VENCLYXTO 100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28 plaquettes de 4

Venclyxto, en association avec l'obinutuzumab, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Venclyxto en association avec le rituximab est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.

Venclyxto en monothérapie est indiqué pour le traitement de la LLC :

• en présence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes inéligibles ou en échec à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B, ou
• en l'absence de délétion 17p ou de mutation TP53 chez les patients adultes en échec à la fois à une chimio-immunothérapie et à un inhibiteur du récepteur antigénique des cellules B.

Venclyxto en association avec un agent hypométhylant est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée et inéligibles à une chimiothérapie intensive.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Chez les patients atteints de LLC, administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A en début de traitement et pendant la phase de titration de dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez tous les patients, administration concomitante avec des préparations à base de millepertuis (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale, incluant des événements d'issue fatale et des insuffisances rénales nécessitant la mise sous dialyse, a été observé chez des patients traités par vénétoclax (voir rubrique Effets indésirables).

Le vénétoclax peut provoquer une réduction tumorale rapide et entraîner ainsi un risque de SLT lors de l'instauration et pendant la phase de titration de dose. Des modifications des électrolytes évocatrices d'un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures suivant la première dose de vénétoclax et lors de chaque augmentation de dose. Dans le cadre de la surveillance après commercialisation, des cas de SLT, incluant des événements d'issue fatale, ont été rapportés après une dose unique de 20 mg de vénétoclax. Afin de prévenir et réduire le risque de SLT, il convient de suivre les informations présentées dans la rubrique Posologie et mode d'administration, notamment en ce qui concerne l'évaluation du risque, les mesures de prophylaxie, le schéma de titration de dose et de modifications posologiques, la surveillance des valeurs biologiques et les interactions médicamenteuses.

Le risque de SLT est un continuum basé sur de nombreux facteurs, dont les comorbidités (en particulier la diminution de la fonction rénale), le volume tumoral et la splénomégalie chez les patients atteints de LLC.

Tous les patients doivent être évalués pour déterminer le risque, et recevoir une prophylaxie appropriée pour un SLT, incluant hydratation et agents hypo-uricémiants. Les paramètres biochimiques sanguins doivent être surveillés et les anomalies traitées sans attendre. Des mesures plus intensives (hydratation par voie intraveineuse, contrôles fréquents, hospitalisation) doivent être prises lorsque le risque global augmente. L'administration doit être interrompue si nécessaire ; à la reprise du traitement par vénétoclax, les recommandations relatives aux modifications posologiques doivent être suivies (voir Tableau 4 et Tableau 5). Les instructions pour la « Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale (SLT) » doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration). 

L'association de ce médicament avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A augmente l'exposition au vénétoclax et peut majorer le risque de SLT en début de traitement et pendant la phase de titration de dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Contre-indications). Les inhibiteurs de la P-gp ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) peuvent également augmenter l'exposition au vénétoclax (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Neutropénie et infections

Chez les patients atteints de LLC, une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez des patients traités par vénétoclax dans les études en association avec le rituximab ou l'obinutuzumab et dans les études en monothérapie (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients atteints de LAM, la survenue d'une neutropénie de grade 3 ou 4 est fréquente avant le début du traitement. Une détérioration du taux de neutrophiles peut être observée avec un traitement par vénétoclax en association avec un agent hypométhylant. La neutropénie peut réapparaître lors des cycles de traitement ultérieurs.

L'hémogramme doit être surveillé pendant toute la durée du traitement. Des interruptions du traitement ou des réductions de la dose sont recommandées chez les patients présentant une neutropénie sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des infections graves, incluant des cas de septicémie d'issue fatale, ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables). La surveillance de tout signe et symptôme d'infection est nécessaire. Toute suspicion d'infection doit être traitée rapidement, notamment par des antimicrobiens, par une interruption ou une réduction de la dose, et par l'administration de facteurs de croissance (par exemple G-CSF) selon le cas (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Vaccination

La sécurité et l'efficacité de la vaccination avec des vaccins vivants atténués pendant ou après le traitement par vénétoclax n'ont pas été étudiées. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement et ce jusqu'à la reconstitution de la population lymphocytaire B.

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l'exposition au vénétoclax et par conséquent un risque de diminution de l'efficacité. L'utilisation concomitante du vénétoclax avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace au cours du traitement par le vénétoclax (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de tolérance

Leucémie lymphoïde chronique

Le profil global de tolérance de Venclyxto est basé sur les données de 758 patients atteints de LLC traités par le vénétoclax en association avec l'obinutuzumab ou le rituximab ou en monothérapie dans les études cliniques. L'analyse de tolérance a inclus les patients de deux études cliniques de phase III (CLL14 et MURANO), de deux études cliniques de phase II (M13-982 et M14-032) et d'une étude clinique de phase I (M12-175). L'étude CLL14 était une étude randomisée, contrôlée, dans laquelle 212 patients atteints d'une LLC non précédemment traités et présentant des comorbidités ont reçu le vénétoclax en association avec l'obinutuzumab. L'étude MURANO était une étude contrôlée, randomisée, dans laquelle 194 patients atteints de LLC préalablement traités ont reçu le vénétoclax en association avec le rituximab. Dans les études de phase II et l'étude de phase I, 352 patients atteints de LLC préalablement traités, dont 212 patients porteurs de la délétion 17p et 146 patients en échec d'un traitement par un inhibiteur des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B, ont été traités par vénétoclax en monothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) tous grades confondus survenant chez les patients ayant reçu du vénétoclax dans les études en association avec l'obinutuzumab ou le rituximab étaient : neutropénie, diarrhée et infection des voies respiratoires supérieures. Dans les études en monothérapie, les effets indésirables les plus fréquents étaient : neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles, diarrhée, nausées, anémie, fatigue et infection des voies respiratoires supérieures.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥ 2%) chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec l'obinutuzumab ou le rituximab étaient : pneumonie, septicémie, neutropénie fébrile et SLT. Dans les études en monothérapie, les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥ 2%) étaient : pneumonie et neutropénie fébrile.

