poolé)	Ipilimumab (n = 52)
Hazard ratio* de la PFS (IC 95 %)	0,61 (0,49 - 0,76)	---	0,52 (0,35 - 0,78)	---	0,76 (0,51 - 1,14)	---
Hazard ratio*de l'OS(IC 95 %)	0,68 (0,52 - 0,88)	---	0,70 (0,40 - 1,22)	---	0,66 (0,41 - 1,04)	---
ORR %	38 %	14 %	41 %	15 %	24 %	10 %

*Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Statut PD-L1 dans le mélanome

Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-002 chez les patients PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur ≥ 1 % des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées à la tumeur par rapport à toutes les cellules tumorales viables - MEL score) vs PD- L1 négatifs. L'expression PD-L1 était testée rétrospectivement par un test d'immunohistochimie (IHC) avec l'anticorps anti-PDL1 22C3. Parmi les patients qui étaient évaluables pour l'expression PD-L1 (79 %), 69 % (n = 294) étaient PD-L1 positifs et 31 % (n = 134) étaient PD-L1 négatifs. Le tableau 8 résume les résultats d'efficacité selon l'expression PD-L1.

Tableau 8 : Résultats d'ef icacité selon l'expression de PD-L1 dans l'étude KEYNOTE-002

Critèred'évaluation	Pembrolizumab2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines	Chimiothérapie	Pembrolizumab2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines	Chimiothérapie
	PD-L1 positif		PD-L1 négatif
Hazard ratio*de la PFS (IC 95%)	0,55 (0,40 - 0,76)	---	0,81 (0,50 - 1,31)	---
Hazard ratio*de l'OS(IC 95%)	0,90 (0,63 - 1,28)	---	1,18 (0,70 - 1,99)	---
ORR %	25 %	4 %	10 %	8 %

*Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Une analyse en sous-groupes a été réalisée dans le cadre de l'analyse finale de l'étude KEYNOTE-006 chez les patients PD-L1 positifs (n = 671 ; 80 %) vs PD-L1 négatifs (n = 150 ; 18 %). Parmi les patients qui étaient évaluables pour l'expression PD-L1 (98 %), 82 % étaient PD-L1 positifs et 18 % étaient PD-L1 négatifs. Le tableau 9 résume les résultats d'ef icacité selon l'expression de PD-L1.

Tableau 9 : Résultats d'ef icacité selon l'expression de PD-L1 dans l'étude KEYNOTE-006

Critère d'évaluation	Pembrolizumab10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 ou3 semaines (poolé)	Ipilimumab	Pembrolizumab10 mg/kg de poids corporel toutesles 2 ou3 semaines (poolé)	Ipilimumab
	PD-L1 positif		PD-L1 négatif
Hazard ratio* de la PFS(IC 95%)	0,53 (0,44 - 0,65)	---	0,87 (0,58 - 1,30)	---
Hazard ratio*de l'OS(IC 95%)	0,63 (0,50 - 0,80)	---	0,76 (0,48 - 1,19)	---
ORR %	40 %	14 %	24 %	13 %

*Hazard ratio (pembrolizumab comparé à ipilimumab) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Mélanome oculaire

Chez 20 sujets atteints de mélanome oculaire inclus dans l'étude KEYNOTE-001, aucune réponse objective n'a été rapportée ; une maladie stable a été rapportée chez 6 patients.

KEYNOTE-716 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un mélanome réséqué de stade IIB ou IIC

L'efficacité du pembrolizumab a été évaluée dans KEYNOTE-716, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un mélanome réséqué de stade IIB ou IIC. Un total de 976 patients a été randomisé (1:1) pour recevoir pembrolizumab 200 mg toutes les trois semaines (ou la dose pédiatrique [12 à 17 ans] de 2 mg/kg par voie intraveineuse [jusqu'à un maximum de 200 mg] toutes les trois semaines) (n = 487) ou un placebo (n = 489), sur une durée maximale d'un an ou jusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon le stade T défini par la classification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8ème édition. Les patients présentant une maladie auto-immune active, ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur, ou un mélanome muqueux ou oculaire, étaient inéligibles. Les patients ayant reçu un traitement antérieur pour leur mélanome autre que la chirurgie étaient inéligibles. Les patients ont bénéficié d'une imagerie tous les six mois à compter de la randomisation jusqu'à la 4ème année, et une imagerie à 5 ans à compter de la randomisation ou jusqu'à la récidive, selon l'évènement survenant en premier.

Parmi les 976 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 61 ans (intervalle : 16 à 87 ; 39 % âgés de 65 ans ou plus ; 2 patients adolescents [un par bras de traitement]) ; 60 % d'hommes ; et statut de performance ECOG de 0 (93 %) et 1 (7 %). Soixante-quatre pour cent avaient une maladie au stade IIB et 35 % au stade IIC.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans récidive (RFS) évaluée par l'investigateur dans la population totale, la RFS étant définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive (locale, régionale ou métastatique à distance) ou de décès, selon ce qui survenait en premier. Les critères secondaires d'évaluation étaient la survie sans métastase à distance (DMFS) et l'OS dans l'ensemble de la population. L'OS n'a pas été formellement évaluée au moment de cette analyse. L'étude a initialement démontré une amélioration statistiquement significative de la RFS (HR 0,65 ; IC 95 % : 0,46 - 0,92 ; p = 0,00658) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo lors de son analyse intermédiaire prédéfinie. Les résultats de la RFS rapportés lors de son analyse finale pré- définie, réalisée après un suivi médian de 20,5 mois sont résumés dans le tableau 10 et la figure 4. Les résultats de la RFS actualisés après un suivi médian de 26,9 mois étaient cohérents avec l'analyse finale de la RFS pour les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo (HR 0,64 ; IC 95 % : 0,50 - 0,84). Les résultats de la DMFS lors de l'analyse intermédiaire réalisée après un suivi médian de 26,9 mois sont rapportés dans le tableau 10 et la figure 5.

Tableau 10 : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-716

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines n = 487	Placebon = 489
RFS
Nombre (%) de patients avec événement	72 (15 %)	115 (24 %)
Médiane en mois (IC 95%)	NA (NA - NA)	NA (29,9 - NA)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,61 (0,45 - 0,82)
Valeur de p (log-rank stratifié) †	0,00046
DMFS
Nombre (%) de patients avec événement	63 (13 %)	95 (19 %)
Médiane en mois (IC 95%)	NA (NA - NA)	NA (NA - NA)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,64 (0,47 - 0,88)
Valeur de p (log-rank stratifié)	0,00292

* Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
† Valeur de p nominale sur la base du test de log-rank stratifié selon le stade T défini par la classification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8ème édition
NA = non atteint

KEYNOTE-054 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un mélanome complètement réséqué de stade III

L'efficacité de pembrolizumab a été évaluée dans KEYNOTE-054, une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients avec un mélanome complètement réséqué de stade IIIA (métastases dans les ganglions lymphatiques > 1 mm), IIIB ou IIIC. Un total de 1 019 patients adultes ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab 200 mg toutes les trois semaines (n = 514) ou un placebo (n = 505) pendant au maximum un an jusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation était stratifiée, selon le stade de la maladie AJCC, édition 7 (IIIA versus IIIB versus IIIC avec 1-3 ganglions lymphatiques positifs versus IIIC avec ≥ 4 ganglions lymphatiques positifs) et la région géographique (Amérique du Nord, pays européens, Australie et autres pays tels que désignés). Les patients devaient avoir subi un curage ganglionnaire et, si indiqué, une radiothérapie dans les 13 semaines avant le début du traitement. Les patients avec une maladie auto-immune active, ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur, ou avec un mélanome des muqueuses ou oculaire, étaient inéligibles. Les patients ayant déjà reçu un traitement pour un mélanome autre que la chirurgie ou l'interféron pour des mélanomes primitifs épais sans preuve d'atteinte des ganglions lymphatiques étaient inéligibles. Les patients ont bénéficié d'un examen par imagerie toutes les 12 semaines après la première dose de pembrolizumab pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois de la 3ème à la 5ème année et, ensuite, annuellement.

Parmi les 1 019 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 54 ans (25 % âgés de 65 ans ou plus) ; 62 % d'hommes ; et statut de performance ECOG de 0 (94 %) et 1 (6 %). Seize pourcents avaient une maladie au stade IIIA, 46 % au stade IIIB, 18 % au stade IIIC (1-3 ganglions lymphatiques positifs) et 20 % au stade IIIC (≥ 4 ganglions lymphatiques positifs) ; 50 % étaient positifs à la mutation BRAF V600 et 44 % présentaient un gène BRAF de type sauvage. L'expression PD-L1 était testée rétrospectivement par un test d'IHC avec l'anticorps anti-PDL1 22C3 ; 84 % des patients avaient un mélanome PD-L1 positif (expression de PD-L1 dans ≥ 1 % des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées à la tumeur par rapport à toutes les cellules tumorales viables). Le même score a été utilisé pour le mélanome métastatique (MEL score).

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la RFS évaluée par l'investigateur dans la population totale et dans la population avec des tumeurs PD-L1 positives, la RFS étant définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive (locale, régionale ou métastatique à distance) ou de décès, selon ce qui survient en premier. Les critères secondaires d'évaluation étaient la DMFS et l'OS dans l'ensemble de la population et dans la population avec des tumeurs PD-L1 positives. L'OS n'a pas été formellement évaluée au moment de ces analyses. L'étude a initialement démontré une amélioration statistiquement significative de la RFS (HR 0,57 ; IC 98,4 % : 0,43 - 0,74 ; p < 0,0001) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo lors de son analyse intermédiaire prédéfinie. Les résultats d'ef icacité actualisés avec un suivi médian de 45,5 mois sont résumés dans le tableau 11 et les figures 6 et 7.

Tableau 11 : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-054

Critère d'évaluation	Pembrolizumab200 mg toutes les 3 semaines n = 514	Placebon = 505
RFS
Nombre (%) de patients avec événement	203 (40 %)	288 (57 %)
Médiane en mois (IC 95%)	NA	21,4 (16,3 - 27,0)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,59 (0,49 - 0,70)
DMFS
Nombre (%) de patients avecévénement	173 (34 %)	245 (49 %)
Médiane en mois (IC 95%)	NA	40,0 (27,7 - NA)
Hazard ratio* (IC 95%)	0,60 (0,49 - 0,73)
Valeur de p (log-rank stratifié)	< 0,0001

* Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié NA = non atteint

Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans récidive par bras de traitement dans KEYNOTE-054 (population en intention de traiter)

Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans métastase à distance par bras de traitement dans l'étude KEYNOTE-054 (population en intention de traiter)

Les bénéfices de la RFS et de la DMFS ont été systématiquement démontrés dans les sous-groupes, y compris selon l'expression de la tumeur PD-L1, le statut mutationnel BRAF et le stade de la maladie (en utilisant l'AJCC édition 7). Ces résultats étaient cohérents lorsqu'ils ont été reclassifiés dans une analyse post hoc selon la classification actuelle de l'AJCC édition 8.

CBNPC

KEYNOTE-024 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CBNPC naïfs de traitement

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-024, une étude multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement des patients atteints d'un CBNPC métastatique non préalablement traité. Les patients devaient exprimer PD-L1 avec un TPS ≥50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines (n = 154) ou une chimiothérapie à base de sels de platine au choix de l'investigateur (n = 151 incluant pemetrexed + carboplatine, pemetrexed + cisplatine, gemcitabine + cisplatine, gemcitabine + carboplatine ou paclitaxel + carboplatine. Les patients atteints d'un CBNPC non-épidermoïde pouvaient recevoir un traitement de maintenance par pemetrexed). Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à apparition d'une toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude excluait les patients avec des anomalies génomiques tumorales d'EGFR ou d'ALK ; les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents ; les patients dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur ; les patients qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique au cours des 26 semaines précédentes. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines. Les patients sous chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient bénéficier d'un cross-over et recevoir pembrolizumab.

Parmi les 305 patients de l'étude KEYNOTE-024, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 65 ans (54 % âgés de 65 ans ou plus) ; 61 % d'hommes ; 82 % de type caucasien et 15 % de type asiatique ; le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 35 % et 65 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient : histologie épidermoïde (18 %) et non-épidermoïde (82 %) ; stade M1 (99 %) ; et métastases cérébrales (9 %).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et l'ORR (tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Le tableau 12 résume les critères clés de l'efficacité pour l'ensemble de la population en intention de traiter (ITT). Les résultats rapportés pour la PFS et l'ORR sont issus de l'analyse intermédiaire réalisée après un suivi médian de 11 mois. Les résultats rapportés pour l'OS sont issus de l'analyse finale réalisée après un suivi médian de 25 mois.

Tableau 12 : Résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-024

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semainesn = 154	Chimiothérapien = 151
PFS
Nombre (%) de patients avec évènement	73 (47 %)	116 (77 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,50 (0,37 ; 0,68)
Valeur de p†	< 0,001
Médiane en mois (IC 95 %)	10,3 (6,7 ; ND	6,0 (4,2 ; 6,2)
OS
Nombre (%) de patients avec évènement	73 (47 %)	96 (64 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,63 (0,47 ; 0,86)
Valeur de p†	0,002
Médiane en mois (IC 95 %)	30,0	14,2
	(18,3 ; ND)	(9,8 ; 19,0)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)	45 % (37 ; 53)	28 % (21 ; 36)
réponse complète	4 %	1 %
réponse partielle	41 %	27 %
Durée de réponse‡
Médiane en mois (intervalle)	Non atteinte	6,3
	(1,9+ ; 14,5+)	(2,1+ ; 12,6+)
% avec durée ≥ 6 mois	88 %§	59 %¶

*Hazard ratio (pembrolizumab comparé à une chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

† Sur la base du test de log rank stratifié

‡ Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée

§ Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 43 patients avec des réponses de 6 mois ou plus

¶ Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 16 patients avec des réponses de 6 mois ou plus

ND = Non disponible

Dans une analyse en sous-groupes, le bénéfice de survie observé avec le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie a été moindre chez le petit nombre de patients n'ayant jamais fumé ; cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données en raison du petit nombre de patients.

KEYNOTE-042 : Etude contrôlée chez des patients atteints de CBNPC naïfs de traitement

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont également été évaluées dans KEYNOTE-042, une étude multicentrique, contrôlée dans le traitement du CBNPC localement avancé ou métastatique, non préalablement traité. Le design de l'étude était similaire à celui de KEYNOTE-024, sauf que les patients devaient exprimer PD-L1 avec un TPS ≥ 1 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir pembrolizumab à une dose de 200 mg toutes les 3 semaines (n = 637) ou une chimiothérapie à base de sels de platine au choix de l'investigateur (n = 637, incluant pemetrexed+carboplatine ou paclitaxel+carboplatine. Les patients atteints d'un CBNPC non épidermoïde pouvaient recevoir un traitement de maintenance par pemetrexed). Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines pendant les 45 premières semaines et ensuite toutes les 12 semaines.

Parmi les 1 274 patients de l'étude KEYNOTE-042, 599 (47 %) avaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec un TPS ≥ 50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 599 patients comprenaient : âge médian de 63 ans (45 % âgés de 65 ans ou plus) ; 69 % d'hommes ; 63 % de type caucasien et 32 % de type asiatique ; 17 % de type hispanique ou latino-américain ; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 31 % et 69 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient : histologie épidermoïde (37 %) et non-épidermoïde (63 %) ; stade IIIA (0,8 %), stade IIIB (9 %), stade IV (90 %) ; et métastases cérébrales traitées (6 %).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'OS. Les critères secondaires d'évaluation de l'ef icacité étaient la PFS et l'ORR (tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS pour les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un TPS ≥ 1%, par rapport à la chimiothérapie (HR 0,82 ; IC 95 % : 0,71 - 0,93 lors de l'analyse finale) et chez les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un TPS ≥ 50%, par rapport à la chimiothérapie. Le tableau 13 résume les critères clés de l'efficacité pour la population avec un TPS ≥50% lors de l'analyse finale réalisée après un suivi médian de 15,4 mois. La courbe de Kaplan Meier de l'OS pour la population avec un TPS ≥ 50% basée sur l'analyse finale est représentée dans la Figure 10.

Tableau 13 : Résultats d'efficacité (PD-L1 TPS ≥ 50%) dans l'étude KEYNOTE-042

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 toutes les3 semaines n = 299	Chimiothérapie n = 300
OS
Nombre (%) de patients avec événement	180 (60 %)	220 (73 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,70 (0,58 - 0,86)
Valeur de p†	0,0003
Médiane en mois (IC 95 %)	20,0 (15,9 - 24,2)	12,2 (10,4 - 14,6)
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	238 (80 %)	250 (83 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,84 (0,70 - 1,01)
Médiane en mois (IC 95 %)	6,5 (5,9 - 8,5)	6,4 (6,2 - 7,2)
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)	39 % (34 - 45)	32 % (27 - 38)
Réponse complète	1 %	0.3 %
Réponse partielle	38 %	32 %
Durée de réponse‡
Médiane en mois (intervalle)	22,0(2,1+ - 36,5+)	10,8(1,8+ - 30,4+)
% avec durée ≥ 18 mois	57 %	34 %

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

† Sur la base du test de log rank stratifié

‡ Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée

Les résultats d'une analyse post hoc exploratoire en sous-groupe indiquaient une tendance vers un moindre bénéfice de survie avec le pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie chez des patients n'ayant jamais fumé, à la fois dans les 4 premiers mois et pendant toute la durée de traitement. Cependant, en raison de la nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée.