Leucémie aiguë myéloïde

Le profil global de tolérance de Venclyxto est basé sur les données de 314 patients atteints d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée et traités par le vénétoclax en association avec un agent hypométhylant (azacitidine ou décitabine) dans les études cliniques (VIALE‑A, de phaseIII randomisée, et M14‑358, de phase I non randomisée).

Dans l'étude VIALE‑A, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) tous grades confondus survenant chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec l'azacitidine étaient : thrombocytopénie, neutropénie, neutropénie fébrile, nausées, diarrhée, vomissements, anémie, fatigue, pneumonie, hypokaliémie et diminution de l'appétit.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec l'azacitidine étaient : neutropénie fébrile, pneumonie, septicémie et hémorragie.

Dans l'étude M14‑358, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) tous grades confondus survenant chez les patients ayant reçu du vénétoclax en association avec la décitabine étaient : thrombocytopénie, neutropénie fébrile, nausées, hémorragie, pneumonie, diarrhée, fatigue, sensations vertigineuses/syncope, vomissements, neutropénie, hypotension, hypokaliémie, diminution de l'appétit, céphalées, douleur abdominale et anémie. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) étaient : neutropénie fébrile, pneumonie, bactériémie et septicémie.

Dans l'étude VIALE‑A, le taux de mortalité à 30 jours était de 7,4 % (21/283) avec le vénétoclax en association avec l'azacitidine et de 6,3 % (9/144) dans le bras placebo + azacitidine.

Dans l'étude M14‑358, le taux de mortalité à 30 jours était de 6,5 % (2/31) avec le vénétoclax en association avec la décitabine.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Leucémie lymphoïde chronique

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec Venclyxto en association avec l'obinutuzumab ou le rituximab, ou en monothérapie chez les patients atteints de LLC sont récapitulées dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Effets indésirables rapportés chez les patients présentant une LLC traités par vénétoclax

Leucémie aiguë myéloïde

Les fréquences des effets indésirables rapportés avec Venclyxto en association avec un agent hypométhylant chez les patients atteints de LAM sont récapitulées dans le Tableau 9.

Tableau 9 : Effets indésirables rapportés chez les patients atteints de LAM et traités par vénétoclax

Arrêt du traitement et réductions de dose en raison d'effets indésirables

Leucémie lymphoïde chronique

Des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportés chez 16 % des patients traités par le vénétoclax en association avec l'obinutuzumab ou le rituximab dans les études CLL14 et MURANO, respectivement. Dans les études du vénétoclax en monothérapie, 11 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. 

Des réductions posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 21 % des patients traités par l'association du vénétoclax et de l'obinutuzumab dans l'étude CLL14, 15 % des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab dans l'étude MURANO et chez 14 % des patients traités par vénétoclax dans les études en monothérapie.

Des interruptions de traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 74 % des patients traités par l'association du vénétoclax et de l'obinutuzumab dans l'étude CLL14 et chez 71 % des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab dans l'étude MURANO ; l'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l'interruption du traitement par vénétoclax était la neutropénie (41 % et 43 % dans les études CLL14 et MURANO, respectivement). Dans les études en monothérapie avec le vénétoclax, des interruptions de traitement dûs à des effets indésirables ont été observées chez 40% des patients ; l'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné une interruption de traitement était la neutropénie (5%).

Leucémie aiguë myéloïde

Dans l'étude VIALE‑A, des arrêts du traitement par vénétoclax en raison d'effets indésirables ont été rapportés chez 24 % des patients traités par le vénétoclax en association avec l'azacitidine. Des réductions posologiques du vénétoclax en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 2 % des patients. Des interruptions du traitement par vénétoclax en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 72 % des patients. Parmi les patients ayant obtenu une clairance médullaire de leur leucémie, 53 % ont fait l'objet d'interruptions du traitement pour un NAN < 500/microlitre. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'interruption du traitement par vénétoclax (> 10 %) étaient : neutropénie fébrile, neutropénie, pneumonie et thrombocytopénie.

Dans l'étude M14‑358, des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportés chez 26 % des patients traités par le vénétoclax en association avec la décitabine. Des réductions posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 6 % des patients. Des interruptions du traitement en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 65 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une interruption de dose de vénétoclax (≥ 5 %) étaient : neutropénie fébrile, neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles, pneumonie, diminution de la numération plaquettaire et leucocytaire.

Description de certains effets indésirables

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale est un risque identifié important au début du traitement par vénétoclax.

Leucémie lymphoïde chronique

Dans les premières études de recherche de dose de phase I, dans lesquelles la phase de titration de dose était plus courte (2 à 3 semaines) et la dose initiale plus élevée, l'incidence du SLT a été de 13 % (10/77 ; 5 SLT biologiques, 5 SLT cliniques), avec deux événements fatals et trois événements d'insuffisance rénale aiguë, dont un nécessitant la mise sous dialyse.