KEYNOTE-189 : Etude contrôlée du traitement en association chez des patients naïfs de traitement atteints d'un CBNPC non-épidermoïde

L'efficacité de pembrolizumab en association à une chimiothérapie pemetrexed et sel de platine a été étudiée dans KEYNOTE-189, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par traitement actif, en double-aveugle. Les principaux critères d'éligibilité étaient un CBNPC métastatique non-épidermoïde, l'absence de traitement systémique antérieur pour le CBNPC métastatique et l'absence d'anomalies génomiques tumorales d'EGFR ou d'ALK. Les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, ceux dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes étaient inéligibles. Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir un des traitements suivants :

·         Pembrolizumab 200 mg avec pemetrexed 500 mg/m2et, au choix de l'investigateur, cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine ASC 5 mg/mL/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis pembrolizumab 200 mg et pemetrexed 500 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 410) ;
·         Placebo avec pemetrexed 500 mg/m2et, au choix de l'investigateur, cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine ASC 5 mg/mL/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis placebo et pemetrexed 500 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 206).

Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 telle que déterminée par l'investigateur, toxicité inacceptable ou durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST et évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante ou au-delà de l'arrêt de pemetrexed si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Chez les patients ayant terminé les 24 mois de traitement ou ayant une réponse complète, le traitement par pembrolizumab pouvait être réinitié en cas de progression de la maladie et administré jusqu'à une année supplémentaire. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à la semaine 6 et à la semaine 12 puis toutes les 9 semaines ensuite. Les patients recevant placebo plus chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient bénéficier de pembrolizumab en monothérapie.

Parmi les 616 patients de KEYNOTE-189, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 64 ans (49 % âgés de 65 ans ou plus) ; 59 % d'hommes ; 94 % de type caucasien et 3 % de type asiatique ; 43% et 56 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement ; 31 % étaient PD-L1 négatif (TPS < 1 %) ; et 18 % avaient des métastases cérébrales traitées ou non traitées à l'inclusion. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Le tableau 14 résume les résultats principaux d'efficacité et les figures 11 et 12 montrent les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS, basées sur l'analyse finale avec un suivi médian de 18,8 mois.

Tableau 14 : Résultats d'ef icacité dans l'étude KEYNOTE-189

Critère	Pembrolizumab + Pemetrexed + Chimiothérapie à base de sels de platinen = 410	Placebo + Pemetrexed +Chimiothérapie à base de sels de platinen = 206
OS*
Nombre (%) de patients avec événement	258 (63 %)	163 (79 %)
Hazard ratio† (IC 95%)	0,56 (0,46 - 0,69)
Valeur de p‡	< 0,00001
Médiane en mois (IC 95%)	22,0(19,5 - 24,5)	10,6(8,7 - 13,6)
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	337 (82 %)	197 (96 %)
Hazard ratio† (IC 95%)	0,49 (0,41 - 0,59)
Valeur de p‡	< 0,00001
Médiane en mois (IC 95%)	9,0 (8,1 - 10,4)	4,9 (4,7 - 5,5)
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95%)	48 % (43 - 53)	20 % (15 - 26)
Réponse complète	1,2 %	0,5 %
Réponse partielle	47 %	19 %
Valeur de p¶	< 0,0001
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	12,5(1,1+ - 34,9+)	7,1(2,4 - 27,8+)
% avec durée ≥ 12 mois#	53 %	27 %

* Un total de 113 patients (57 %) ayant interrompu le traitement à l'étude dans le bras placebo plus chimiothérapie ont reçu en cross-over pembrolizumab en monothérapie, ou ont reçu un inhibiteur de point de contrôle en traitement ultérieur

† Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

‡ Sur la base du test de Log rank stratifié

§ Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée

¶ Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut PD-L1, chimiothérapie à base de sels de platine et statut tabagique

# Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier

Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-189 chez les patients qui avait un PD-L1 TPS < 1% [pembrolizumab en association : n = 127 (31 %) vs. chimiothérapie : n = 63 (31 %)], TPS 1-49 % pembrolizumab en association: n = 128 (31 %) vs. chimiothérapie : n = 58 (28 %)] ou ≥ 50 % pembrolizumab en association : n = 132 (32 %) vs. chimiothérapie : n = 70 (34 %)] (voir Tableau 15).

Tableau 15 : Résultats d'ef icacité selon l'expression de PD-L1 dans KEYNOTE-189*

Critère	Pembrolizumab en association	Chimiothérapie	Pembrolizumab en association	Chimiothérapie	Pembrolizumab en association	Chimiothérapie
	TPS < 1 %		TPS 1 à 49 %		TPS ≥ 50 %
OS Hazard ratio† (IC 95 %)	0,51 (0,36 - 0,71)		0,66 (0,46 - 0,96)		0,59 (0,40 - 0,86)
PFS Hazard ratio†(IC 95 %)	0,67 (0,49 - 0,93)		0,53 (0,38 - 0,74)		0,35 (0,25 - 0,49)
ORR %	33 %	14 %	50 %	21 %	62 %	26 %

* Basé sur l'analyse finale

† Hazard ratio (pembrolizumab en association comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Lors de l'analyse finale, un total de 57 patients âgés de ≥ 75 ans atteints d'un CBNPC ont été inclus dans l'étude KEYNOTE-189 (35 dans le groupe pembrolizumab en association et 22 dans le groupe contrôle). Un HR = 1,54 [IC 95 % : 0,76 - 3,14] pour l'OS et un HR = 1,12 [IC 95 % : 0,56 - 2,22] pour la PFS pour le pembrolizumab en association vs chimiothérapie a été rapporté dans ce sous-groupe de l'étude. Les données sur l'ef icacité de pembrolizumab en association à la chimiothérapie à base de sels de platine sont limitées dans cette population.

KEYNOTE-407 : Etude contrôlée du traitement en association chez des patients naïfs de traitement atteints d'un CBNPC épidermoïde

L'efficacité de pembrolizumab en association au carboplatine et au paclitaxel ou au nab-paclitaxel a été étudiée dans l'étude KEYNOTE-407, une étude randomisée, en double-aveugle, multicentrique, contrôlée par placebo. Les principaux critères d'éligibilité pour cette étude étaient un CBNPC métastatique épidermoïde, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1 et sans traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique. Les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, ceux dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique au cours des 26 semaines précédentes étaient inéligibles. La randomisation était stratifiée selon l'expression tumorale de PD-L1 (TPS < 1 % [négatif] versus TPS ≥ 1 %), le choix de l'investigateur : placlitaxel ou nab-paclitaxel, et la région géographique (Asie de l'Est vs non Asie de l'Est). Les patients étaient randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants, en perfusion intraveineuse :

•  Pembrolizumab 200 mg et carboplatine ASC 6 mg/mL/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, et paclitaxel 200 mg/m2 le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel 100 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, puis pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines. Le pembrolizumab était administré avant la chimiothérapie le jour 1.
•  Placebo et carboplatine ASC 6 mg/mL/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, et paclitaxel 200 mg/m2 le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel 100 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, puis placebo toutes les 3 semaines.

Le traitement par pembrolizumab ou placebo était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante, toxicité inacceptable, ou durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique.

Les patients dans le groupe placebo pouvaient bénéficier, au moment de la progression de la maladie, de pembrolizumab en monothérapie.

Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 18, toutes les 9 semaines jusqu'à la semaine 45 et toutes les 12 semaines ensuite.

Un total de 559 patients ont été randomisés. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient : âge médian de 65 ans (29 à 88 ans) : 55 % âgés de 65 ans ou plus ; 81 % d'hommes, 77 % de type caucasien ; statut de performance ECOG de 0 (29 %) et 1 (71 %) ; et 8 % avec des métastases cérébrales traitées à l'inclusion. Trente-cinq pourcents avaient une expression tumorale de PD-L1 TPS < 1 % (négatif) ; 19 % étaient originaires d'Asie de l'Est ; et 60 % ont reçu du paclitaxel.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Le tableau 16 résume les critères clés d'efficacité et les figures 13 et 14 montrent les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS, basées sur l'analyse finale avec un suivi médian de 14,3 mois.

Tableau 16 : Résultats d'ef icacité dans l'étude KEYNOTE-407

Critère d'évaluation	Pembrolizumab Carboplatine Paclitaxel/Nab-paclitaxel n = 278	Placebo Carboplatine Paclitaxel/Nab-paclitaxel n = 281
OS*
Nombre (%) de patients avec événement	168 (60 %)	197 (70 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	17,1 (14,4 - 19,9)	11,6 (10,1 - 13,7)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,71 (0,58 - 0,88)
Valeur de p‡	0,0006
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	217 (78 %)	252 (90 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	8,0 (6,3 - 8,4)	5,1 (4,3 - 6,0)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,57 (0,47 - 0,69)
Valeur de p‡	< 0,0001
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)	63 % (57 - 68)	38 % (33 - 44)
Réponse complète	2,2 %	3,2 %
Réponse partielle	60 %	35 %
Valeur de p§	< 0,0001
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	8,8 (1,3+ - 28,4+)	4,9 (1,3+ - 28,3+)
% avec durée ≥ 12 mois¶	38 %	25 %

* Un total de 138 patients (51 %) ayant interrompu le traitement à l'étude dans le bras placebo plus chimiothérapie ont reçu en cross-over pembrolizumab en monothérapie, ou ont reçu un inhibiteur de point de contrôle en traitement ultérieur
† Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Sur la base du test de log rank stratifié
§ Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
¶ Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier

Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-407 chez les patients qui avaient un PD-L1 TPS < 1 % [bras pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 95 (34 %) vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 99 (35 %)], TPS 1 % à 49 % [bras pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 103 (37 %) vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 104 (37 %)] ou TPS ≥ 50 % [bras pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 73 (26 %) vs. bras placebo plus chimiothérapie : n = 73 (26 %)] (voir Tableau 17).

Tableau 17 : Résultats d'ef icacité selon l'expression de PD-L1 dans KEYNOTE-407*

Critèred'évaluation	Pembrolizumab en association	Chimiothérapie	Pembrolizumab en association	Chimiothérapie	Pembrolizumab en association	Chimiothérapie
	TPS < 1 %		TPS 1 à 49 %		TPS ≥ 50 %
OS Hazard ratio†(IC 95 %)	0,79 (0,56 - 1,11)		0,59 (0,42 - 0,84)		0,79 (0,52 - 1,21)
PFS Hazard ratio†(IC 95 %)	0,67 (0,49 - 0,91)		0,52 (0,38 - 0,71)		0,43 (0,29 - 0,63)
ORR %	67 %	41 %	55 %	42 %	64 %	30 %

* Basé sur l'analyse finale
† Hazard ratio (pembrolizumab en association compare à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Lors de l'analyse finale, un total de 65 patients âgés de ≥ 75 ans atteints d'un CBNPC ont été inclus dans l'étude KEYNOTE-407 (34 dans le groupe pembrolizumab en association et 31 dans le groupe contrôle). Un HR = 0,81 [IC 95 % : 0,43 - 1,55] pour l'OS, un HR = 0,61 [IC 95 % : 0,34 - 1,09] pour la PFS et des ORR de 62 % et 45 % pour le pembrolizumab en association vs chimiothérapie ont été rapportés dans ce sous-groupe de l'étude. Les données sur l'ef icacité de pembrolizumab en association à la chimiothérapie à base de sels de platine sont limitées dans cette population de patients.

KEYNOTE-010 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CBNPC précédemment traités par chimiothérapie

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-010, une étude multicentrique, en ouvert, contrôlée, dans le traitement des patients atteints d'un CBNPC avancé prétraités par une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients devaient exprimer PD-L1 avec un TPS ≥1 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Avant de recevoir pembrolizumab, les patients présentant une mutation activatrice d'EGFR ou une translocation d'ALK devaient aussi avoir une progression de leur maladie sous un traitement autorisé pour ces mutations. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg (n = 344) ou 10 mg/kg de poids corporel (n = 346) toutes les 3 semaines ou docétaxel à la dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (n = 343) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune ou ceux dont l'état clinique nécessitait un immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée toutes les 9 semaines.

Les caractéristiques à l'inclusion pour cette population comprenaient : âge médian de 63 ans (42 % âgés de 65 ans ou plus), 61 % d'hommes, 72 % de type caucasien et 21 % de type asiatique. Le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 34 % et 66 % des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient : histologie épidermoïde (21 %) et non-épidermoïde (70 %) ; stade IIIA (2 %) ; stade IIIB (7 %) ; stade IV (91 %) ; métastases cérébrales stables (15 %) ; incidence des mutations : EGFR (8 %) ou ALK (1 %). Le traitement antérieur comprenait un doublet à base de sels de platine (100 %) ; les patients avaient reçu une (69 %), ou au moins deux (29 %) lignes de traitement.

Les critères principaux d'évaluation de l'ef icacité étaient l'OS et la PFS telles qu'évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation d'ef icacité étaient l'ORR et la durée de réponse. Le tableau 18 résume les critères clés d'ef icacité pour la population entière (TPS ≥ 1 %) et pour la population de patients avec TPS ≥ 50 % et la figure 15 montre la courbe de Kaplan-Meier pour l'OS (TPS ≥ 1 %), basée sur une analyse finale avec un suivi médian de 42,6 mois.

Tableau 18 : Réponse à pembrolizumab à 2 ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines chez les patients précédemment traités atteints d'un CBNPC dans l'étude KEYNOTE-010

Critère d'évaluation	pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines	pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les3 semaines	docétaxel75 mg/m2 toutesles 3 semaines
TPS ≥ 1%
Nombre de patients	344	346	343
OS
Nombre (%) de patients avec évènement	284 (83 %)	264 (76 %)	295 (86 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,77 (0,66 - 0,91)	0,61 (0,52 - 0,73)	---
Valeur de p†	0,00128	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95 %)	10,4 (9,5 - 11,9)	13,2 (11,2 - 16,7)	8,4 (7,6 - 9,5)
PFS‡
Nombre (%) de patients avec évènement	305 (89 %)	292 (84%)	314 (92 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,88 (0,75 - 1,04)	0,75 (0,63 - 0,89)	---
Valeur de p†	0,065	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95 %)	3,9 (3,1 - 4,1)	4,0 (2,7 - 4,5)	4,1 (3,8 - 4,5)
Taux de réponse objective‡
ORR % (IC 95 %)	20 % (16 - 25)	21 % (17 - 26)	9 % (6 - 13)
Réponse complète	2 %	3 %	0 %
Réponse partielle	18 %	18 %	9 %

Critère d'évaluation	pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines	pembrolizumab 10 mg/kg de poids corporel toutes les3 semaines	docétaxel75 mg/m2 toutesles 3 semaines
Durée de réponse ‡,§
Médiane en mois (intervalle)	Non atteinte(2,8 - 46,2+)	37,8(2,0+ - 49,3+)	7,1(1,4+ - 16,8)
% en cours¶	42 %	43 %	6 %
TPS ≥ 50 %
Nombre de patients	139	151	152
OS
Nombre (%) de patients avec évènement	97 (70 %)	102 (68 %)	127 (84 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,56 (0,43 - 0,74)	0,50 (0,38 - 0,65)	---
Valeur de p †	< 0,001	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95 %)	15,8 (10,8 - 22,5)	18,7 (12,1 -25,3)	8,2 (6,4 - 9,8)
PFS‡
Nombre (%) de patients avec évènement	107 (77 %)	115 (76 %)	138 (91 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,59 (0,45 - 0,77)	0,53 (0,41 - 0,70)	---
Valeur de p†	< 0,001	< 0,001	---
Médiane en mois (IC 95 %)	5,3 (4,1 - 7,9)	5,2 (4,1 - 8,1)	4,2 (3,8 - 4,7)
Taux de réponse objective‡
ORR % (IC 95 %)	32 % (24 - 40)	32 % (25 - 41)	9 % (5 - 14)
Réponse complète	4 %	4 %	0 %
Réponse partielle	27 %	28 %	9 %
Durée de réponse‡,§
Médiane en mois (intervalle)	Non atteinte(2,8 - 44,0+)	37,5(2,0+ - 49,3+)	8,1(2,6+ - 16,8)
% en cours¶	55 %	47 %	8 %

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à docétaxel) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
† Sur la base du test de log rank stratifié
‡ Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
§ Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée
¶ Réponse en cours inclut tous les répondeurs qui, au moment de l'analyse, étaient vivants, sans progression, n'avaient pas débuté de nouveaux traitements anticancéreux et n'avaient pas été définis comme perdus de vue pour le suivi

Les résultats d'efficacité ont été similaires pour les bras pembrolizumab 2 mg/kg de poids corporel et 10 mg/kg de poids corporel. Les résultats d'ef icacité pour la survie globale ont été cohérents quelle que soit l'ancienneté de la biopsie tumorale (fraiche vs archivée) sur la base d'une comparaison inter-groupe.

Dans des analyses en sous-groupes, le bénéfice de survie observé avec le pembrolizumab par rapport au docétaxel a été moindre chez les patients n'ayant jamais fumé, ou chez les patients présentant des tumeurs avec mutations activatrices d'EGFR qui avaient reçu au moins une chimiothérapie à base de sels de platine et un inhibiteur de tyrosine-kinase ; cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données en raison du petit nombre de patients.