Le risque de SLT a été réduit après révision du schéma posologique et modification des mesures de prophylaxie et de surveillance. Dans les études cliniques de vénétoclax, les patients ayant un ganglion mesurable ≥ 10 cm ou les patients ayant un nombre de lymphocytes circulants ≥ 25 x 10⁹/l et un ganglion mesurable ≥ 5 cm étaient hospitalisés afin de permettre une hydratation et une surveillance plus intensives le premier jour d'administration des doses de 20 mg et 50 mg pendant la phase de titration de dose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez 168 patients atteints de LLC commençant le traitement à une dose quotidienne de 20 mg, avec augmentation sur 5 semaines jusqu'à une dose quotidienne de 400 mg dans les études M13-982 et M14-032, le taux de SLT a été de 2 %. Tous étaient des SLT biologiques (anomalies biologiques qui répondaient à ≥ 2 des critères suivants dans les 24 heures consécutives : potassium > 6 mmol/l, acide urique > 476 µmol/l, calcium < 1,75 mmol/l ou phosphore > 1,5 mmol/l ; ou rapportées comme manifestation de SLT) et sont survenus chez des patients qui avaient un ou plusieurs ganglions ≥ 5 cm ou un nombre de lymphocytes circulants ≥ 25 x 10⁹/l. Il n'a pas été observé de SLT avec des conséquences cliniques telles qu'une insuffisance rénale aiguë, des arythmies, ou une mort subite et/ou des crises convulsives chez ces patients. Tous les patients avaient une ClCr ≥ 50 ml/min.

Dans l'étude de phase III, randomisée, en ouvert (MURANO), l'incidence de SLT a été de 3 % (6/194) chez les patients traités par vénétoclax + rituximab. Après l'inclusion de 77/389 patients dans l'étude, le protocole a été amendé afin d'intégrer les mesures actuelles de prophylaxie et de surveillance du SLT décrites dans « Posologie » (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Tous les événements de SLT sont survenus pendant la phase de titration de dose du vénétoclax et se sont résolus dans les deux jours. Les six patients ont terminé la phase de titration de dose et atteint la dose quotidienne recommandée de 400 mg de vénétoclax. Aucun cas de SLT clinique n'a été observé chez les patients ayant suivi le schéma de titration de dose actuel de 5 semaines et les mesures de prophylaxie et de surveillance du SLT (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les taux d'anomalies biologiques de grade ≥ 3 pertinentes pour le SLT étaient : hyperkaliémie 1 %, hyperphosphatémie 1 % et hyperuricémie 1 %.

Dans l'étude de phase III randomisée, en ouvert (CLL14), l'incidence de SLT a été de 1,4 % (3/212) chez les patients traités par vénétoclax + obinutuzumab. Les trois événements de SLT ont été résolus et n'ont pas mené à une sortie de l'étude. L'administration de l'obinutuzumab a été retardée dans deux cas en réponse aux événements de SLT.

Dans le cadre de la surveillance après commercialisation, des cas de SLT, incluant des événements d'issue fatale, ont été rapportés après une dose unique de 20 mg de vénétoclax (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Leucémie aiguë myéloïde

Dans l'étude de phaseIII randomisée (VIALE‑A) avec le vénétoclax en association avec l'azacitidine, l'incidence du SLT était de 1,1 % (3/283 ; 1 SLT clinique). L'étude imposait une diminution du nombre de leucocytes à < 25 x 10⁹/l avant l'instauration du traitement par vénétoclax et un schéma de titration de dose en plus des mesures de prophylaxie et de surveillance standard (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Tous les cas de SLT ont été rapportés durant la phase de titration de dose.

Dans l'étude M14‑358, aucun événement de SLT biologique ou clinique n'a été rapporté avec le vénétoclax en association avec la décitabine.

Neutropénie et infections

La neutropénie est un risque identifié du traitement par Venclyxto.

Leucémie lymphoïde chronique

Dans l'étude CLL14, une neutropénie (tous grades) a été rapportée chez 58 % des patients du bras vénétoclax + obinutuzumab ; 41 % des patients traités par l'association vénétoclax + obinutuzumab ont eu une interruption du traitement et 2 % des patients ont arrêté le vénétoclax en raison d'une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 25 % des patients et une neutropénie de grade 4 chez 28 % des patients. La durée médiane de la neutropénie de grade 3 ou 4 a été de 22 jours (intervalle : 2 à 363 jours). Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 6 % des patients, des infections de grade ≥ 3 chez 19 % des patients et des infections graves chez 19 % des patients. Des décès dus à une infection sont survenus chez 1,9 % des patients encore sous traitement et 1,9 % des patients après l'arrêt du traitement.

Dans l'étude MURANO, une neutropénie (tous grades) a été rapportée chez 61 % des patients du bras vénétoclax + rituximab. Quarante-trois pour cent des patients traités par vénétoclax + rituximab ont dû interrompre le traitement et 3 % des patients ont arrêté le vénétoclax en raison d'une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 32 % des patients et une neutropénie de grade 4 chez 26 % des patients. La durée médiane de neutropénie de grade 3 ou 4 était de 8 jours (intervalle : 1 à 712 jours). Avec le traitement par vénétoclax + rituximab, une neutropénie fébrile a été rapportée chez 4 % des patients, des infections de grade ≥ 3 chez 18 % et des infections graves chez 21 % des patients.

Leucémie aiguë myéloïde

Dans l'étude VIALE‑A, une neutropénie de grade≥ 3 a été rapportée chez 45 % des patients. Les effets indésirables suivants ont également été rapportés dans le bras vénétoclax + azacitidine versus le bras placebo + azacitidine, respectivement : neutropénie fébrile (42 % versus 19 %), infections de grade ≥ 3 (64 % versus 51 %) et infections graves (57 % versus 44 %).

Dans l'étude M14‑358, une neutropénie a été rapportée chez 35 % (tous grades) et 35 % (grade 3 ou 4) des patients du bras vénétoclax + décitabine.

Population pédiatrique

Le profil de tolérance du vénétoclax chez les patients pédiatriques est basé sur les données d'une étude de phase I en ouvert (M13-833) menée auprès de 140 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de cancers récidivants ou réfractaires (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucun nouveau risque ou problème de sécurité n'a été identifié dans l'étude.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

PROPHYLAXIE DU SYNDROME DE LYSE TUMORALE :

- Leucémie lymphoïde chronique:
Avant l'instauration du traitement:
- Evaluer les facteurs de risque de SLT et prévoir une prophylaxie incluant hydratation et agents hypo-uricémiants avant l'administration de la première dose de vénétoclax.
- Evaluer la masse tumorale, incluant un examen radiologique (par exemple TDM).
- Evaluer les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine) et corriger les anomalies préexistantes sans attendre. Cette surveillance doit également se faire avant chaque augmentation de dose.
Pendant le traitement:
Evaluer les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine) (contexte et fréquence des évaluations en fonction du volume tumoral).

- Leucémie aiguë myéloïde:
Avant l'instauration du traitement:
- Tous les patients doivent avoir une numération des leucocytes < 25 × 10^9/l avant l'instauration du traitement par vénétoclax et une cytoréduction peut être nécessaire avant le traitement.
- Evaluer les facteurs de risque de SLT et prévoir une prophylaxie incluant hydratation et agents hypo-uricémiants avant l'administration de la première dose de vénétoclax et pendant la phase de titration de dose.
- Evaluer les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine) et corriger les anomalies préexistantes sans attendre. Cette surveillance doit également se faire avant chaque augmentation de dose.
Pour les patients présentant des facteurs de risque de SLT (par exemple, blastes circulants, forte charge leucémique / envahissement médullaire, taux de lactate déshydrogénase [LDH] élevé avant traitement ou fonction rénale réduite), envisager des mesures supplémentaires, notamment une surveillance accrue des valeurs biologiques et une réduction de la dose initiale du vénétoclax.
Pendant le traitement:
- Surveiller les paramètres biochimiques sanguins 6 à 8 heures après chaque nouvelle dose pendant la phase de titration et 24 heures après atteinte de la dose finale.
- Surveiller fréquemment la numération sanguine jusqu'à la résolution des cytopénies.

- Informer le patient de la nécessité d'être suffisamment hydraté au cours du traitement.
- Des mesures plus intensives (hydratation par voie intraveineuse, contrôles fréquents, hospitalisation) doivent être prises lorsque le risque global augmente.

SURVEILLANCE:
- de l'hémogramme pendant toute la durée du traitement.
- de tout signe et symptôme d'infection.

Chez les hommes fertiles, INFORMER le patient sur la cryoconservation du sperme.

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- fièvre ou frissons,

- nausées (envie de vomir) ou vomissements,

- confusion mentale,

- essoufflement,

- battements de cœur irréguliers,

- urines foncées ou troubles,

- fatigue inhabituelle,

- douleurs musculaires ou articulations sensibles,

- convulsions,

- douleur ou gonflement abdominal.

INFORMER un médecin en cas de : fièvre, frissons, faiblesse ou confusion, toux, douleur ou sensation de brûlure en urinant (symptômes traduisant une infection).

NE pas CONSOMMER de préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum) au cours du traitement.

EVITER la consommation de produits à base de pamplemousse, d'oranges amères et de carambole pendant le traitement (cela inclut la consommation des fruits, des jus de fruit ou la prise de compléments alimentaires pouvant contenir ces fruits).

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, sensations vertigineuses).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter le démarrage d'une grossesse pendant le traitement par Venclyxto et pendant au moins 30 jours après la fin du traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par vénétoclax et pendant 30 jours après la fin du traitement. On ne sait pas actuellement si le vénétoclax peut ou non diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes utilisant une contraception hormonale doivent recourir en complément à une méthode de contraception mécanique.

Grossesse

Sur la base des études de toxicité embryo-fœtale chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique), le vénétoclax peut provoquer une toxicité fœtale en cas d'administration à des femmes enceintes.

Il n'existe pas de données adéquates et bien contrôlées concernant l'utilisation du vénétoclax chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). L'utilisation du vénétoclax est déconseillée au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception hautement efficace.

Allaitement

On ne sait pas si le vénétoclax ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Venclyxto.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets du vénétoclax sur la fertilité humaine. En raison de la toxicité testiculaire observée chez le chien à des expositions cliniquement pertinentes, le traitement par vénétoclax pourrait altérer la fertilité masculine (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Un avis spécialisé sur la possibilité de conservation du sperme doit être proposé à certains patients avant le début du traitement.

Le vénétoclax est métabolisé essentiellement par le CYP3A. 