L'efficacité et la tolérance du pembrolizumab chez les patients dont la tumeur n'exprime pas PD-L1 n'ont pas pu être établies.

Lymphome de Hodgkin classique KEYNOTE-204 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire

L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-204, une étude randomisée, en ouvert, contrôlée par traitement actif, menée chez 304 patients atteints d'un LHc en rechute ou réfractaire. Les patients avec une pneumopathie non infectieuse active, une GCSH allogénique dans les 5 dernières années (ou > 5 ans mais avec des symptômes de GVH), une maladie auto-immune active, un état clinique ayant nécessité un traitement immunosuppresseur ou une infection active nécessitant un traitement systémique étaient inéligibles à l'étude. La randomisation était stratifiée selon la présence d'une GCS autologue antérieure (oui vs non) et le statut de la maladie après un traitement de première intention (réfractaire primaire vs rechute moins de 12 mois après la fin du traitement vs rechute 12 mois ou plus après la fin du traitement). Les patients étaient randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants :

•  Pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines
•  Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.

Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité inacceptable ou progression documentée de la maladie ou un maximum de 35 cycles. Des données limitées sont actuellement disponibles concernant la durée de réponse après l'arrêt du pembrolizumab à 35 cycles. La réponse était évaluée toutes les 12 semaines, avec la première évaluation post-inclusion planifiée à la Semaine 12.

Parmi les 304 patients de l'étude KEYNOTE-204, il existe une sous-population composée de 112 patients en échec d'une greffe avant l'inclusion et 137 patients en échec d'au moins 2 lignes de traitement antérieures et inéligibles à une GCS autologue au moment de l'inclusion. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 249 patients étaient : âge médian de 34 ans (11 % âgés de 65 ans ou plus), 56 % d'hommes, 80 % de type caucasien et 7 % de type asiatique et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 pour 58 % et 41 % des patients, respectivement. Approximativement 30 % des patients étaient réfractaires à une chimiothérapie de première intention et ~ 45 % avaient eu une GCS autologue antérieure. Le sous-type histologique de LHc le plus représenté (~ 81%) était scléro-nodulaire et une masse tumorale volumineuse, des symptômes B et un envahissement de la moelle osseuse étaient présents chez approximativement 21 %, 28 % et 4 % des patients, respectivement.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS et le critère secondaire d'évaluation de l'efficacité était l'ORR, tous les deux évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères de l'International Working Group (IWG) révisés en 2007. Le critère principal additionnel d'efficacité, l'OS, n'a pas été évalué formellement au moment de l'analyse. Dans la population en intention de traiter, le suivi médian était de 24,9 mois (de 1,8 à 42,0 mois) pour les 151 patients traités par pembrolizumab. L'analyse initiale a abouti à un HR pour la PFS de 0,65 (IC 95 % ; 0,48 - 0,88) avec une valeur de p unilatérale de 0,0027. L'ORR était de 66 % pour le pembrolizumab comparé à 54 % pour le traitement standard avec une valeur de p de 0,0225. Le tableau 19 résume les résultats d'efficacité dans la sous-population. Les résultats d'efficacité dans cette sous-population étaient cohérents avec la population en intention de traiter. La figure 16 représente la courbe de Kaplan-Meier pour la PFS pour cette sous- population.

Tableau 19 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un LHc en échec d'une greffe avant l'inclusion ou en échec d'au moins 2 lignes de traitement antérieures et inéligibles à une GCS autologue dans l'étude KEYNOTE-204

Critère d'évaluation	Pembrolizumab200 mg toutes les 3 semainesn = 124	Brentuximab vedotin1,8 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semainesn = 125
PFS
Nombre (%) de patients avec évènement	68 (55 %)	75 (60 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,66 (0,47 - 0,92)
Médiane en mois (IC 95 %)	12,6 (8,7 - 19,4)	8,2 (5,6 - 8,8)
Taux de réponse objective
ORR‡ % (IC 95 %)	65 % (56,3 - 73,6)	54 % (45,3 - 63,3)
Réponse complète	27 %	22 %
Réponse partielle	39 %	33 %
Maladie stable	12 %	23 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	20,5 (0,0+ - 33,2+)	11,2 (0,0+ - 33,9+)
Nombre (%¶) de patients avec durée ≥ 6 mois	53 (80,8 %)	28 (61,2 %)
Nombre (%¶) de patients avec durée ≥ 12 mois	37 (61,7 %)	17 (49,0 %)

* Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle
¶ Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier

KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013 : Etudes en ouvert chez des patients atteints d'un LHc en rechute ou réfractaires

L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013, deux études multicentriques en ouvert dans le traitement de 241 patients atteints d'un LHc. Ces études ont inclus des patients en échec d'une GCS autologue et d'un traitement par BV ; des patients inéligibles à une GCS autologue du fait de l'absence de rémission complète ou partielle avec une chimiothérapie de rattrapage, et en échec de BV ; ou des patients en échec d'une GCS autologue et n'ayant pas reçu de BV. Cinq sujets de l'étude étaient inéligibles à une GCS autologue pour d'autres raisons que l'échec de la chimiothérapie de rattrapage. Les deux études incluaient les patients indépendamment de l'expression PD-L1. Les patients avec une pneumopathie non infectieuse active, avec une greffe allogénique dans les 5 dernières années (ou > 5 ans mais avec GVH), avec une maladie auto-immune active ou avec un état clinique ayant nécessité un traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles à ces deux études. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n = 210 : KEYNOTE-087) ou 10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines (n = 31 : KEYNOTE-013) jusqu'à toxicité inacceptable ou progression documentée de la maladie.

Parmi les patients de l'étude KEYNOTE-087, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 35 ans (9 % âgés de 65 ans ou plus), 54 % d'hommes, 88 % de type caucasien et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 49 % et 51 % des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). Quatre-vingt-un pourcent étaient réfractaires à au moins un traitement préalable dont 34 % réfractaires à la première ligne de traitement. Soixante-et-un pourcent des patients avaient reçu une GCS autologue, 38 % étaient inéligibles à la greffe, 17 % n'avaient pas eu d'administration préalable de brentuximab vedotin et 37 % des patients avaient reçu une radiothérapie préalable. Les sous-types de la maladie étaient : 81 % scléro-nodulaire, 11 % à cellularité mixte, 4 % riche en lymphocytes et 2 % à déplétion lymphocytaire.

Parmi les patients de l'étude KEYNOTE-013, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 32 ans (7 % âgés de 65 ans ou plus), 58 % d'hommes, 94 % de type caucasien et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 45 % et 55 % des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 5 (de 2 à 15). Quatre-vingt-quatre pourcent étaient réfractaires à au moins un traitement préalable dont 35 % réfractaires à la première ligne de traitement. Soixante-quatorze pourcent des patients avaient reçu une GCS autologue, 26 % étaient inéligibles à la greffe et 45 % des patients avaient reçu une radiothérapie préalable. Les sous-types de la maladie étaient : 97 % scléro-nodulaire et 3 % à cellularité mixte.

Les critères principaux d'évaluation de l'ef icacité (taux de réponse objective - ORR et taux de réponse complète - CRR) ont été évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères de l'IWG de 2007. Les critères secondaires d'ef icacité étaient la durée de réponse, la PFS et l'OS. La réponse était évaluée dans les études KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013 toutes les 12 semaines et 8 semaines, respectivement, avec la première évaluation post-inclusion planifiée à la Semaine 12. Les principaux résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 20.

Tableau 20 : Résultats d'ef icacité dans les études KEYNOTE-087 et KEYNOTE-013

	KEYNOTE-087*	KEYNOTE-013†
Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines n = 210	Pembrolizumab10 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines n = 31
Taux de réponse objective‡
ORR % (IC 95 %)	71 % (64,8 - 77,4)	58 % (39,1 - 75,5)
Rémission complète	28 %	19 %
Rémission partielle	44 %	39 %
Durée de réponse‡
Médiane en mois (intervalle)	16,6 (0,0+ - 62,1+)§	Non atteinte (0,0+ - 45,6+)¶
% avec durée ≥ 12 mois	59 %#	70 %Þ
% avec durée ≥ 24 mois	45 %ß	---
% avec durée ≥ 60 mois	25 %à	---
Délai de réponse
Médiane en mois (intervalle)	2,8 (2,1 - 16,5)§	2,8 (2,4 - 8,6)¶
OS
Nombre (%) de patients avec évènement	59 (28 %)	6 (19 %)
OS à 12 mois	96 %	87 %
OS à 24 mois	91 %	87 %
OS à 60 mois	71 %	---

*Suivi médian de 62,9 mois
† Suivi médian de 52,8 mois
‡ Evalués en aveugle par une revue centralisée indépendante en utilisant les critères de l'IWG de 2007 par scanner PET/CT
§ Sur la base des patients (n = 150) avec une réponse confirmée par une revue indépendante
¶ Sur la base des patients (n = 18) avec une réponse confirmée par une revue indépendante
# Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 62 patients avec des réponses de 12 mois ou plus Þ Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 7 patients avec des réponses de 12 mois ou plus ß Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 37 patients avec des réponses de 24 mois ou plus à Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier ; inclut 4 patients avec des réponses de 60 mois ou plus

Efficacité chez les patients âgés

Au total, 46 patients âgés de ≥ 65 ans avec un LHc ont été traités par pembrolizumab dans les études KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 et KEYNOTE-204. Les données chez ces patients sont trop limitées pour tirer une conclusion en termes d'efficacité dans cette population.

Carcinome urothélial

KEYNOTE-045 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un carcinome urothélial ayant reçu une

chimiothérapie antérieure à base de sels de platine

L'ef icacité et la tolérance de pembrolizumab ont été évaluées dans l'étude KEYNOTE-045, une étude multicentrique, en ouvert, randomisée (1:1), contrôlée, dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique chez des patients qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine. Les patients devaient avoir reçu une première ligne de traitement à base de sels de platine pour une maladie localement avancée/métastatique ou comme traitement néoadjuvant/adjuvant, avec récidive/progression dans un délai ≤ 12 mois après la fin du traitement. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 270), soit, au choix de l'investigateur, l'une des chimiothérapies suivantes, toutes administrées par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 272) : paclitaxel 175 mg/m2 (n = 84), docétaxel 75 mg/m2 (n = 84) ou vinflunine 320 mg/m2 (n = 87). Les patients étaient traités par pembrolizumab jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune, les patients dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur et les patients ayant reçu plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie systémique pour leur carcinome urothélial métastatique. Les patients avec un statut de performance ECOG de 2 devaient avoir une hémoglobine ≥ 10 g/dL, ne pouvaient pas avoir de métastases hépatiques et devaient avoir reçu la dernière dose de leur dernière chimiothérapie précédente au moins 3 mois avant leur inclusion. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 9 semaines après la première dose, puis toutes les 6 semaines la première année et ensuite toutes les 12 semaines.

Parmi les 542 patients randomisés dans l'étude KEYNOTE-045, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58 % âgés de 65 ans ou plus, 74 % d'hommes, 72 % de type caucasien et 23 % de type asiatique, 56 % avaient un statut de performance ECOG de 1 et 1 % avait un statut de performance ECOG de 2, et 96 % présentaient un stade M1 de la maladie et 4 % un stade M0. Quatre- vingt-sept pourcent des patients avaient des métastases viscérales, dont 34 % des métastases hépatiques.

Quatre-vingt-six pourcent des patients avaient une tumeur primitive dans les voies urinaires basses et 14 % dans les voies urinaires hautes. Quinze pourcent des patients présentaient une progression de la maladie suite à une chimiothérapie antérieure néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine. Vingt-et-un pourcent des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs systémiques au stade métastatique. Soixante-seize pourcent des patients avaient reçu un traitement antérieur à base de cisplatine, 23 % à base de carboplatine et 1 % avait été traité avec d'autres traitements à base de sels de platine.

Les critères principaux d'évaluation de l'ef icacité étaient l'OS et la PFS, évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation étaient l'ORR (tel qu'évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1) et la durée de réponse. Le tableau 21 résume les critères clés d'ef icacité pour la population en intention de traiter lors de l'analyse finale. La courbe de Kaplan-Meier pour l'OS, basée sur l'analyse finale, est représentée en Figure 17.

L'étude a montré des améliorations statistiquement significatives de l'OS et de l'ORR chez les patients randomisés du groupe pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie. Il n'y avait pas de dif érence statistiquement significative entre le pembrolizumab et la chimiothérapie en ce qui concerne la PFS.

Tableau 21 : Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints d'un carcinome urothélial précédemment traités par chimiothérapie dans l'étude KEYNOTE-045

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semainesn = 270	Chimiothérapien = 272
OS
Nombre (%) de patients avec événement	200 (74 %)	219 (81 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,70 (0,57 - 0,85)
Valeur de p†	< 0,001
Médiane en mois (IC 95 %)	10,1 (8,0 - 12,3)	7,3 (6,1 - 8,1)
PFS‡
Nombre (%) de patients avec événement	233 (86 %)	237 (87 %)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,96 (0,79 - 1,16)
Valeur de p†	0,313
Médiane en mois (IC 95 %)	2,1 (2,0 - 2,2)	3,3 (2,4 - 3,6)
Taux de réponse objective‡
ORR % (IC 95 %)	21 % (16 - 27)	11 % (8 - 15)
Valeur de p§	< 0,001
Réponse complète	9 %	3 %
Réponse partielle	12 %	8 %
Maladie stable	17 %	34 %
Durée de réponse‡,¶
Médiane en mois (intervalle)	Non atteinte (1,6+ - 30,0+)	4,4(1,4+ - 29,9+)
Nombre (%#) de patients avec durée ≥ 6 mois	46 (84 %)	8 (47 %)
Nombre (%#) de patients avec durée ≥ 12 mois	35 (68 %)	5 (35 %)

* Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
† Sur la base du test de log rank stratifié
‡ Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
§ Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
¶ Sur la base des patients avec, pour meilleure réponse objective, une réponse complète ou partielle confirmée
# Sur la base des estimations de Kaplan-Meier

Une analyse a été réalisée dans l'étude KEYNOTE-045 chez des patients qui avaient un CPS de l'expression de PD-L1 < 10 [pembrolizumab : n = 186 (69 %) vs chimiothérapie : n = 176 (65 %)] ou ≥ 10 [pembrolizumab : n = 74 (27 %) vs chimiothérapie : n = 90 (33 %)] dans les deux bras de traitement : pembrolizumab et chimiothérapie (voir tableau 22).

Tableau 22 : OS selon l'expression de PD-L1

Expression dePD-L1	Pembrolizumab	Chimiothérapie
	OS selon l'expression de PD-L1 Nombre (%) de patients avec événement*		Hazard Ratio† (IC 95 %)
CPS < 10	140 (75 %)	144 (82 %)	0,75 (0,59 - 0,95)
CPS ≥ 10	53 (72 %)	72 (80 %)	0,55 (0,37 - 0,81)

* Sur la base de l'analyse finale
† Hazard ratio (pembrolizumab comparé à la chimiothérapie) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié

Les résultats rapportés par les patients (RRP) ont été évalués à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. Il a été observé une prolongation du délai jusqu'à la détérioration de l'état de santé global/qualité de vie dans le questionnaire EORTC QLQ-C30 chez les patients traités par pembrolizumab en comparaison à la chimiothérapie au choix de l'investigateur (HR = 0,70 ; IC 95 % : 0,55 - 0,90). Sur les 15 semaines de suivi, les patients traités par pembrolizumab présentaient un état de santé global/qualité de vie stables alors que ceux traités par une chimiothérapie au choix de l'investigateur avaient un état de santé global/qualité de vie détériorés. Ces résultats sont à interpréter dans le contexte du design de l'étude en ouvert, et doivent par conséquent être pris avec précaution.

KEYNOTE-052 : Etude en ouvert chez des patients atteints d'un carcinome urothélial, inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été évaluées dans l'étude KEYNOTE-052, une étude multicentrique, en ouvert, dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique chez des patients non éligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine. Les patients ont reçu pembrolizumab à la dose de 200 mg toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto- immune ou les patients dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée 9 semaines après la première dose, puis toutes les 6 semaines la première année et ensuite toutes les 12 semaines.

Parmi les 370 patients atteints d'un carcinome urothélial qui n'étaient pas éligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 74 ans (82 % âgés de 65 ans ou plus), 77 % d'hommes, 89 % de type caucasien et 7 % de type asiatique. Quatre-vingt-huit pourcent présentaient un stade M1 de la maladie et 12 % un stade M0. Quatre-vingt-cinq pourcent des patients avaient des métastases viscérales dont 21 % des métastases hépatiques. Les raisons de l'inéligibilité au cisplatine incluaient : clairance de la créatinine à l'inclusion < 60 mL/min (50 %), statut de performance ECOG de 2 (32 %), statut de performance ECOG de 2 et clairance de la créatinine à l'inclusion < 60 mL/min (9 %), et autres raisons (insuffisance cardiaque de classe III, neuropathie périphérique de grade 2 ou plus et perte auditive de grade 2 ou plus : 9 %). Quatre-vingt-dix pourcent des patients étaient naïfs de traitement et 10 % avaient reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure à base de sels de platine. Quatre-vingt- un pourcent des patients avaient une tumeur primitive dans les voies urinaires basses et 19 % dans les voies urinaires hautes.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR tel qu'évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la durée de réponse, la PFS et l'OS. Le tableau 23 résume les critères clés d'efficacité pour la population de l'étude lors de l'analyse finale sur la base d'un suivi médian de 11,4 mois (0,1 - 41,2 mois) pour tous les patients.