Agents pouvant modifier les concentrations plasmatiques du vénétoclax

Inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante de 400 mg une fois par jour de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP, pendant 7 jours chez 11 patients a augmenté la C_max de 2,3 fois et l'ASC de 6,4 fois du vénétoclax. L'administration concomitante de 50 mg une fois par jour de ritonavir, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, pendant 14 jours chez 6 volontaires sains a augmenté la C_max de 2,4 fois et l'ASC de 7,9 fois du vénétoclax. Par rapport au vénétoclax 400 mg seul, l'administration concomitante de 300 mg de posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P‑gp, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours chez 12 patients a augmenté la C_max du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l'ASC de 1,9 fois et 2,4 fois, respectivement. L'administration concomitante du vénétoclax avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 devrait augmenter l'ASC du vénétoclax de 5,8 à 7,8 fois en moyenne.

Pour les patients nécessitant l'administration concomitante de vénétoclax avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, ritonavir) ou des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple ciprofloxacine, diltiazem, érythromycine, fluconazole, vérapamil), la posologie de vénétoclax doit être administrée conformément au Tableau 7. Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter des signes de toxicité et un nouvel ajustement posologique peut s'avérer nécessaire. La dose de vénétoclax qui était administrée avant l'instauration du traitement par l'inhibiteur du CYP3A doit être reprise 2 à 3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La consommation de produits à base de pamplemousse, d'oranges amères et de carambole doit être évitée pendant le traitement par le vénétoclax car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A.

Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP

Le vénétoclax est un substrat de la P-gp et de la BCRP. L'administration concomitante d'une dose unique de 600 mg de rifampicine, un inhibiteur de la P-gp, chez 11 volontaires sains a augmenté de 106 % la C_max et de 78 % l'ASC du vénétoclax.L'utilisation concomitante du vénétoclax avec des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP en début de traitement et pendant la phase de titration de dose doit être évitée ; si l'administration d'un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP est nécessaire, les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes de toxicité (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'une dose quotidienne de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, pendant 13 jours chez 10 volontaires sains a diminué la C_max de 42 % et l'ASCde 71 % du vénétoclax. L'administration concomitante de vénétoclax avec des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) ou modérés (par exemple bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée. Des traitements alternatifs ayant un effet inducteur moindre sur le CYP3A doivent être envisagés. L'utilisation de préparations à base de millepertuis est contre-indiquée au cours du traitement par vénétoclax, en raison d'une réduction potentielle de l'efficacité (voir rubrique Contre-indications).

Azithromycine

Dans une étude clinique sur les interactions médicamenteuses chez 12 volontaires sains, l'administration concomitante de 500 mg d'azithromycine le premier jour, suivis de 250 mg d'azithromycine une fois par jour pendant 4 jours a diminué de 25 % la C_max et de 35 % l'ASC du vénétoclax. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'utilisation de courte durée d'azithromycine dans le cadre d'une administration concomitante avec du vénétoclax.

Agents diminuant l'acidité gastrique

Selon une analyse pharmacocinétique de population, les agents diminuant l'acidité gastrique (par exemple inhibiteurs de la pompe à protons, antihistaminiques H₂, antiacides) n'ont pas d'effet sur la biodisponibilité du vénétoclax.

Chélateurs des acides biliaires

L'administration concomitante de chélateurs des acides biliaires avec vénétoclax n'est pas recommandée car elle pourrait réduire l'absorption du vénétoclax. Si un chélateur des acides biliaires est administré en même temps que le vénétoclax, le RCP du chélateur des acides biliaires doit être respecté afin de réduire le risque d'interaction et le vénétoclax doit être administré au moins 4 à 6 heures après le chélateur.

Agents dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiés par le vénétoclax

Warfarine

Dans une étude clinique sur les interactions médicamenteuses chez trois volontaires sains, l'administration d'une dose unique de 400 mg de vénétoclax avec 5 mg de warfarine a entraîné une augmentation de 18 % à 28 % de la C_maxet de l'ASC de la R-warfarine et de la S-warfarine. Le vénétoclax n'ayant pas été administré à l'état d'équilibre, il est recommandé de surveiller étroitement le rapport international normalisé (INR) chez les patients traités par la warfarine.

Substrats de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1

Le vénétoclax est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1 (protéine de transport de l'anion organique) in vitro. Dans une étude clinique sur les interactions médicamenteuses, l'administration d'une dose unique de 100 mg de vénétoclax avec 0,5 mg de digoxine, un substrat de la P-gp, a entraîné une augmentation de 35 % de la C_max de la digoxine et une augmentation de 9 % de l'ASC de la digoxine. L'administration concomitante de substrats de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite (par exemple, digoxine, dabigatran, évérolimus, sirolimus) avec le vénétoclax est déconseillée.

Si l'utilisation d'un substrat de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite est nécessaire, celui-ci doit être utilisé avec prudence. S'il s'agit d'un substrat de la P-gp ou de la BCRP sensible à l'inhibition dans le tractus gastro-intestinal (par exemple, dabigatran etexilate), son administration doit être séparée le plus possible de l'administration du vénétoclax afin de minimiser une interaction potentielle.

En cas d'utilisation concomitante d'une statine (substrat de l'OATP) avec le vénétoclax, une surveillance étroite de la toxicité liée aux statines est recommandée.

Le traitement par vénétoclax doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux. Les patients traités par vénétoclax peuvent développer un syndrome de lyse tumorale (SLT). Pour prévenir et réduire le risque de SLT, il convient de suivre les informations présentées dans cette rubrique, notamment en ce qui concerne l'évaluation du risque, les mesures de prophylaxie, le schéma de titration de dose, la surveillance des valeurs biologiques et les interactions médicamenteuses.

Posologie

Leucémie lymphoïde chronique

Schéma de titration de dose

La dose initiale est de 20 mg de vénétoclax une fois par jour pendant 7 jours. La dose doit être augmentée progressivement sur une période de 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg, comme indiqué dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Schéma de titration de dose chez les patients atteints de LLC

Le schéma de titration de dose sur 5 semaines est conçu pour diminuer progressivement la masse tumorale (réduction tumorale) et ainsi diminuer le risque de SLT.

Vénétoclax en association avec l'obinutuzumab

Le vénétoclax doit être administré pendant 12 cycles au total, chacun comptant 28 jours : 6 cycles en association avec l'obinutuzumab, puis 6 cycles de vénétoclax en monothérapie.

Administrer l'obinutuzumab avec une dose de 100 mg le jour 1 du cycle 1, suivie d'une dose de 900 mg qui peut être administrée le jour 1 ou le jour 2. Administrer 1 000 mg les jours 8 et 15 du cycle 1 et le jour 1 de chaque cycle suivant de 28 jours, pour un total de 6 cycles.

Commencer le schéma de titration de dose de vénétoclax sur 5 semaines (voir Tableau 1) le jour 22 du cycle 1 et le poursuivre jusqu'au jour 28 du cycle 2.

Une fois que le schéma de titration de dose est achevé, la dose recommandée de vénétoclax est de 400 mg une fois par jour du jour 1 du cycle 3 d'obinutuzumab jusqu'au dernier jour du cycle 12.

Dose post-titration pour le vénétoclax en association avec le rituximab

La dose recommandée de vénétoclax en association avec le rituximab est de 400 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour les détails du schéma d'administration de l'association).

Administrer le rituximab après que le patient ait terminé le schéma de titration de dose et qu'il ait reçu la dose quotidienne recommandée de 400 mg de vénétoclax pendant 7 jours.

Le vénétoclax est pris pendant 24 mois à partir du Cycle 1 Jour 1 du rituximab (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dose post-titration pour le vénétoclax en monothérapie

La dose recommandée de vénétoclax est de 400 mg une fois par jour. Le traitement est poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du patient.

Leucémie aiguë myéloïde

Le schéma posologique recommandé du vénétoclax (incluant le schéma de titration de dose) est indiqué dans le Tableau 2.

Tableau 2 : Schéma de titration de dose chez les patients atteints de LAM

L'azacitidine doit être administrée à raison de 75 mg/m² de surface corporelle (SC) par voie intraveineuse ou sous‑cutanée du Jour 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours à partir du Cycle 1 Jour 1.

La décitabine doit être administrée à raison de 20 mg/m² de SC par voie intraveineuse du Jour 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours à partir du Cycle 1 Jour 1.

L'administration du vénétoclax peut être interrompue si nécessaire pour la gestion des toxicités hématologiques et la récupération hématologique (voir Tableau 6).

Vénétoclax en association avec un agent hypométhylant doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale (SLT)

Les patients traités par vénétoclax peuvent développer un SLT. Se référer à la rubrique appropriée ci‑dessous pour des détails spécifiques sur la prise en charge selon les indications.

Leucémie lymphoïde chronique

Le vénétoclax peut provoquer une réduction tumorale rapide et entraîner ainsi un risque de SLT pendant la phase de titration initiale de 5 semaines chez tous les patients atteints de LLC, quels que soient le volume tumoral et les autres caractéristiques du patient. Des modifications des électrolytes évocatrices d'un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures suivant la première dose de vénétoclax, et lors de chaque augmentation de dose. Les facteurs de risque de SLT doivent être évalués pour chaque patient et une prophylaxie par hydratation et agents hypo-uricémiants doit être prévue avant l'administration de la première dose de vénétoclax afin de réduire le risque de SLT.

Le risque de SLT suit un continuum basé sur de nombreux facteurs, dont les comorbidités, en particulier la diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] < 80 mL/min) et le volume tumoral. La splénomégalie peut accroitre globalement le risque de SLT. Le risque peut diminuer au fur et à mesure que la masse tumorale diminue avec le traitement par vénétoclax (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Avant l'instauration du traitement par vénétoclax, une évaluation de la masse tumorale, incluant un examen radiologique (par exemple TDM), doit être réalisée chez tous les patients. Les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine) doivent être évalués, et les anomalies préexistantes corrigées.

Le Tableau 3 ci-dessous décrit les mesures de prophylaxie et de surveillance du SLT recommandées lors du traitement par vénétoclax en fonction de la détermination du volume tumoral d'après les données issues des études cliniques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). De plus, toutes les comorbidités des patients doivent être considérées afin d'adapter au niveau de risque les mesures de prophylaxie et de surveillance, aussi bien dans le cadre d'une prise en charge ambulatoire que d'une hospitalisation.

Tableau 3 : Prophylaxie recommandée pour le SLT en fonction du volume tumoral des patients atteints de LLC

Modifications posologiques en cas de syndrome de lyse tumorale et d'autres toxicités

Leucémie lymphoïde chronique

En cas de toxicités, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement et/ou de réduire la dose. Voir le Tableau 4 et le Tableau 5 pour les modifications posologiques recommandées en cas de toxicités liées au vénétoclax.