Tableau 23 : Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints d'un carcinome urothélial, inéligibles à une chimiothérapie à base de cisplatine dans l'étude KEYNOTE- 052

Critère d'évaluation	n = 370
Taux de réponse objective*
ORR %, (IC 95 %)	29 % (24 - 34)
Taux de contrôle de la maladie†	47 %
Réponse complète	9 %
Réponse partielle	20 %
Maladie stable	18 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	30,1(1,4+ - 35,9+)
% avec durée ≥ 6 mois	81 %‡
Délai de réponse
Médiane en mois (intervalle)	2,1 (1,3 - 9,0)

Critère d'évaluation	n = 370
PFS*
Médiane en mois (IC 95 %)	2,2 (2,1 - 3,4)
PFS à 6 mois	33 %
PFS à 12 mois	22 %
OS
Médiane en mois (IC 95 %)	11,3 (9,7 -13,1)
OS à 6 mois	67 %
OS à 12 mois	47 %

* Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
† Sur la base de la meilleure réponse de la maladie, stable ou meilleur
‡ Sur la base des estimations de Kaplan-Meier ; inclut 84 patients avec une réponse de 6 mois ou plus
Une analyse a été réalisée dans l'étude KEYNOTE-052 chez les patients qui avaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) < 10 (n = 251 ; 68 %) ou ≥ 10 (n = 110 ; 30 %) sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM (voir tableau 24).

Tableau 24 : ORR et OS selon l'expression de PD-L1

Critère	CPS < 10n = 251	CPS ≥ 10n = 110
Taux de réponse objective*
ORR %, (IC 95 %)	20 % (16 - 26)	47 % (38 - 57)
OS
Médiane en mois (IC 95 %)	10 (8 - 12)	19 (12 - 29)
OS à 12 mois	41 %	61 %

* En aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1

KEYNOTE-361 est une étude clinique de phase III, ouverte, randomisée, contrôlée évaluant le pembrolizumab associé ou non à une chimiothérapie à base de sels de platine (c'est-à-dire le cisplatine ou le carboplatine avec la gemcitabine) versus chimiothérapie, en traitement de première ligne chez des sujets atteints de carcinome urothélial avancé ou métastatique. Les résultats de l'étude KEYNOTE-361 pour le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie n'ont pas montré d'amélioration statistiquement significative de la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1 (HR 0,78 ; IC 95 % : 0,65 - 0,93 ; p = 0,0033), ni de l'OS (HR 0,86 ; IC 95 % : 0,72 - 1,02 ; p = 0,0407) versus la chimiothérapie seule. Selon l'ordre prédéfini des tests hiérarchisés, aucun test formel de significativité statistique du pembrolizumab versus chimiothérapie n'a pu être effectué. Les principaux résultats d'efficacité du pembrolizumab en monothérapie chez les patients pour lesquels le carboplatine a été sélectionné par l'investigateur plutôt que le cisplatine comme le meilleur choix de chimiothérapie étaient cohérents avec les résultats de l'étude KEYNOTE-052. Les résultats d'efficacité chez les patients dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 10 étaient similaires à la population globale pour laquelle le carboplatine a été sélectionné comme la chimiothérapie de choix. Voir le tableau 25 et les figures 18 et 19.

Tableau 25 : Réponse à pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines ou à la chimiothérapie chez les patients atteints d'un carcinome urothélial non traité précédemment pour lesquels le carboplatine a été sélectionné par l'investigateur plutôt que le cisplatine comme le meilleur choix de chimiothérapie dans l'étude KEYNOTE-361

Critèred'évaluation	Pembrolizumabn = 170	Chimiothérapien = 196	Pembrolizumab CPS ≥ 10n = 84	Chimiothérapie CPS ≥ 10n = 89
Taux de réponse objective*
ORR %, (IC 95 %)	28 % (21,1 - 35,0)	42 % (34,8 - 49,1)	30 % (20,3 - 40,7)	46 % (35,4 - 57,0)
Réponse complète	10 %	11 %	12 %	18 %
Réponse partielle	18 %	31 %	18 %	28 %
Durée de réponse*
Médiane en mois (intervalle)	NR (3,2+ - 36,1+)	6,3 (1,8+ - 33,8+)	NR (4,2 - 36,1+)	8,3 (2,1+ - 33,8+)
% avecdurée ≥ 12 mois†	57 %	30 %	63 %	38 %
PFS*
Médiane en mois (IC 95 %)	3,2 (2,2 - 5,5)	6,7 (6,2 - 8,1)	3,9 (2,2 - 6,8)	7,9 (6,1 - 9,3)
PFS à 12 mois	25 %	24 %	26 %	31 %
OS
Médiane en mois (IC 95 %)	14,6 (10,2 - 17,9)	12,3 (10,0 - 15,5)	15,6 (8,6 - 19,7)	13,5 (9,5 - 21,0)
OS à 12 mois	54 %	51 %	57 %	54 %

*Evaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
† Sur la base des estimations de Kaplan-Meier

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC)

KEYNOTE-048 : Etude contrôlée du traitement en monothérapie et en association chez des patients atteints d'un CETEC naïfs de traitement à un stade métastatique ou en récidive

L'efficacité de pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-048, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée par traitement actif, chez des patients atteints d'un CETEC histologiquement confirmé récidivant ou métastatique de la cavité orale, du pharynx ou du larynx qui n'avaient pas reçu préalablement de traitement systémique pour une maladie récidivante ou métastatique et qui étaient considérés non éligibles aux traitements locaux. Les patients atteints d'un carcinome nasopharyngé, d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, ou dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur, étaient inéligibles pour l'étude. La randomisation était stratifiée selon l'expression de PD-L1 (TPS ≥ 50% ou <50 %), le statut HPV (positif ou négatif) et le statut de performance ECOG (0 vs 1). Les patients étaient randomisés 1:1:1 dans l'un des bras de traitement suivants :

·         Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines
·         Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines, carboplatine ASC 5 mg/mL/min toutes les 3 semaines ou cisplatine 100 mg/m2 toutes les 3 semaines et 5-FU 1 000 mg/m2/j pendant 4 jours en continu toutes les 3 semaines (avec un maximum de 6 cycles de platine et 5-FU).
·         Cétuximab à une dose de charge de 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 une fois par semaine, carboplatine ASC 5 mg/mL/min toutes les 3 semaines ou cisplatine 100 mg/m2 toutes les 3 semaines et 5-FU 1 000 mg/m2/j pendant 4 jours en continu toutes les 3 semaines (avec un maximum de 6 cycles de platine et 5-FU).

Le traitement par pembrolizumab était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 telle que déterminée par l'investigateur, toxicité inacceptable ou durée maximale de 24 mois.

L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à la semaine 9 et ensuite toutes les 6 semaines pendant la première année, puis toutes les 9 semaines jusqu'à 24 mois.

Parmi les 882 patients de KEYNOTE-048, 754 (85 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1 basé sur le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les caractéristiques de ces 754 patients à l'inclusion incluaient : âge médian de 61 ans (de 20 à 94 ans) ; 36 % âgés de 65 ans ou plus ; 82 % d'hommes ; 74 % de type caucasien et 19 % de type asiatique ; le statut de performance ECOG était de 1 chez 61 % ; et 77 % étaient d'anciens fumeurs ou des fumeurs actuels. Les caractéristiques de la maladie étaient : 21 % de tumeurs HPV positives et 95 % présentaient une maladie au stade IV (stade IVa : 21 %, stade IVb : 6 % et stade IVc : 69 %).

Les principaux critères d'ef icacité étaient l'OS et la PFS (évaluées en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS pour tous les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en association à la chimiothérapie par rapport au traitement standard (HR 0,72 ; IC 95 % 0,60-0,87), et pour les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1 randomisés dans le groupe pembrolizumab en monothérapie par rapport au traitement standard. Les tableaux 26 et 27 résument les résultats clés des critères d'efficacité pour le pembrolizumab chez les patients dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥ 1 dans l'étude KEYNOTE-048 lors de l'analyse finale réalisée à un suivi médian de 13 mois pour le pembrolizumab en association à la chimiothérapie et à un suivi médian de 11,5 mois pour le pembrolizumab en monothérapie. Les figures 20 et 21 montrent les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS basées sur l'analyse finale.

Tableau 26 : Résultats d'ef icacité pour pembrolizumab plus chimiothérapie dans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS ≥ 1)

Critère d'évaluation	Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FUn = 242	Traitement standard* n = 235
OS
Nombre (%) de patients avec événement	177 (73 %)	213 (91 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	13,6 (10,7 - 15,5)	10,4 (9,1 - 11,7)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,65 (0,53 - 0,80)
Valeur de p‡	0,00002
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	212 (88 %)	221 (94 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	5,1 (4,7 - 6,2)	5,0 (4,8 - 6,0)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,84 (0,69 - 1,02)
Valeur de p‡	0,03697
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95 %)	36 % (30,3 - 42,8)	36 % (29,6 - 42,2)
Réponse complète	7 %	3 %
Réponse partielle	30 %	33 %
Valeur de p¶	0,4586
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	6,7 (1,6+ - 39,0+)	4,3 (1,2+ - 31,5+)
% avec durée ≥ 6 mois	54 %	34 %

* Cétuximab, sels de platine, et 5-FU
† Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Sur la base du test de log rank stratifié
§ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶ Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par ECOG (0 vs. 1), statut HPV (positifvs. négatif) et statut PD-L1 (fortement positif vs. non fortement positif)

Tableau 27 : Résultats d'ef icacité pour pembrolizumab en monothérapie dans KEYNOTE-048 avec expression de PD-L1 (CPS ≥1)

Critère d'évaluation	Pembrolizumab n = 257	Traitement standard* n = 255
OS
Nombre (%) de patients avecévénement	197 (77 %)	229 (90 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	12,3 (10,8 - 14,3)	10,3 (9,0 - 11,5)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,74 (0,61 - 0,90)
Valeur de p‡	0,00133
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	228 (89 %)	237 (93 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	3,2 (2,2 - 3,4)	5,0 (4,8 - 6,0)
Hazard ratio† (IC 95 %)	1,13 (0,94 - 1,36)
Valeur de p‡	0,89580
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95 %)	19,1 % (14,5 - 24,4)	35 % (29,1 - 41,1)
Réponse complète	5 %	3 %
Réponse partielle	14 %	32 %
Valeur de p¶	1,0000
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	23,4 (1,5+ - 43,0+)	4,5 (1,2+ - 38,7+)
% avec durée ≥ 6 mois	81 %	36 %

* Cétuximab, sels de platine et 5-FU
† Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Sur la base du test de log rank stratifié
§ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶ Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par ECOG (0 vs. 1), statut HPV (positif vs. négatif) et statut PD-L1 (fortement positif vs. non fortement positif)

Une analyse a été réalisée dans KEYNOTE-048 chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec CPS ≥ 20 [pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 126 (49 %) vs. traitement standard : n = 110 (43 %) et pembrolizumab en monothérapie : n = 133 (52 %) vs. traitement standard : n = 122 (48 %)] (voir Tableau 28).

Tableau 28 : Résultat d'ef icacité pour pembrolizumab plus chimiothérapie et pembrolizumab en monothérapie selon l'expression de PD-L1 dans KEYNOTE 048 (CPS ≥ 20)

Endpoint	Pembrolizumab + Chimiothérapie platine + 5-FUn = 126	Traitementstandard* n = 110	Pembrolizumab en monothérapie n = 133	Traitementstandard* n = 122
OS
Nombre (%) de patients avec événement	84 (66,7 %)	98 (89,1 %)	94 (70,7 %)	108 (88,5 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	14,7 (10,3 - 19,3)	11,0 (9,2 - 13,0)	14,8 (11,5 - 20,6)	10,7 (8,8 - 12,8)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,60 (0,45 - 0,82)		0,58 (0,44 - 0,78)
Valeur de p‡	0,00044		0,00010
OS à 6 mois (IC 95 %)	74,6 (66,0 - 81,3)	80,0 (71,2 - 86,3)	74,4 (66,1 - 81,0)	79,5 (71,2 - 85,7)
OS à 12 mois (IC 95 %)	57,1 (48,0 - 65,2)	46,1 (36,6 - 55,1)	56,4 (47,5 - 64,3)	44,9 (35,9 - 53,4)
OS à 24 mois (IC 95 %)	35,4 (27,2 - 43,8)	19,4 (12,6 - 27,3)	35,3 (27,3 - 43,4)	19,1 (12,7 - 26,6)
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	106 (84,1 %)	104 (94,5 %)	115 (86,5 %)	114 (93,4 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	5,8 (4,7 - 7,6)	5,3 (4,9 - 6,3)	3,4 (3,2 - 3,8)	5,3 (4,8 - 6,3)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,76 (0,58 - 1,01)		0,99 (0,76 - 1,29)
Valeur de p‡	0,02951		0,46791
PFS à 6 mois (IC 95 %)	49,4 (40,3 - 57,9)	47,2 (37,5 - 56,2)	33,0 (25,2 - 41,0)	46,6 (37,5 - 55,2)
PFS à 12 mois (IC 95 %)	23,9 (16,7 - 31,7)	14,0 (8,2 - 21,3)	23,5 (16,6 - 31,1)	15,1 (9,3 - 22,2)
PFS à 24 mois (IC 95 %)	14,6 (8,9 - 21,5)	5,0 (1,9 - 10,5)	16,8 (10,9 - 23,8)	6,1 (2,7 - 11,6)
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95 %)	42,9 (34,1 - 52,0)	38,2 (29,1 - 47,9)	23,3 (16,4 - 31,4)	36,1 (27,6 - 45,3)
Durée de réponse
Nombre de répondeurs	54	42	31	44
Médiane en mois (intervalle)	7,1 (2,1+ - 39,0+)	4,2 (1,2+ - 31,5+)	22,6 (2,7+ - 43,0+)	4,2 (1,2+ - 31,5+)

* Cétuximab, platine et 5-FU
† Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Sur la base du test de log rank stratifié
§ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées

Une analyse exploratoire de sous-groupes a été réalisée dans KEYNOTE-048 chez des patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec 1 ≤ CPS < 20 [pembrolizumab plus chimiothérapie : n = 116 (45 %) vs. traitement standard : n = 125 (49 %) et pembrolizumab en monothérapie : n = 124 (48 %) vs. traitement standard : n = 133 (52 %)] (voir Tableau 29).

Tableau 29 : Résultats d'ef icacité de pembrolizumab plus chimiothérapie et pembrolizumab en monothérapie selon l'expression de PD-L1 dans KEYNOTE 048 (1 ≤ CPS < 20)

Critère d'évaluation	Pembrolizumab + Chimiothérapie à base de sels de platine + 5-FUn = 116	Traitementstandard* n = 125	Pembrolizumab en monothérapie n = 124	Traitementstandard* n = 133
OS
Nombre (%) de patients avecévénement	93 (80,2 %)	115 (92,0 %)	103 (83,1 %)	121 (91,0 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	12,7 (9,4 - 15,3)	9,9 (8,6 - 11,5)	10,8 (9,0 - 12,6)	10,1 (8,7 - 12,1)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,71 (0,54 - 0,94)		0,86 (0,66 - 1,12)
OS à 6 mois (IC 95 %)	76,7 (67,9 - 83,4)	77,4 (69,0 - 83,8)	67,6 (58,6 - 75,1)	78,0 (70,0 - 84,2)
OS à 12 mois (IC 95 %)	52,6 (43,1 - 61,2)	41,1 (32,4 - 49,6)	44,0 (35,1 - 52,5)	42,4 (33,9 - 50,7)
OS à 24 mois (IC 95 %)	25,9 (18,3 - 34,1)	14,5 (9,0 - 21,3)	22,0 (15,1 - 29,6)	15,9 (10,3 - 22,6)
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	106 (91,4 %)	117 (93,6 %)	113 (91,1 %)	123 (92,5 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	4,9 (4,2 - 5,3)	4,9 (3,7 - 6,0)	2,2 (2,1 - 2,9)	4,9 (3,8 - 6,0)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,93 (0,71 - 1,21)		1,25 (0,96 - 1,61)
PFS à 6 mois (IC 95 %)	40,1 (31,0 - 49,0)	40,0 (31,2 - 48,5)	24,2 (17,1 - 32,0)	41,4 (32,8 - 49,7)
PFS à 12 mois (IC 95 %)	15,1 (9,1 - 22,4)	11,3 (6,4 - 17,7)	17,5 (11,4 - 24,7)	12,1 (7,2 - 18,5)
PFS à 24 mois (IC 95 %)	8,5 (4,2 - 14,7)	5,0 (1,9 - 10,1)	8,3 (4,3 - 14,1)	6,3 (2,9 - 11,5)
Taux de réponse objective
ORR‡ % (IC 95 %)	29,3 (21,2 - 38,5)	33,6 (25,4 - 42,6)	14,5 (8,8 - 22,0)	33,8 (25,9 - 42,5)
Durée de réponse
Nombre de répondeurs	34	42	18	45
Médiane en mois (intervalle)	5,6 (1,6+ - 25,6+)	4,6 (1,4+ - 31,4+)	NA (1,5+ - 38,9+)	5,0 (1,4+ - 38,7+)

* Cétuximab, sels de platine et 5-FU
† Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées

KEYNOTE-040 : Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CETEC précédemment traités par une chimiothérapie à base de sels de platine

L'efficacité et la tolérance de pembrolizumab ont été étudiées dans KEYNOTE-040, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée, dans le traitement du CETEC histologiquement confirmé de la cavité orale, du pharynx ou du larynx récidivant ou métastatique chez des patients qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine administrée pour un CETEC récidivant ou métastatique ou après une chimiothérapie à base de sels de platine administrée dans le cadre d'un traitement d'induction, concomitant ou adjuvant, et qui n'étaient pas candidats à une thérapie locale à visée curative. Les patients ont été stratifiés selon l'expression de PD-L1 (TPS ≥ 50%), le statut HPV et le statut de performance ECOG, et ensuite randomisés (1:1) pour recevoir soit du pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines (n = 247) soit un des trois traitements standards (n = 248) : méthotrexate 40 mg/m2 une fois par semaine (n = 64), docétaxel 75 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines (n = 99) ou cétuximab à une dose de charge de 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 une fois par semaine (n = 71). Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. L'étude excluait les patients atteints d'un carcinome nasopharyngé, d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, les patients dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur ou ceux qui avaient précédemment reçus 3 traitements ou plus pour un CETEC récidivant et/ou métastatique. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à 9 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la Semaine 52, et ensuite toutes les 9 semaines jusqu'à 24 mois.

Parmi les 495 patients de KEYNOTE-040, 129 (26 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un TPS ≥ 50 % avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 129 patients comprenaient : âge médian de 62 ans (40 % âgés de 65 ans ou plus) ; 81 % d'hommes ; 78 % de type caucasien, 11 % de type asiatique et 2 % de type noir ; le statut de performance ECOG était de 0 ou 1 chez 23 % et 77 % des patients, respectivement ; et 19 % présentaient des tumeurs HPV positive. Soixante-sept pourcents (67 %) des patients présentaient une maladie au stade M1 et la majorité au stade IV (stade IV : 32 %, stade IVa : 14 %, stade IVb : 4 % et stade IVc : 44 %). Seize pourcents (16 %) présentaient une progression de la maladie après une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de sels de platine et 84 % avaient reçu 1-2 traitements systémiques antérieurs pour la maladie métastatique.

Le critère principal d'évaluation de l'ef icacité dans la population en intention de traiter (ITT) était l'OS. L'analyse initiale a abouti à un HR pour l'OS de 0,82 (IC 95 % : 0,67 - 1,01) avec une valeur unilatérale de p de 0,0316. L'OS médiane était de 8,4 mois pour le pembrolizumab par rapport à 7,1 mois pour le traitement standard. Le tableau 30 résume les critères principaux d'ef icacité pour la population avec un TPS ≥ 50 %. La courbe de Kaplan-Meier pour l'OS pour la population avec un TPS ≥ 50 % est représentée en Figure 22.

Tableau 30 : Efficacité du pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints de CETEC avec un TPS ≥ 50 % précédemment traités par une chimiothérapie à base de sels de platine dans KEYNOTE-040

Critère	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semainesn = 64	Traitement standard* n = 65
OS
Nombre (%) de patients avec événement	41 (64 %)	56 (86 %)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,53 (0,35 - 0,81)
Valeur de p ‡	0,001
Médiane en mois (IC 95 %)	11,6 (8,3 - 19,5)	6,6 (4,8 - 9,2)
PFS§
Nombre (%) de patients avec événement	52 (81 %)	58 (89 %)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,58 (0,39 - 0,86)
Valeur de p ‡	0,003
Médiane en mois (IC 95 %)	3,5 (2,1 - 6,3)	2,1 (2,0 - 2,4)
Taux (%) à 6 mois (IC 95 %)	40,1 (28,1 - 51,9)	17,1 (8,8 - 27,7)
Taux de réponse objective§
ORR % (IC 95 %)	26,6 (16,3 - 39,1)	9,2 (3,5 - 19,0)
Valeur de p ¶	0,0009
Réponse complète	5 %	2 %
Réponse partielle	22 %	8 %
Maladie stable	23 %	23 %
Durée de réponse §,#
Médiane en mois (intervalle)	Non atteint (2,7 - 13,8+)	6,9 (4,2 - 18,8)
Nombre (%Þ) de patients avec durée≥ 6 mois	9 (66)	2 (50)

* Méthotrexate, docétaxel, ou cétuximab
† Hazard ratio (pembrolizumab comparé au traitement standard) sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
‡ Valeur de p unilatérale sur la base du test de Log rank
§ Evalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
¶ Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen
# Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
Þ Sur la base de l'estimation de Kaplan Meier

Carcinome à cellules rénales

KEYNOTE-426 : Etude contrôlée du traitement en association à l'axitinib chez les patients atteints d'un CCR naïfs de traitement

L'efficacité de pembrolizumab en association à l'axitinib a été étudiée dans KEYNOTE-426, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée par traitement actif, réalisée chez des patients atteints d'un CCR avancé avec une composante à cellules claires, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1 et les groupes de risque de l'International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune ou ceux dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. La randomisation était stratifiée selon les groupes de risque (favorable versus intermédiaire versus défavorable) et la région géographique (Amérique du Nord versus Europe de l'Ouest versus « reste du monde »). Les patients étaient randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants :

·         pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines par voie intraveineuse en association à l'axitinib 5 mg par voie orale, deux fois par jour. Une augmentation de la dose d'axitinib à 7 mg deux fois par jour était autorisée chez les patients qui toléraient l'axitinib 5 mg deux fois par jour pendant 2 cycles consécutifs de traitement (c'est-à-dire 6 semaines) sans aucun effet indésirable > Grade 2 lié à l'axitinib et avec une pression artérielle bien contrôlée à ≤ 150/90 mm Hg. Une augmentation de la dose d'axitinib à 10 mg deux fois par jour était autorisée en utilisant les mêmes critères. L'axitinib pouvait être arrêté ou réduit à 3 mg deux fois par jour puis 2 mg deux fois par jour pour prendre en charge la toxicité.
·         sunitinib 50 mg par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines, suivi de 2 semaines de fenêtre thérapeutique.

Le traitement par pembrolizumab et axitinib a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST v1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante ou confirmée par l'investigateur, toxicité inacceptable, ou bien pour pembrolizumab une durée maximale de 24 mois.

L'administration de pembrolizumab et axitinib était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. L'évaluation tumorale était réalisée à l'inclusion, après randomisation à la semaine 12 puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 54 et ensuite toutes les 12 semaines.

Un total de 861 patients a été randomisé. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient : âge médian de 62 ans (de 26 à 90 ans) ; 38 % âgés de 65 ans ou plus ; 73 % d'hommes ; 79 % de type caucasien et 16 % de type asiatique ; 80 % avaient un Score de Performance Karnofsky (SPK) de 90-100 et 20 % avaient un SPK de 70-80 ; la répartition des patients par groupe de risque IMDC était : 31 % favorable, 56 % intermédiaire et 13 % défavorable.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, tel qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS (HR 0,53 ; IC 95 % : 0,38 - 0,74 ; valeur de p = 0,00005) et de la PFS (HR 0,69 ; IC 95 % : 0,56 - 0,84 ; valeur de p = 0,00012) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association par rapport au sunitinib lors de son analyse intermédiaire prédéfinie. Le tableau 31 résume les critères clés d'efficacité et les figures 23 et 24 représentent les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS, basées sur l'analyse finale avec un suivi médian de 37,7 mois.

Tableau 31 : Résultats d'ef icacité dans l'étude KEYNOTE-426

Critère d'évaluation	Pembrolizumab Axitinibn = 432	Sunitinib n = 429
OS
Nombre (%) de patients avec événement	193 (45 %)	225 (52 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	45,7 (43,6 - ND)	40,1 (34,3 - 44,2)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,73 (0,60 - 0,88)
Valeur de p†	0,00062
PFS‡
Nombre (%) de patients avec événement	286 (66 %)	301 (70 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	15,7 (13,6 - 20,2)	11,1 (8,9 - 12,5)
Hazard ratio* (IC 95 %)	0,68 (0,58 - 0,80)
Valeur de p†	< 0,00001
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95%)	60 (56 - 65)	40 (35 - 44)
Réponse complète	10 %	3 %
Réponse partielle	50 %	36 %
Valeur de p¶	< 0,0001
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	23,6 (1,4+ - 43,4+)	15,3 (2,3 - 42,8+)
Nombre (%#) de patients avecdurée ≥ 30 mois	87 (45 %)	29 (32 %)

* Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
† Valeur de p nominale sur la base du test de Log rank stratifié
‡ Evalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
§ Sur la base des patients ayant une meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶ Valeur de p nominale sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par groupe de risque IMDC et par région géographique. Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie de l'ORR (durée de suivi médiane de 12,8 mois), une supériorité statistiquement significative a été atteinte pour l'ORR en comparant pembrolizumab plus axitinib avec sunitinib Valeur de p < 0,0001.
# Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
ND = non disponible

Des analyses en sous-groupes ont été réalisées dans KEYNOTE-426 chez les patients qui avaient une tumeur exprimant PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) ≥ 1 [association pembrolizumab/axitinib : n = 243 (56 %) vs. sunitinib : n = 254 (59 %)] et CPS < 1 [association pembrolizumab/axitinib : n = 167 (39 %) vs. sunitinib : n = 158 (37 %)]. Des bénéfices en OS et PFS ont été observés quel que soit le niveau d'expression de PD-L1.

L'étude KEYNOTE-426 n'a pas été conçue pour évaluer l'ef icacité des sous-groupes individuels.

Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie pour les groupes de risque IMDC, le hazard ratio (HR) de l'OS pour les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association par rapport au sunitinib dans le groupe de risque favorable était de 0,64 (IC à 95 %, 0,24 - 1,68), pour le groupe de risque intermédiaire, le HR de l'OS était de 0,53 (IC à 95 %, 0,35 - 0,82) et pour le groupe de risque défavorable, le HR de l'OS était de 0,43 (IC à 95 %, 0,23 - 0,81). Les HR de la PFS (IC à 95 %) pour les groupes de risque favorable, intermédiaire et défavorable étaient de 0,81 (0,53 - 1,24), 0,69 (0,53 - 0,90) et 0,58 (0,35 - 0,94), respectivement. La différence d'ORR (IC à 95 %) pour les groupes de risque favorable, intermédiaire et défavorable était de 17,0 % (5,3 - 28,4), 25,5 % (16,7 - 33,9) et 31,5 % (15,7 - 46,2), respectivement.

Le tableau 32 résume les critères d'ef icacité selon les groupes de risque IMDC sur la base de l'analyse finale de l'OS à un suivi médian de 37,7 mois.

Tableau 32 : Résultats d'ef icacité dans l'étude KEYNOTE-426 par groupe de risque IMDC

Critère*	Pembrolizumab +Axitinib n = 432	Sunitinib n = 429	Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib
OS	OS à 12 mois, % (IC 95 %)		OS HR (IC 95 %)
Favorable	95,6 (90,5 - 98,0)	94,6 (89,0 - 97,4)	1,17 (0,76 - 1,80)
Intermédiaire	90,7 (86,2 - 93,8)	77,6 (71,8 - 82,3)	0,67 (0,52 - 0,86)
Défavorable	69,6 (55,8 - 79,9)	45,1 (31,2 - 58,0)	0,51 (0,32 - 0,81)
PFS	Médiane (IC 95 %), mois		PFS HR (IC 95 %)
Favorable	20,7 (15,2 - 28,9)	17,8 (12,5 - 20,7)	0,76 (0,56 - 1,03)
Intermédiaire	15,3 (12,5 - 20,8)	9,7 (8,0 - 12,4)	0,69 (0,55 - 0,86)
Défavorable	4,9 (2,8 - 12,4)	2,9 (2,7 - 4,2)	0,53 (0,33 - 0,84)
ORR confirmé	% (IC 95 %)		Différence ORR,% (IC 95 %)
Favorable	68,8 (60,4 - 76,4)	50,4 (41,5 - 59,2)	18,5 (6,7 - 29,7)
Intermédiaire	60,5 (54,0 - 66,8)	39,8 (33,7 - 46,3)	20,7 (11,8 - 29,2)
Défavorable	39,3 (26,5 - 53,2)	11,5 (4,4 - 23,4)	27,7 (11,7 - 42,8)

* n (%) pour les groupes de risque favorable, intermédiaire et défavorable pour pembrolizumab/axitinib vs. sunitinib étaient : 138 (32 %) vs. 131 (31 %) ; 238 (55 %) vs. 246 (57 %) ; 56 (13 %) vs. 52 (12 %), respectivement.

KEYNOTE-581 : Etude contrôlée du traitement en association au lenvatinib chez des patients atteints d'un CCR naïfs de traitement

L'efficacité de pembrolizumab en association au lenvatinib a été évaluée dans KEYNOTE-581, une étude multicentrique, en ouvert, randomisée conduite chez 1 069 patients atteints d'un CCR avancé avec un contingent à cellules claires comprenant d'autres composantes histologiques telles que sarcomatoïdes et papillaires, en traitement de première ligne. Les patients ont été inclus quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ceux dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. La randomisation était stratifiée selon la région géographique (Amérique du Nord versus Europe de l'Ouest versus « reste du monde ») et les groupes pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (favorable versus intermédiaire versus défavorable).

Les patients ont été randomisés (1 : 1 : 1) dans l'un des bras de traitement suivants :

·         pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à 24 mois en association au lenvatinib 20 mg par voie orale, une fois par jour.
·         lenvatinib 18 mg par voie orale, une fois par jour en association à l'évérolimus 5 mg par voie orale, une fois par jour.
·         sunitinib 50 mg par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines, suivi d'une fenêtre thérapeutique de 2 semaines.

Le traitement a été poursuivi jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie telle que déterminée par l'investigateur et confirmée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1.

L'administration de pembrolizumab avec le lenvatinib était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Pembrolizumab a été poursuivi pendant 24 mois maximum ; cependant, le traitement par lenvatinib pouvait être poursuivi au-delà de 24 mois. Une évaluation du statut tumoral a été réalisée à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines.

Parmi la population étudiée (355 patients dans le bras pembrolizumab associé au lenvatinib et 357 dans le bras sunitinib), les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 62 ans (de 29 à 88 ans), 41 % âgés de 65 ans ou plus ; 74 % d'hommes ; 75 % de type Caucasien, 21 % de type Asiatique, 1 % de type Noir et 2 % d'autres origines ethniques ; 17 % et 83 % des patients avaient un score de Karnofsky à l'inclusion de 70 à 80 et 90 à 100, respectivement ; la répartition des patients par catégories de risque IMDC était de 33 % favorables, 56 % intermédiaires et 10 % défavorables, et par groupes pronostiques MSKCC était de 27 % favorables, 64 % intermédiaires et 9 % défavorables. La maladie métastatique était présente chez 99 % des patients et la maladie localement avancée était présente chez 1 %. Les sites les plus fréquents de métastases chez les patients étaient les poumons (69 %), les ganglions lymphatiques (46 %) et les os (26 %).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS basée sur une évaluation en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires clés d'évaluation de l'efficacité incluaient l'OS et l'ORR. L'étude a démontré des améliorations statistiquement significatives de la PFS, de l'OS et de l'ORR chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association au lenvatinib par rapport au bras sunitinib. La durée médiane de suivi de la survie était de 26,5 mois. La durée médiane de traitement par pembrolizumab plus lenvatinib était de 17,0 mois. Les résultats d'efficacité de KEYNOTE 581 sont résumés dans le tableau 33 et les figures 25 et 26. Les résultats de la PFS étaient cohérents entre les sous-groupes prédéfinis, les groupes pronostiques MSKCC et le statut d'expression tumorale de PD-L1. Les résultats d'efficacité selon le groupe pronostique MSKCC sont résumés dans le tableau 34.

Tableau 33 : Résultats d'ef icacité dans l'étude KEYNOTE-581

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les3 semaines et Lenvatinibn = 355	Sunitinibn = 357
PFS*
Nombre (%) de patients avec événement	160 (45 %)	205 (57 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	23,9 (20,8 - 27,7)	9,2 (6,0 - 11,0)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,39 (0,32 - 0,49)
Valeur de p‡	< 0,0001
OS
Nombre (%) de patients avec événement	80 (23 %)	101 (28 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	NA (33,6 - NA)	NA (NA - NA)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,66 (0,49 - 0,88)
Valeur de p‡	0,0049
Taux de réponse objective
ORR§ % (IC 95%)	71 % (66 - 76)	36 % (31 - 41)
Réponse complète	16 %	4 %
Réponse partielle	55 %	32 %
Valeur de p¶	< 0,0001
Durée de réponse#
Médiane en mois (intervalle)	26 (1,6+ - 36,8+)	15 (1,6+ - 33,2+)

* L'analyse primaire de la PFS comprenait une censure des nouveaux traitements anticancéreux. Les résultats de la PFS avec et sans censure des nouveaux traitements anticancéreux étaient cohérents.
† Sur la base du modèle Cox proportional hazard stratifié
‡ Bilatérale basée sur le test de log rank stratifié
§ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶ Valeur de p nominale bilatérale basée sur le test de Cochran Mantel Haenszel (CMH) stratifié. Lors de l'analyse finale précédemment pré-définie de l'ORR (durée médiane de suivi de 17,3 mois), une supériorité statistiquement significative a été obtenue pour l'ORR comparant pembrolizumab plus lenvatinib versus sunitinib, (odds ratio : 3,84 [IC à 95 % : 2,81 - 5,26], valeur p < 0,0001).
# Sur la base des estimations de Kaplan-Meier
NA = non atteint
L'analyse primaire de l'OS n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs.