Tableau 4 : Modifications recommandées de la dose de vénétoclax en cas de toxicités^a chez les patients atteints de LLC

Tableau 5 : Modification de la dose en cas de SLT ou d'autres toxicités chez les patients atteints de

LLC

Chez les patients dont le traitement a été interrompu pendant plus d'une semaine au cours des 5 premières semaines de titration de dose, ou pendant plus de 2 semaines après la fin de la phase de titration de dose, le risque de SLT doit être réévalué afin de déterminer s'il est nécessaire de reprendre le traitement à une dose réduite (par exemple, certains ou tous les paliers de la phase de titration ; voir Tableau 5).

Leucémie aiguë myéloïde

La titration de dose jusqu'à la dose quotidienne du vénétoclax est de 3 jours avec l'azacitidine ou la décitabine (voir Tableau 2).

Les mesures de prophylaxie présentées ci-dessous doivent être suivies :

Tous les patients doivent avoir une numération des leucocytes < 25 × 10⁹/l avant l'instauration du traitement par vénétoclax et une cytoréduction peut être nécessaire avant le traitement.

Tous les patients doivent être suffisamment hydratés et recevoir des agents hypo-uricémiants avant la première dose de vénétoclax et pendant la phase de titration de dose.

Évaluer les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine) et corriger les anomalies préexistantes avant l'instauration du traitement par vénétoclax.

Surveiller les paramètres biochimiques sanguins pour détecter le SLT avant l'administration de la première dose, 6 à 8 heures après chaque nouvelle dose pendant la phase de titration et 24 heures après atteinte de la dose finale.

Pour les patients présentant des facteurs de risque de SLT (par exemple, blastes circulants, forte charge leucémique / envahissement médullaire, taux de lactate déshydrogénase [LDH] élevé avant traitement ou fonction rénale réduite), envisager des mesures supplémentaires, notamment une surveillance accrue des valeurs biologiques et une réduction de la dose initiale du vénétoclax.

Surveiller fréquemment la numération sanguine jusqu'à la résolution des cytopénies. Les modifications posologiques et les interruptions du traitement en cas de cytopénies dépendent du statut de la rémission. Les modifications posologiques de vénétoclax en cas d'effets indésirables sont présentées dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Modifications recommandées de la dose en cas d'effets indésirables durant le traitement de la LAM

Modifications de la dose en cas d'administration avec des inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante de vénétoclax avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente l'exposition au vénétoclax (c'est-à-dire C_max et ASC) et peut accroitre le risque de SLT en début de traitement et pendant la phase de titration de dose ainsi que le risque d'autres toxicités (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez les patients atteints de LLC, l'administration concomitante de vénétoclax avec des inhibiteurs puissants du CYP3A est contre‑indiquée en début de traitement et pendant la phase de titration de dose (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez tous les patients, si un inhibiteur du CYP3A doit être utilisé, suivre les recommandations de gestion des interactions médicamenteuses récapitulées dans le Tableau 7. Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter des signes de toxicité et un nouvel ajustement posologique peut s'avérer nécessaire. La dose de vénétoclax qui était administrée avant l'instauration du traitement par l'inhibiteur du CYP3A doit être reprise 2 à 3jours après l'arrêt de l'inhibiteur (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Tableau 7 : Gestion des interactions potentielles entre vénétoclax et les inhibiteurs du CYP3A

Dose oubliée

En cas d'oubli d'une dose de vénétoclax, dans les 8 heures suivant l'heure habituelle de la prise, le patient doit prendre la dose oubliée le plus tôt possible le même jour. Si le délai écoulé est de plus de 8 heures, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit reprendre le schéma d'administration habituel le lendemain.

En cas de vomissements après l'administration, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire le même jour. La prochaine dose prescrite doit être prise à l'heure habituelle le lendemain.

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (ClCr < 80 ml/min), une prophylaxie et une surveillance plus intensives peuvent être nécessaires pour réduire le risque de SLT lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose (voir « Prophylaxie du syndrome de lyse tumorale (SLT) » ci-dessus). Le vénétoclax ne doit être administré chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr ≥ 15 ml/min et < 30 ml/min) que si les bénéfices du traitement l'emportent sur le risque encouru. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité en raison du risque accru de SLT (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (ClCr ≥ 15 ml/min et < 90 ml/min) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée doivent être surveillés plus étroitement afin de détecter tout signe de toxicité lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose (voir rubrique Effets indésirables).

Une réduction de dose d'au moins 50% pendant le traitement est recommandée pour les patients avec une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité (voir rubrique Effets indésirables).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du vénétoclax chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques, mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Mode d'administration

Venclyxto comprimé pelliculé doit être administré par voie orale. Les patients doivent avaler les comprimés entiers avec de l'eau, à peu près à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être pris au cours d'un repas afin d'éviter le risque de diminution de l'efficacité (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou cassés avant d'être avalés.

Au cours de la phase de titration de dose, le vénétoclax doit être pris le matin pour faciliter la surveillance des valeurs biologiques.

La consommation de produits à base de pamplemousse, d'oranges amères et de carambole doit être évitée pendant le traitement par vénétoclax (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Durée de conservation :

Venclyxto 10 mg, comprimés pelliculés 2 ans.

Venclyxto 50 mg, comprimés pelliculés 2 ans.