Une analyse actualisée de l'OS a été réalisée lorsque les patients recevant pembrolizumab et lenvatinib ou sunitinib avaient un suivi médian de la survie de 33,4 mois. Le hazard ratio était de 0,72 (IC à 95 % : 0,55 - 0,93) avec 105/355 (30 %) de décès dans le bras en association et 122/357 (34 %) de décès dans le bras sunitinib. Cette analyse actualisée de l'OS n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs.

L'étude KEYNOTE-581 n'avait pas la puissance pour évaluer l'efficacité des sous-groupes individuels. Le tableau 34 résume les données d'efficacité selon le groupe pronostique MSKCC à partir de l'analyse primaire prédéfinie et de l'analyse de l'OS actualisée.

Tableau 34 : Résultats d'ef icacité dans l'étude KEYNOTE-581 par groupe pronostique MSKCC

	Pembrolizumab +Lenvatinib (n = 355)		Sunitinib (n = 357)		Pembrolizumab + Lenvatinib vs.Sunitinib
	Nombrede patients	Nombred'évènements	Nombrede patients	Nombred'évènements
Survie sans progression (PFS) par une revue centralisée indépendante en aveugle*					PFS HR (IC 95 %)
Favorable	96	39	97	60	0,36 (0,23 - 0,54)
Intermédiaire	227	101	228	126	0,44 (0,34 - 0,58)
Défavorable	32	20	32	19	0,18 (0,08 - 0,42)
Survie globale (OS)*					OS HR (IC 95 %)
Favorable†	96	11	97	13	0,86 (0,38 - 1,92)
Intermédiaire	227	57	228	73	0,66 (0,47 - 0,94)
Défavorable	32	12	32	15	0,50 (0,23 - 1,08)
OS‡ actualisée					OS HR (IC 95 %)
Favorable†	96	17	97	17	1,00 (0,51 - 1,96)
Intermédiaire	227	74	228	87	0,71 (0,52 - 0,97)
Défavorable	32	14	32	18	0,50 (0,25 - 1,02)

* Suivi médian : 26,5 mois (cut-off des données - 28 août 2020)
† L'interprétation des HR est limitée par le faible nombre d'événements (24/193 et 34/193)
‡ Suivi médian : 33,4 mois (cut-offdes données - 31 mars 2021)

KEYNOTE-564 : Etude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients avec un carcinome à cellules rénales (CCR) réséqué

L'efficacité de pembrolizumab a été évaluée en tant que traitement adjuvant d'un CCR dans KEYNOTE-564, une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo chez 994 patients présentant un risque accru de récidive défini comme un risque intermédiaire-élevé ou élevé, ou qui présentaient un stade M1 sans signe de maladie (NED). La catégorie de risque intermédiaire-élevé comprenait : pT2 de Grade 4 ou avec des composantes sarcomatoïdes ; pT3 de tout Grade sans atteinte ganglionnaire (N0) ou métastases à distance (M0). La catégorie à haut risque comprenait : pT4 de tout Grade N0 et M0 ; tout pT et tout Grade avec atteinte ganglionnaire et M0. La catégorie M1 NED comprenait des patients atteints d'une maladie métastatique qui avaient subi une résection complète des lésions primaires et métastatiques. Les patients devaient avoir subi une néphrectomie partielle ou une néphrectomie totale (et une résection totale des lésions métastatiques des tissus mous, solides et isolées chez les participants M1 NED) avec des marges chirurgicales négatives ≥ 4 semaines avant la sélection. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. Les patients atteints d'un CCR avec un contingent à cellules claires ont été randomisés (1:1) pour recevoir 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n = 496) ou un placebo (n = 498) pendant au maximum un an jusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon le statut métastatique (M0, M1 NED) et au sein du groupe M0, sous-stratifiée selon le statut de performance ECOG (0,1) et la région géographique (États-Unis, hors États-Unis). A partir de la randomisation, les patients ont bénéficié d'une imagerie toutes les 12 semaines pendant les 2 premières années, puis toutes les 16 semaines de la 3ème à la 5ème année, puis toutes les 24 semaines les années suivantes.

Parmi les 994 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 60 ans (de 25 à 84 ans), 33 % âgés de 65 ans ou plus ; 71 % d'hommes ; et 85 % avaient un statut de performance ECOG de 0 et 15 % un statut de performance ECOG de 1. Quatre-vingt-quatorze pour cent étaient N0 ; 83 % n'avaient pas de composantes sarcomatoïdes ; 86 % étaient pT2 avec un Grade 4 ou des composantes sarcomatoïdes ou pT3 ; 8 % étaient pT4 ou avec une atteinte ganglionnaire ; et 6 % étaient M1 NED. Les caractéristiques à l'inclusion et les données démographiques étaient généralement comparables entre les bras pembrolizumab et placebo.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans maladie ou décès (DFS) évalué par l'investigateur. Le critère secondaire clé d'évaluation était l'OS. Lors de l'analyse intermédiaire pré-définie avec un suivi médian de 23,9 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la DFS (HR 0,68 ; IC à 95 % 0,53-0,87 ; valeur de p = 0,0010) pour les patients randomisés dans le bras pembrolizumab par rapport au placebo. Les résultats d'efficacité actualisés avec un suivi médian de 29,7 mois sont résumés dans le Tableau 35 et la Figure 27.

Tableau 35 : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-564

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semainesn = 496	Placebon = 498
DFS
Nombre (%) de patients avec événement	114 (23 %)	169 (34 %)
Médiane en mois (IC 95%)	NA	NA
Hazard ratio* (IC 95%)	0,63 (0,50 - 0,80)
Valeur de p†	< 0,0001

* Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
† Valeur de P nominale sur la base du test de Log rank stratifié NA = non atteint

Au moment de l'analyse actualisée, le hazard ratio de la DFS (IC à 95 %) était de 0,68 (0,52 - 0,89) dans le sous-groupe de patients avec M0 à risque intermédiaire-élevé de récidive, 0,60 (0,33 - 1,10) dans le sous-groupe de patients avec M0 à risque élevé de récidive et 0,28 (0,12 - 0,66) dans le sous-groupe de patients avec M1 NED. Les résultats de l'OS n'étaient pas encore matures avec 23 décès sur 496 patients dans le bras pembrolizumab et 43 décès sur 498 patients dans le bras placebo.

Cancers MSI-H ou dMMR Cancer colorectal

KEYNOTE-177 : Etude contrôlée chez les patients atteints d'un cancer colorectal) MSI-H ou dMMR naïfs de traitement au stade métastatique

L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-177, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée par traitement actif, ayant inclus des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique MSI-H ou dMMR non préalablement traité. Le statut tumoral MSI ou MMR (système de réparation des mésappariements de l'ADN/mismatch repair) a été déterminé localement par amplification en chaîne par polymérase (PCR) ou par IHC, respectivement. Les patients présentant une maladie auto-immune ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles.

Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines ou une des chimiothérapies suivantes au choix de l'investigateur, administrées par voie intraveineuse toutes les 2 semaines :

·         mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine et FU) ou mFOLFOX6 en association avec bévacizumab ou cétuximab : oxaliplatine 85 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2 (ou lévoleucovorine 200 mg/m2), et FU 400 mg/m2 en bolus le Jour 1, puis FU 2 400 mg/m2 sur 46-48 heures. Bévacizumab 5 mg/kg de poids corporel le Jour 1 ou cétuximab 400 mg/ m2 lors de la première perfusion puis 250 mg/m2 par semaine.
·         FOLFIRI (irinotecan, leucovorine et FU) ou FOLFIRI en association avec bévacizumab ou cétuximab : irinotécan 180 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2 (ou lévoleucovorine 200 mg/m2), et FU 400 mg/m2 en bolus le Jour 1, puis FU 2 400 mg/m2 sur 46-48 heures. Bévacizumab 5 mg/kg de poids corporel le Jour 1 ou cétuximab 400 mg/m2 lors de la première perfusion puis 250 mg/m2 par semaine.

Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST v1.1 telle que déterminée par l'investigateur, ou toxicité inacceptable. Les patients traités par pembrolizumab sans progression de la maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines. Les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie pouvaient bénéficier de pembrolizumab au moment de la progression de la maladie.

Un total de 307 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir pembrolizumab (n = 153) ou une chimiothérapie (n = 154). Les caractéristiques de ces patients à l'inclusion étaient : âge médian de 63 ans (24 à 93 ans) ; 47 % âgés de 65 ans ou plus ; 50 % d'hommes ; 75 % de type caucasien et 16 % de type asiatique ; 52 % et 48 % avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement. Statut mutationnel : 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. Parmi les 143 patients traités par chimiothérapie, 56 % recevaient mFOLFOX6 avec ou sans bévacizumab ou cétuximab et 44 % recevaient FOLFIRI avec ou sans bévacizumab ou cétuximab.

Les critères principaux d'évaluation de l'ef icacité étaient la PFS (telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST v1.1) et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation étaient l'ORR et la durée de réponse. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS (HR 0,60 ; IC à 95 % 0,45-0,80 ; valeur de p 0,0002) pour les patients randomisés dans le bras pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie lors de l'analyse finale prédéfinie de la PFS. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre le pembrolizumab et la chimiothérapie dans l'analyse finale de l'OS dans laquelle 60 % des patients qui avaient été randomisés pour recevoir une chimiothérapie avaient reçu en cross-over des traitements anti-PD-1/PD-L1 ultérieurs, y compris le pembrolizumab. Le tableau 36 résume les critères clés d'efficacité et les figures 28 et 29 montrent les courbes de Kaplan Meier pour la PFS et l'OS mises à jour sur la base de l'analyse finale avec un suivi médian de 38,1 mois (de 0,2 à 58,7 mois).

Tableau 36 : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-177

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semainesn = 153	Chimiothérapie n = 154
PFS*
Nombre (%) de patients avec événement	86 (56 %)	117 (76 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	16,5 (5,4 - 38,1)	8,2 (6,1- 10,2)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,59 (0,45 - 0,79)
Value de p‡	0,0001
OS§
Nombre (%) de patients avec événement	62 (41 %)	78 (51 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	NA (49,2 - NA)	36,7 (27,6 - NA)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,74 (0,53 - 1,03)
Valeur de p§	0,0359
Taux de réponse objective
ORR % (IC 95 %)	45 % (37,1 - 53,3)	33 % (25,8 - 41,1)
Réponse complète	13 %	4 %
Réponse partielle	32 %	29 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	NA (2,3+ - 53,5+)	10,6 (2,8 - 48,3+)
% avec durée ≥ 24 mois¶	84 %	34 %

* Avec 12 mois de suivi supplémentaires après l'analyse finale pré-définie de la PFS.
† Sur la base du modèle “Cox regression »
‡ La valeur de p est nominale.
§ Non statistiquement significatif après ajustement pour multiplicité
¶ Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier NA = Non atteint

KEYNOTE-164 : Etude en ouvert chez les patients atteints d'un cancer colorectal MSI-H ou dMMR non résécable ou métastatique ayant reçu un traitement antérieur

L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée dans KEYNOTE-164, une étude de phase II, multicentrique, non randomisée, en ouvert, multi cohortes, ayant inclus des patients atteints d'un cancer colorectal MSI-H ou dMMR non résécable ou métastatique ayant progressé après un traitement antérieur à base de fluoropyrimidine en association à l'irinotécan et/ou l'oxaliplatine. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les patients sans progression de leur maladie étaient traités jusqu'à 24 mois (jusqu'à 35 cycles). Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.

Parmi les 124 patients inclus dans KEYNOTE-164, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 56 ans (35 % âgés de 65 ans ou plus) ; 56 % d'hommes ; 68 % de type Caucasien, 27 % de type Asiatique, 41 % et 59 % avaient un statut de performance ECOG de 0 et 1, respectivement. Douze pour cent des patients présentaient des mutations BRAF et 36 % présentaient des mutations RAS ; 39 % et 34 % étaient indéterminés pour les mutations BRAF et RAS, respectivement. Quatre-vingt-dix-sept pour cent des patients avaient une maladie au stade M1 et 3 % avaient une maladie au stade M0 (localement avancé non résécable). Soixante-seize pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR tel qu'évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient la durée de réponse, la PFS et l'OS. La durée médiane de suivi en mois était de 37,3 (intervalle : 0,1 à 65,2).

Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 37.

Tableau 37 : résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-164

Critère d'évaluation	n=124
Taux de réponse objective*
ORR % (IC 95 %)	34 % (25,6 ; 42,9)
Réponse complète	10 %
Réponse partielle	24 %
Durée de réponse*
Médiane en mois (intervalle)	NA (4,4 ; 58,5+)
% avec une durée ≥ 36 mois#	92 %

* Sur la base des patients avec la meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmée
# Sur la base de l'estimation Kaplan-Meier
+ Indique qu'il n'y pas de maladie évolutive au moment de la dernière évaluation de la maladie NA = non atteint

Des réponses objectives ont été observées quel que soit le statut de mutation BRAF ou RAS.

Cancers non-colorectaux

KEYNOTE-158 : Etude en ouvert chez les patients atteints d'un cancer MSI-Hou dMMR de l'endomètre, de l'estomac, de l'intestin grêle ou des voies biliaires non résécable ou métastatique ayant reçu un traitement antérieur

L'efficacité du pembrolizumab a été étudiée chez 355 patients atteints de tumeurs solides MSI-H ou dMMR non résécables ou métastatiques hors cancer colorectal, inclus dans une étude de phase II (KEYNOTE-158), multicentrique, non randomisée, en ouvert, incluant des patients atteints d'un cancer de l'endomètre, de l'estomac, de l'intestin grêle ou des voies biliaires. Le statut tumoral MSI ou MMR a été déterminé prospectivement par PCR ou IHC, respectivement.

Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie. Les patients cliniquement stables avec une preuve initiale de progression de la maladie pouvaient rester sous traitement jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les patients sans progression de leur maladie étaient traités jusqu'à 24 mois (jusqu'à 35 cycles). Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 semaines par la suite.

Parmi les 83 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 64 ans (intervalle : 42 à 86) ; 46 % âgées de 65 ans ou plus ; 84 % de type caucasien, 6 % de type asiatique et 4 % de type noir ; et un statut de performance ECOG de 0 (46 %) et 1 (54 %). Quatre-vingt-dix- huit pour cent des patientes avaient une maladie au stade M1 et 2 % avaient une maladie au stade M0.

Quarante-sept pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures.

Parmi les 51 patients atteints d'un cancer gastrique, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 67 ans (intervalle : 41 à 89) ; 57 % âgés de 65 ans ou plus ; 65 % d'hommes, 63 % de type caucasien, 28 % de type asiatique ; et un statut de performance ECOG de 0 (45 %) et 1 (55 %). Tous les patients avaient une maladie au stade M1. Quarante-cinq pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures.

Parmi les 27 patients atteints d'un cancer de l'intestin grêle, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 58 ans (intervalle : 21 à 77) ; 33 % âgés de 65 ans ou plus ; 63 % d'hommes, 81 % de type caucasien, 11 % de type asiatique ; et un statut de performance ECOG de 0 (56 %) et 1 (44 %). Quatre- vingt-seize pour cent des patients avaient une maladie au stade M1 et 4 % avaient une maladie au stade M0. Trente-sept pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures. Tous les patients avaient une histologie tumorale d'adénocarcinome.

Parmi les 22 patients atteints d'un cancer des voix biliaires, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 61 ans (intervalle : 40 à 77) ; 41 % âgés de 65 ans ou plus ; 73 % d'hommes, 91 % de type caucasien, 9 % de type asiatique ; un statut de performance ECOG de 0 (45 %) et 1 (55 %) ; et 82 % avaient une maladie au stade M1 et 18 % avaient une maladie au stade M0. Quarante et un pour cent des patients ont reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR tel qu'évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'ef icacité incluaient la durée de réponse, la PFS et l'OS. La durée médiane de suivi en mois était de 21,9 (intervalle : 1,5 à 64,0) pour le cancer de l'endomètre, 13,9 (intervalle : 1,1 à 66,9) pour le cancer gastrique, 29,1 (4,2 à 67,7) pour le cancer de l'intestin grêle et 19,4 (intervalle : 1,1 à 60,8) pour le cancer des voies biliaires. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 38.

Tableau 38 : résultats d'efficacité dans l'étude KEYNOTE-158

Critère d'évaluation	Endomètre n = 83	Gastrique n = 51	Intestin grêle n = 27	Voies biliairesn = 22
Taux de réponse objective*
ORR %	51 %	37 %	56 %	41 %
(IC 95 %)	(39,4 ; 61,8)	(24,1 ; 51,9)	(35,3 ; 74,5)	(20,7 ; 63,6)
Réponse complète	16 %	14 %	15 %	14 %
Réponse partielle	35 %	24 %	41 %	27 %
Durée de réponse*
Médiane en mois (intervalle)	NA	NA	NA	30,6
	(2,9 ; 60,4+)	(6,2 ; 63,0+)	(3,7+ ; 57,3+)	(6,2 ; 46,0+)
% avec durée ≥ 12 mois#	85 %	90 %	93 %	89 %
% avec durée ≥ 36 mois#	60 %	81 %	73 %	42 %

* Sur la base des patients avec la meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmée
# Sur la base de l'estimation Kaplan-Meier
+ Indique qu'il n'y pas de maladie évolutive au moment de la dernière évaluation de la maladie
NA = non atteint

Cancer de l'œsophage

KEYNOTE-590 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patients atteints d'un cancer de l'œsophage naïfs de traitement

L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie a été étudiée dans KEYNOTE-590, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints d'un cancer de l'œsophage ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (Siewert type I) localement avancés non résécables ou métastatiques. Les patients atteints d'une maladie auto-immune active, dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur, ou les patients atteints d'un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne HER-2 positif connu, étaient inéligibles pour l'étude. La randomisation était stratifiée selon l'histologie de la tumeur (carcinome épidermoïde vs adénocarcinome), la région géographique (Asie vs hors Asie) et le statut de performance ECOG (0 vs 1).

Les patients ont été randomisés (1 : 1) dans l'un des bras de traitement suivants :

·         Pembrolizumab 200 mg le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines en association au cisplatine 80 mg/m2 IV le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines jusqu'à six cycles et 5-FU 800 mg/m2 IV par jour du Jour 1 au Jour 5 de chaque cycle de trois semaines, ou selon la norme locale pour l'administration de 5-FU.
·         Placebo le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines en association au cisplatine 80 mg/m2 IV le Jour 1 de chaque cycle de trois semaines jusqu'à six cycles et 5-FU 800 mg/m2 IV par jour du Jour 1 au Jour 5 de chaque cycle de trois semaines, ou selon la norme locale pour l'administration de 5-FU.

Le traitement par pembrolizumab ou chimiothérapie était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable ou une durée maximale de 24 mois. Si cliniquement stables, les patients randomisés pour recevoir le pembrolizumab étaient autorisés à continuer au-delà de la première progression de la maladie définie selon RECIST v1.1, jusqu'à ce que les premières preuves radiographiques de la progression de la maladie soient confirmées par une nouvelle imagerie réalisée au moins 4 semaines plus tard. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.

Parmi les 749 patients de l'étude KEYNOTE-590, 383 (51 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 10 avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM.. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 383 patients étaient : âge médian de 63 ans (de 28 à 89 ans), 41 % âgés de 65 ans ou plus ; 82 % d'hommes ; 34 % de type Caucasien et 56 % de type Asiatique ; 43 % et 57 % avaient respectivement un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Quatre-vingt-treize pour cent présentaient une maladie au stade M1. Soixante- quinze pour cent avaient une histologie tumorale de type carcinome épidermoïde et 25 % de type adénocarcinome.

Les critères principaux d'évaluation de l'ef icacité étaient l'OS et la PFS tels qu'évalués par l'investigateur selon RECIST 1.1 dans les populations avec une histologie épidermoïde, CPS ≥ 10, et chez tous les patients. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS pour toutes les populations pré-définies de l'étude. Chez tous les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab en association à une chimiothérapie, par rapport à la chimiothérapie, le HR de l'OS était de 0,73 (IC 95 %, 0,62 - 0,86) et le HR de la PFS était de 0,65 (IC 95 %, 0,55 - 0,76). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de réponse, tel qu'évalués par l'investigateur selon RECIST 1.1. Le tableau 39 résume les critères clés d'efficacité de l'analyse pré-définie dans KEYNOTE-590, réalisée après un suivi médian de 13,5 mois (de 0,5 à 32,7 mois) chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 10. Les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS sont présentées dans les figures 30 et 31.

Tableau 39 : Résultats d'ef icacité pour pembrolizumab plus chimiothérapie dans KEYNOTE-590 avec expression de PD-L1 (CPS ≥ 10)

Critère d'évaluation	Pembrolizumab Chimiothérapie à base de cisplatine5-FUn = 186	Traitement standard* n = 197
OS
Nombre (%) de patients avec événement	124 (66,7 %)	165 (83,8 %)
Médiane en mois† (IC 95 %)	13,5 (11,1 - 15,6)	9,4 (8,0 - 10,7)
Hazard ratio‡ (IC 95 %)	0,62 (0,49 - 0,78)
Valeur de p§	< 0,0001
PFS¶
Nombre (%) de patients avec événement	140 (75,3 %)	174 (88,3 %)
Médiane en mois† (IC 95 %)	7,5 (6,2 - 8,2)	5,5 (4,3 - 6,0)
Hazard ratio‡ (IC 95 %)	0,51 (0,41 - 0,65)
Valeur de p§	< 0,0001
Taux de réponse objective¶
ORR§ % (IC 95 %)	51,1 (43,7 - 58,5)	26,9 (20,8 - 33,7)
Réponse complète	5,9 %	2,5 %
Réponse partielle	45,2 %	24,4 %
Valeur de p#	< 0,0001
Durée de réponse¶,Þ
Médiane en mois (intervalle)	10,4 (1,9 - 28,9+)	5,6 (1,5+ - 25,0+)
% avec durée ≥ 6 mois†	80,2 %	47,7 %
% avec durée ≥ 12 mois†	43,7 %	23,2 %
% avec durée ≥ 18 mois†	33,4 %	10,4 %

* Cisplatine et 5-FU
† Sur la base de l'estimation de Kaplan Meier
‡ Sur la base du modèle « Cox proportional hazard » stratifié
§ Valeur de p unilatérale sur la base du test de log-rank stratifié par région géographique (Asie versus le Reste du Monde) et histologie de la tumeur (Adénocarcinome versus Carcinome Epidermoïde) et indice de performance ECOG (0 versus 1)
¶ Évalué par l'investigateur selon RECIST 1.1
# Valeur de p unilatérale pour les tests. H0 : différence en % = 0 versus H1 : différence en % > 0
Þ Meilleure réponse objective telle que réponse complète confirmée ou réponse partielle.

Un total de 32 patients âgés de ≥ 75 ans avec un CPS PD-L1 ≥ 10 ont été inclus dans l'étude KEYNOTE-590 (18 dans le groupe pembrolizumab en association et 14 dans le groupe contrôle). Les données sur l'efficacité du pembrolizumab en association à la chimiothérapie sont trop limitées dans cette population de patients.

Cancer du sein triple négatif

KEYNOTE-522 : Étude contrôlée du traitement néoadjuvant et adjuvant chez les patients atteints d'un cancer du sein triple négatif localement avancé, inflammatoire ou de stade précoce à haut risque de récidive

L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie comme traitement néoadjuvant, puis poursuivi après la chirurgie en monothérapie comme traitement adjuvant a été étudiée dans KEYNOTE-522, une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo. Si indiqué, les patients avaient reçu une radiothérapie adjuvante avant ou pendant le traitement adjuvant par pembrolizumab ouplacebo. Les principaux critères d'éligibilité pour cette étude étaient les CSTN localement avancés, inflammatoires ou de stade précoce à haut risque de récidive (taille tumorale > 1 cm mais ≤ 2 cm de diamètre avec atteinte ganglionnaire ou taille tumorale > 2 cm de diamètre indépendamment de l'atteinte ganglionnaire), quelle que soit l'expression tumorale de PD-L1. Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles pour l'étude. La randomisation était stratifiée selon le statut ganglionnaire (positif vs négatif), la taille de la tumeur (T1/T2 vs T3/T4) et le choix du carboplatine (administré toutes les 3 semaines vs chaque semaine). Les patients étaient randomisés (2:1) pour recevoir soit du pembrolizumab, soit du placebo en perfusion intraveineuse :

·         Quatre cycles de pembrolizumab 200 mg ou de placebo toutes les 3 semaines en néoadjuvant le Jour 1 des cycles 1-4 du schéma thérapeutique en association au :

§  Carboplatine
§  ASC 5 mg/mL/min toutes les 3 semaines le Jour 1 des cycles 1-4 du schéma thérapeutique

ou ASC 1,5 mg/mL/min chaque semaine les Jours 1, 8 et 15 des cycles 1-4 du schéma thérapeutique et

§  Paclitaxel 80 mg/m2 chaque semaine les Jours 1, 8 et 15 des cycles 1-4 du schéma thérapeutique

·         Suivi de quatre cycles supplémentaires de pembrolizumab 200 mg ou de placebo toutes les 3 semaines en néoadjuvant le Jour 1 des cycles 5-8 du schéma thérapeutique en association au :

§  Doxorubicine 60 mg/m2ou épirubicine 90 mg/m2 toutes les 3 semaines le Jour 1 des cycles 5-8 du schéma thérapeutique et

·         Cyclophosphamide 600 mg/m2 toutes les 3 semaines le Jour 1 des cycles 5-8 du schéma thérapeutique
·         Après la chirurgie, 9 cycles de pembrolizumab 200 mg ou de placebo toutes les 3 semaines en adjuvant ont été administrés.

Le traitement par pembrolizumab ou placebo était poursuivi jusqu'à la fin du traitement (17 cycles), progression de la maladie empêchant une chirurgie définitive, récidive de la maladie en phase adjuvante ou toxicité inacceptable.

Un total de 1 174 patients a été randomisé. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient : âge médian de 49 ans (de 22 à 80) ; 11 % âgés de 65 ans ou plus ; 99,9 % de femmes ; 64 % de type Caucasien ; 20 % de type Asiatique, 5 % de type Noir et 2 % de type Indien d'Amérique ou d'Alaska ; le statut de performance ECOG de 0 (87 %) et 1 (13 %) ; 56 % étaient en état de pré-ménopause et 44 % étaient en état de post-ménopause ; 7 % étaient des Tumeurs primitives 1 (T1), 68 % T2, 19 % T3 et 7 % T4 ; 49 % étaient une atteinte ganglionnaire 0 (N0), 40 % N1, 11 % N2 et 0,2 % N3 ; 1,4 % des patients avaient un cancer du sein inflammatoire ; 75 % des patients étaient principalement au stade II et 25 % au stade III.

Les deux critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse histologique complète (pCR) et la survie sans événement (EFS). La pCR a été définie comme l'absence de cancer invasif dans le sein et les ganglions lymphatiques (ypT0/Tis ypN0) et a été évaluée en aveugle par le pathologiste local au moment de la chirurgie définitive. L'EFS a été définie comme le délai entre la randomisation et la première apparition de l'un des événements suivants : progression de la maladie qui empêche une chirurgie définitive, récidive locale ou à distance, deuxième tumeur maligne primitive ou décès quelle qu'en soit la cause. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la différence de taux de pCR lors de son analyse primaire prédéfinie (n = 602), les taux de pCR étaient de 64,8 % (IC 95 % : 59,9 % - 69,5 %) dans le bras pembrolizumab et 51,2 % (IC 95 % : 44,1 % - 58,3 %) dans le bras placebo, avec une différence de traitement de 13,6 % (IC 95 % : 5,4 % - 21,8 % ; valeur de p 0,00055). L'étude a également démontré une amélioration statistiquement significative de l'EFS lors de son analyse prédéfinie. Le critère secondaire d'évaluation de l'efficacité était l'OS. Au moment de l'analyse de l'EFS, les résultats de l'OS n'étaient pas encore matures (45 % des événements requis pour l'analyse finale). Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie, la durée de suivi médiane pour tous les patients était de 37,8 mois (de 2,7 à 48 mois). Le tableau 40 résume les critères clés d'efficacité des analyses prédéfinies. Les courbes de Kaplan-Meier pour l'EFS et l'OS sont représentées en figures 32 et 33.

Tableau 40 : Résultats d'efficacité dans KEYNOTE-522

Critère d'évaluation	Pembrolizumab avec Chimiothérapie/Pembrolizumab	Placebo avec Chimiothérapie/Placebo
pCR (ypT0/Tis ypN0)*	n = 669	n = 333
Nombre de patients avec pCR	428	182
Taux (%) de pCR (IC 95 %)	64,0 (60,2 ; 67,6)	54,7 (49,1 ; 60,1)
Estimation (%) de la différence de traitement (IC 95 %)†	9,2 (2,8 ; 15,6)
Valeur p‡	0,00221
EFS§	n = 784	n = 390
Nombre (%) de patients avec événement	123 (15,7 %)	93 (23,8 %)
EFS à 24 mois (IC 95 %)	87,8 (85,3 ; 89,9)	81,0 (76,8 ; 84,6)
Hazard ratio (IC 95 %)¶	0,63 (0,48 ; 0,82)
Valeur p#	0,00031
OSÞ
Nombre (%) de patients avec événement	80 (10,2 %)	55 (14,1 %)
OS à 24 mois (IC 95 %)	92,3 (90,2 ; 94,0)	91,0 (87,7 ; 93,5)
Hazard ratio (IC 95 %)¶	0,72 (0,51 ; 1,02)

*Sur la base d'une analyse finale prédéfinie de la pCR (par rapport à un niveau de significativité de 0,0028)
† Basé sur la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du carboplatine
‡ Valeur de p unilatérale pour les tests. H0 : différence en % = 0 versus H1 : différence en % > 0
§ Sur la base d'une analyse intermédiaire prédéfinie de l'EFS (par rapport à un niveau de significativité de 0,0052)
¶ Basé sur le modèle de régression de Cox avec la méthode d'Efron pour gérer les ex-aequo avec traitement comme covariable stratifiée par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du carboplatine
# Valeur de p unilatérale sur la base du test du log rank stratifié par statut ganglionnaire, taille de la tumeur, et choix du carboplatine
Þ Les résultats de l'OS lors de l'analyse intermédiaire n'ont pas atteint la limite d'ef icacité prédéfinie de 0,00085861 pour la significativité statistique.

KEYNOTE-355 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patients atteints d'un CSTN non préalablement traités pour la maladie métastatique

L'efficacité du pembrolizumab en association au paclitaxel, nab-paclitaxel ou gemcitabine et carboplatine a été étudiée dans KEYNOTE-355, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Les principaux critères d'éligibilité étaient un CSTN localement récurrent non résécable ou métastatique, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1, non préalablement traité par chimiothérapie au stade avancé. Les patients présentant une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles. La randomisation était stratifiée selon la chimiothérapie (paclitaxel ou nab-paclitaxel vs gemcitabine et carboplatine), le statut d'expression tumorale de PD-L1 (CPS ≥ 1 vs CPS < 1) et le traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade néoadjuvant (oui vs. non). Les patients ont été randomisés (2 : 1) dans l'un des bras de traitement par perfusion intraveineuse suivants:

·         Pembrolizumab 200 mg le Jour 1 toutes les 3 semaines en association au nab-paclitaxel 100 mg/m2 le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou au paclitaxel 90 mg/m2 le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou à la gemcitabine 1 000 mg/m2 et au carboplatine ASC 2 mg/mL/min le Jour 1 et 8 tous les 21 jours.
·         Placebo le Jour 1 toutes les 3 semaines en association au nab-paclitaxel 100 mg/m2 le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou au paclitaxel 90 mg/m2 le Jour 1, 8 et 15 tous les 28 jours, ou à la gemcitabine 1 000 mg/m2 et au carboplatine ASC 2 mg/mL/min le Jour 1 et 8 tous les 21 jours.

Le traitement par pembrolizumab ou placebo, tous deux en association à une chimiothérapie, était poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST 1.1 telle que déterminée par l'investigateur, toxicité inacceptable ou une durée maximale de 24 mois. La chimiothérapie pouvait se poursuivre selon le traitement standard. L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Une évaluation de la réponse tumorale était réalisée à la Semaine 8, 16 et 24, et ensuite toutes les 9 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 semaines par la suite.

Parmi les 847 patients randomisées de l'étude KEYNOTE-355, 636 (75 %) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1 et 323 (38 %) avaient une expression tumorale de PD-L1 avec un CPS ≥ 10 avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM.. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 323 patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 10 comprenaient : âge médian de 53 ans (de 22 à 83 ans), 20 % âgés de 65 ans ou plus ; 100 % de femmes ; 69 % de type Caucasien, 20 % de type Asiatique et 5 % de type Noir ; un statut de performance ECOG de 0 (61 %) et 1(39 %) ; 67 % étaient en post- ménopause ; 3 % avaient des antécédents de métastases cérébrales ; et 20 % présentaient un intervalle sans maladie < 12 mois.

Les critères principaux d'évaluation de l'ef icacité étaient la PFS telle qu'évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1 et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation de l'ef icacité étaient l'ORR et la durée de réponse, tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS lors de son analyse intermédiaire prédéfinie (HR 0,65 ; IC 95 % 0,49-0,86; valeur de p 0,0012) et de l'OS lors de l'analyse finale chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 10, randomisés dans le bras pembrolizumab en association avec la chimiothérapie par rapport au placebo en association avec la chimiothérapie.

Le tableau 41 résume les critères clés d'efficacité et les figures 34 et 35 représentent les courbes de Kaplan- Meier pour la PFS et l'OS, basées sur l'analyse finale avec un temps de suivi médian de 20,2 mois (intervalle : 0,3 à 53,1 mois) pour les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 10.

Tableau 41 : Résultats d'ef icacité chez les patients avec CPS ≥ 10 dans KEYNOTE-355

Critère d'évaluation	Pembrolizumab avec chimiothérapie*n = 220	Placebo avec chimiothérapie*n = 103
PFS†
Nombre (%) de patients avec événement	144 (65 %)	81 (79 %)
Hazard ratio‡ (IC 95 %)	0,66 (0,50 - 0,88)
Valeur de p§	0,0018
Médiane en mois (IC 95 %)	9,7 (7,6 - 11,3)	5,6 (5,3 - 7,5)
OS
Nombre (%) de patients avecévénement	155 (70 %)	84 (82 %)
Hazard ratio‡ (IC 95 %)	0,73 (0,55 - 0,95)
Valeur de p¶	0,0093
Médiane en mois (IC 95 %)	23,0 (19,0 - 26,3)	16,1 (12,6 - 18,8)
Taux de réponse objective†
ORR % (IC 95 %)	53 % (46 - 59)	41 % (31 - 51)
Réponse complète	17 %	14 %
Réponse partielle	35 %	27 %
Durée de réponse†
Médiane en mois (intervalle)	12,8 (1,6+ - 45,9+)	7,3 (1,5 - 46,6+)
% de patients avec durée ≥ 6 mois#	82 %	60 %
% de patients avec durée ≥ 12 mois#	56 %	38 %

* Chimiothérapie : paclitaxel, nab-paclitaxel, ou gemcitabine et carboplatine
† Évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1
‡ Basé sur le modèle de régression de Cox avec la méthode d'Efron pour gérer les ex-aequo avec traitement comme covariable stratifiée par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs. gemcitabine et carboplatine) et traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade néoadjuvant (oui vs. non)
§ Valeur de p nominale sur la base du test de log-rank stratifié par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs gemcitabine et carboplatine) et traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade néoadjuvant (oui vs. non). Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie de la PFS (durée de suivi médiane de 19,2 mois), une supériorité statistiquement significative a été atteinte pour la PFS en comparant pembrolizumab/chimiothérapie avec placebo/chimiothérapie Valeur de p de 0,0012.
¶ Valeur de p unilatérale basée sur un test du log-rank stratifié par chimiothérapie dans l'étude (taxane vs gemcitabine et carboplatine) et traitement antérieur par une chimiothérapie de la même classe au stade néoadjuvant (oui vs non). Les résultats de l'OS ont atteint la limite d'ef icacité prédéfinie de 0,0113 pour la significativité statistique.
# A partir de la méthode du produit limite (Kaplan-Meier) pour les données censurées
+ Indique qu'il n'y a pas de maladie évolutive au moment de la dernière évaluation de la maladie

Cancer de l'endomètre

KEYNOTE-775 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patientes atteintes d'un CE avancé préalablement traitées par chimiothérapie systémique

L'efficacité du pembrolizumab en association au lenvatinib a été évaluée dans KEYNOTE-775, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée versus traitement actif, réalisée chez des patientes atteintes  d'un CE avancé préalablement traitées par au moins une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine reçue quel que soit le stade, y compris néoadjuvant et adjuvant. Les participantes peuvent avoir reçu jusqu'à 2 thérapies à base de sels de platine au total, à condition que l'une d'entre elles ait été administrée dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant. L'étude a exclu les patientes atteintes d'un sarcome de l'endomètre, d'un carcinosarcome, d'une fistule préexistante de Grade ≥ 3, d'une pression artérielle (PA) non contrôlée (> 150/90 mmHg), d'une atteinte ou d'un événement cardiovasculaire significatif au cours des 12 derniers mois, ou des patientes atteintes d'une maladie auto-immune active ou dont l'état clinique nécessitait un traitement immunosuppresseur. La randomisation a été stratifiée selon le statut MMR (dMMR ou pMMR [mismatch repair proficient]) à l'aide d'un test IHC validé. La strate pMMR a ensuite été stratifiée selon le statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne. Les patientes ont été randomisées (1 : 1) dans l'un des bras de traitement suivants :

·         pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines par voie intraveineuse en association au lenvatinib 20 mg par voie orale, une fois par jour.
·         au choix de l'investigateur composé soit de doxorubicine 60 mg/m2 toutes les 3 semaines, soit de paclitaxel 80 mg/m2 par semaine, 3 semaines de traitement/1 semaine d'arrêt .

Le traitement par pembrolizumab et lenvatinib a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST v1.1 telle que déterminée en aveugle par une revue centralisée indépendante, toxicité inacceptable, ou, pour pembrolizumab, une durée maximale de 24 mois. L'administration du traitement à l'étude était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique pour la patiente et que le traitement était toléré. Un total de 121/411 (29 %) des patientes traitées par pembrolizumab et lenvatinib ont poursuivi le traitement à l'étude au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST. La durée médiane du traitement post-progression était de 2,8 mois. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 8 semaines.

Un total de 827 patientes ont été incluses et randomisées pour recevoir pembrolizumab en association au lenvatinib (n = 411) ou au choix de l'investigateur : doxorubicine (n = 306) ou paclitaxel (n = 110). Les caractéristiques de ces patientes à l'inclusion étaient : âge médian de 65 ans (30 à 86 ans) ; 50 % âgées de 65 ans ou plus ; 61 % de type Caucasien, 21 % de type Asiatique et 4 % de type Noir ; statut de performance ECOG de 0 (59 %) ou 1 (41 %,) et 84 % avec le statut tumoral pMMR et 16 % avec le statut tumoral dMMR. Les sous-types histologiques étaient le carcinome endométrioïde (60 %), séreux (26 %), carcinome à cellules claires (6 %), mixte (5 %) et autre (3 %). Toutes les 827 patientes ont reçu un traitement systémique antérieur pour le CE : 69 % en avaient reçu un, 28 % en avaient reçu deux et 3 % avaient reçu au moins trois traitements systémiques antérieurs. 37 % des patientes n'ont reçu qu'un traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur.

Les critères principaux d'évaluation de l'ef icacité étaient l'OS et la PFS (tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'ef icacité incluait l'ORR, tels qu'évalués en aveugle par une revue centralisée indépendante utilisant RECIST 1.1. Lors de l'analyse intermédiaire pré-définie avec un suivi médian de 11,4 mois (de 0,3 à 26,9 mois), l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS et de la PFS. L'analyse finale pré-définie de l'OS avec environ 16 mois de suivi supplémentaire à partir de l'analyse intermédiaire (durée de suivi médiane globale de 14,7 mois [de 0,3 à 43,0 mois]) a été réalisée sans ajustement de multiplicité. Les résultats d'ef icacité par sous-groupes MMR étaient concordants avec les résultats globaux de l'étude. Les résultats de la PFS, de l'ORR et de la durée de réponse lors de l'analyse intermédiaire et les résultats de l'OS lors de l'analyse finale sont résumés dans le tableau 42. Les courbes de Kaplan-Meier pour les analyses finales de l'OS et intermédiaires de la PFS sont présentées dans les figures 36 et 37, respectivement.

Tableau 42 : Résultats d'ef icacité dans KEYNOTE-775

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 toutes les3 semaines Lenvatinibn = 411	Chimiothérapie*n = 416
OS
Nombre (%) de patientes avec événement	276 (67 %)	329 (79 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	18,7 (15,6 - 21,3)	11,9 (10,7 - 13,3)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,65 (0,55 - 0,77)
Valeur de pÞ	< 0,0001
PFSß
Nombre (%) de patientes avec événement	281 (68 %)	286 (69 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	7,2 (5,7 - 7,6)	3,8 (3,6 - 4,2)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,56 (0,47 - 0,66)
Valeur de p‡	< 0,0001
Taux de réponse objectiveß
ORR§ % (IC 95 %)	32 % (27 - 37)	15 % (11 - 18)
Réponse complète	7 %	3 %
Réponse partielle	25 %	12 %
Valeur de p¶	< 0,0001
Durée de réponseß
Médiane en mois# (intervalle)	14,4 (1,6+ - 23,7+)	5,7 (0,0+ - 24,2+)

* Doxorubicine ou Paclitaxel
† Sur la base du modèle Cox regression stratifié
Þ Valeur de p nominale unilatérale pour l'analyse finale basée sur un test de Log rank stratifié. Lors de l'analyse intermédiaire pré-définie de l'OS avec un suivi médian de 11,4 mois (de 0,3 à 26,9 mois), une supériorité statistiquement significative a été obtenue pour l'OS en comparant l'association de pembrolizumab et lenvatinib à la chimiothérapie (HR : 0,62 ; [IC 95 % : 0,51- 0,75] ; Valeur de p < 0,0001)
ß Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie
‡ Valeur de p unilatérale sur la base du test de Log rank stratifié
§ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
¶ Sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée par statut MMR, statut de performance ECOG, région géographique et antécédents de radiothérapie pelvienne
# Sur la base des estimations de Kaplan-Meier

Cancer du col de l'utérus

KEYNOTE-826 : Étude contrôlée du traitement en association chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique

L'efficacité du pembrolizumab en association au paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine, avec ou sans bevacizumab, a été étudiée dans KEYNOTE-826, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo ayant inclus 617 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant, ou métastatique en première ligne n'ayant pas reçu de chimiothérapie sauflorsqu'elle était utilisée simultanément comme agent radiosensibilisant. Les patientes ont été incluses quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1. Les patientes présentant une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles. La randomisation a été stratifiée selon le statut métastatique au moment du diagnostic initial, la décision de l'investigateur d'utiliser le bevacizumab, et le statut PD-L1 (CPS < 1 vs. CPS 1 à < 10 vs. CPS ≥ 10). Les patientes ont été randomisées (1 : 1) dans l'un des deux groupes de traitement :

·         Groupe de traitement 1 : Pembrolizumab 200 mg plus chimiothérapie avec ou sans bevacizumab
·         Groupe de traitement 2 : Placebo plus chimiothérapie avec ou sans bevacizumab

L'investigateur a sélectionné l'un des quatre schémas thérapeutiques suivants avant la randomisation :

1.     Paclitaxel 175 mg/m2 + cisplatine 50 mg/m2
2.     Paclitaxel 175 mg/m2 + cisplatine 50 mg/m2 + bevacizumab 15 mg/kg
3.     Paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatine ASC 5 mg/mL/min
4.     Paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatine ASC 5 mg/mL/min + bevacizumab 15 mg/kg

Tous les médicaments à l'étude ont été administrés par perfusion intraveineuse. Tous les traitements à l'étude ont été administrés le Jour 1 de chaque cycle de traitement de 3 semaines. Le cisplatine pouvait être administré le Jour 2 de chaque cycle de traitement de 3 semaines. L'option d'utiliser le bevacizumab était au choix de l'investigateur avant la randomisation. Le traitement par pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie définie par RECIST v1.1, toxicité inacceptable ou un maximum de 24 mois. L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Une évaluation du statut tumoral était réalisée à la Semaine 9, et ensuite toutes les 9 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 semaines par la suite.

Sur les 617 patientes incluses, 548 patientes (89 %) avaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec un CPS ≥ 1 sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Parmi ces 548 patientes incluses avec des tumeurs exprimant PD-L1, 273 patientes ont été randomisées pour recevoir pembrolizumab en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab, et 275 patientes ont été randomisées pour recevoir un placebo en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 548 patientes comprenaient : âge médian de 51 ans (intervalle : 22 à 82), 16 % âgés de 65 ans ou plus ; 59 % de type Caucasien, 18 % de type Asiatique et 1 % de type Noir ; 37 % de type Hispanique ou Latino- Américain ; 56 % et 43 % avaient respectivement un statut de performance ECOG de 0 ou 1 ; 63 % ont reçu du bevacizumab comme traitement à l'étude ; 21 % présentaient un adénocarcinome et 5 % présentaient une histologie adénosquameuse ; pour les patientes atteintes d'une maladie persistante ou récidivante avec ou sans métastases à distance, 39 % n'avaient reçu qu'une chimioradiothérapie antérieure et 17 % avaient reçu une chimioradiothérapie antérieure et une chirurgie.

Les critères principaux d'évaluation de l'ef icacité étaient l'OS et la PFS telles qu'évaluées par l'investigateur selon RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'ef icacité étaient l'ORR et la durée de réponse, telles qu'évaluées par l'investigateur selon RECIST v1.1. L'étude a démontré des améliorations statistiquement significatives de l'OS et de la PFS chez les patientes randomisées dans le bras pembrolizumab en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab par rapport au bras placebo en association à une chimiothérapie avec ou sans bevacizumab lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie dans la population globale. La durée médiane de suivi était de 17,2 mois (intervalle : 0,3 à 29,4 mois). Le tableau 43 résume les critères clés d'efficacité chez les patientes dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥ 1 dans KEYNOTE-826 à partir de l'analyse intermédiaire prédéfinie. Les courbes de Kaplan-Meier pour l'OS et la PFS sont présentées dans les figures 38 et 39.

Tableau 43 : Résultats d'ef icacité dans l'étude KEYNOTE-826 pour les patientes avec une expression de PD-L1 (CPS ≥ 1)

Critère d'évaluation	Pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semainesplus chimiothérapie* avec ou sans bevacizumabn = 273	Placeboplus chimiothérapie* avec ou sans bevacizumabn = 275
OS
Nombre (%) de patients avec événement	118 (43 %)	154 (56 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	NA (19,8 ; NA)	16,3 (14,5 ; 19,4)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,64 (0,50 ; 0,81)
Valeur de p‡	0,0001
PFS
Nombre (%) de patients avec événement	157 (58 %)	198 (72 %)
Médiane en mois (IC 95 %)	10,4 (9,7 ; 12,3)	8,2 (6,3 ; 8,5)
Hazard ratio† (IC 95 %)	0,62 (0,50 ; 0,77)
Valeur de p§	< 0,0001
Taux de réponse objective
ORR¶ % (IC 95%)	68 % (62 ; 74)	50 % (44 ; 56)
Réponse complète	23 %	13 %
Réponse partielle	45 %	37 %
Durée de réponse
Médiane en mois (intervalle)	18,0 (1,3+ ; 24,2+)	10,4 (1,5+ ; 22,0+)
% avec durée ≥ 12 mois#	56	46

* Chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et carboplatine)
† Sur la base du modèle Cox proportional hazard stratifié
‡ Sur la base du test de log rank stratifié (par rapport à une limite alpha de 0,00549)
§ Sur la base du test de log rank stratifié (par rapport à une limite alpha de 0,00144)
¶ Réponse : meilleure réponse objective telle que réponse complète ou partielle confirmées
# Sur la base des estimations de Kaplan-Meier NA = non atteint

Population âgée

Aucune différence globale en termes de sécurité n'a été observée chez les patients ≥ 75 ans par rapport aux patients plus jeunes recevant le pembrolizumab en monothérapie. Lorsqu'il est administré en association à une chimiothérapie et sur la base de données de sécurité limitées chez les patients ≥ 75 ans, le pembrolizumab a montré une tolérance moindre chez les patients ≥ 75 ans par rapport aux patients plus jeunes. Pour les données d'efficacité chez les patients ≥ 75 ans, veuillez-vous référer à la section appropriée de chaque indication.

Population pédiatrique

Dans l'étude KEYNOTE-051, 161 patients pédiatriques (62 enfants âgés de 9 mois à moins de 12 ans et 99 adolescents âgés de 12 à 17 ans) atteints d'un mélanome avancé ou de tumeurs solides avancées PD-L1 positives, en rechute ou réfractaires, ou d'un lymphome ont reçu pembrolizumab à 2 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines. Tous les patients ont reçu une médiane de 4 doses de pembrolizumab (1 - 35 doses), avec 138 patients (85,7 %) ayant reçu 2 doses de pembrolizumab ou plus. Les sujets ont été inclus parmi 28 types de tumeurs lors du diagnostic primaire. Les types histologiques de tumeurs les plus fréquents étaient : lymphome de Hodgkin (13,7 %), glioblastome multiforme (9,3 %), neuroblastome (6,2 %), ostéosarcome (6,2 %) et mélanome (5,6 %). Sur les 161 patients, 137 ont été inclus avec des tumeurs solides, 22 avec un lymphome de Hodgkin et 2 avec d'autres lymphomes. Chez les patients avec des tumeurs solides et d'autres lymphomes, l'ORR était de 5,8 %, aucun patient n'avait une réponse complète et 8 patients (5,8 %) avaient une réponse partielle. Dans la population avec un lymphome de Hodgkin (n = 22), chez les patients âgés de 11 à 17 ans, les caractéristiques à l'inclusion étaient : âge médian de 15 ans, 64 % de sexe masculin, 68 % de type caucasien, 77 % avaient un score de performance de Lansky/Karnofsky de 90-100 et 23 % un score de performance de 70-80. Quatre-vingt-six pourcent avaient au moins deux lignes de traitement antérieures et 64 % avaient un stade 3 ou plus élevé. Chez ces patients pédiatriques atteints d'un LHc, l'ORR évalué en aveugle par une revue centralisée indépendante selon les critères de l'IWG de 2007 était de 54,5 %, 1 patient (4,5 %) avait une réponse complète et 11 patients (50,0 %) avaient une réponse partielle, et l'ORR évalué par les critères Lugano de 2014 était de 63,6 %, 4 patients (18,2 %) avaient une réponse complète et 10 patients (45,5 %) avaient une réponse partielle. Les données issues des essais cliniques chez les patients adolescents atteints de mélanome sont très limitées et l'efficacité a été établie par extrapolation à partir des données chez l'adulte. Parmi les 5 adolescents participants atteints de mélanome avancé traités dans KEYNOTE-051, aucun patient n'a eu de réponse complète ou partielle, et 1 patient avait une maladie stable.

L'Agence européenne des médicaments a dif éré l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec pembrolizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du lymphome de Hodgkin (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Liste I.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription réservée aux médecins compétents en maladie du sang.
Prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE.
Réservé à l'usage HOSPITALIER.