Venclyxto 100 mg, comprimés pelliculés 3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Il n'existe pas d'antidote spécifique au vénétoclax. Les patients présentant un surdosage doivent être étroitement surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place. Au cours de la phase de titration de dose, l'administration du traitement doit être interrompue et les patients doivent faire l'objet d'un suivi attentif pour détecter tout signe ou symptôme de SLT (fièvre, frissons, nausées, vomissements, confusion, essoufflement, convulsions, arythmie cardiaque, urines foncées ou troubles, fatigue inhabituelle, douleurs musculaires ou articulaires, douleur ou distension abdominale) ou d'autres toxicités (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Compte tenu du large volume de distribution du vénétoclax et de son fort taux de liaison aux protéines plasmatiques, la dialyse est peu susceptible de permettre une élimination significative du vénétoclax.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XX52

Mécanisme d'action

Le vénétoclax est un puissant inhibiteur sélectif de la protéine anti-apoptotique BCL-2 (B-cell lymphoma 2). Une surexpression de BCL-2 a été mise en évidence dans les cellules leucémiques (LLC et LAM) où elle agit en tant que médiateur de la survie tumorale et a été associée à la résistance à la chimiothérapie. Le vénétoclax se lie directement au sillon de liaison du domaine BH3 de BCL-2, en déplaçant les protéines pro-apoptotiques contenant le motif BH3 telles que BIM, pour initier la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe (MOMP, mitochondrial outer membrane permeabilization), l'activation des caspases et l'apoptose. Dans les études précliniques, vénétoclax a exercé une activité cytotoxique sur les cellules tumorales surexprimant BCL-2.

Effets pharmacodynamiques

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du vénétoclax à des doses multiples allant jusqu'à 1200 mg une fois par jour sur l'intervalle QTc a été évalué au cours d'une étude à bras unique en ouvert menée chez 176 patients. Le vénétoclax n'a eu aucun effet sur l'intervalle QTc et aucune relation n'a été établieentre l'exposition au vénétoclax et une modification de l'intervalle QTc.

Efficacité et sécurité cliniques

Leucémie lymphoïde chronique

Vénétoclax en association avec l'obinutuzumab pour le traitement de patients atteints d'une LLC non précédemment traités - étude BO25323 (CLL14)

Une étude de phase III randomisée (1/1), multicentrique, en ouvert, a évalué l'efficacité et la tolérance de l'association vénétoclax + obinutuzumab versus l'association obinutuzumab + chlorambucil chez des patients avec une LLC non précédemment traités et présentant des comorbidités (score CIRS total [Cumulative Illness Rating Scale] > 6 ou clairance de la créatinine [ClCr] < 70 ml/min). Le risque de SLT des patients inclus dans l'étude a été évalué et les patients ont reçu un traitement prophylactique en conséquence avant l'administration d'obinutuzumab. Tous les patients ont reçu 100 mg d'obinutuzumab le jour 1 du cycle 1, puis 900 mg, qui pouvaient être administrés le jour 1 ou le jour 2, et ensuite 1 000 mg les jours 8 et 15 du cycle 1 et le jour 1 de chacun des cycles suivants, pendant 6 cycles au total. Le jour 22 du cycle 1, les patients du bras vénétoclax + obinutuzumab ont commencé le schéma de titration de dose de vénétoclax de 5 semaines jusqu'au jour 28 du cycle 2. Une fois le schéma de titration de dose achevé, les patients ont continué à recevoir 400 mg de vénétoclax une fois par jour du jour 1 du cycle 3 jusqu'au dernier jour du cycle 12. Chaque cycle durait 28 jours. Les patients randomisés dans le bras obinutuzumab + chlorambucil ont reçu 0,5 mg/kg de chlorambucil par voie orale le jour 1 et le jour 15 des cycles 1-12. Une fois le traitement terminé, les patients ont continué à être suivis pour évaluation de la progression de la maladie et de la survie globale (SG).

Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les bras de l'étude. L'âge médian était de 72 ans (intervalle : 41 à 89 ans) ; 89 % des patients étaient blancs, et 67 % étaient des hommes ; 36 % et 43 % étaient de stade Binet B et C, respectivement. Le score CIRS médian était de 8,0 (intervalle : 0 à 28) et 58 % des patients présentaient une ClCr < 70 ml/min. Une délétion 17p a été détectée chez 8 % des patients, des mutations TP53 chez 10 % des patients, une délétion 11q chez 19 % des patients et un statut IgVH non muté chez 57 % des patients. Le suivi médian au moment de l'analyse principale était de 28 mois (intervalle : 0 à 36 mois).

À l'inclusion, le nombre médian de lymphocytes était de 55 x 10⁹ cellules/l dans les deux bras de l'étude. Le jour 15 du cycle 1, le nombre médian avait diminué et était de 1,03 x 10⁹ cellules/l (intervalle : 0,2 à 43, 4 x 10⁹ cellules/l) dans le bras obinutuzumab + chlorambucil et

1,27 x 10⁹ cellules/l (intervalle : 0,2 à 83,7 x 10⁹ cellules/l) dans le bras vénétoclax + obinutuzumab.

La survie sans progression (SSP) a été évaluée par les investigateurs sur la base des recommandations du National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) actualisées par l'International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) (2008).

Lors de l'analyse principale (date de recueil des données fixée au 17 août 2018), un événement de SSP (progression de la maladie ou décès) a été observé chez 14 % (30/216) des patients dans le bras vénétoclax + obinutuzumab contre 36 % (77/216) de patients dans le bras

• inutuzumab + chlorambucil, d'après l'évaluation des investigateurs (hazard ratio [HR] : 0,35 [intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,23 ; 0,53] ; p < 0,0001, test de log-rank stratifié). La SSP médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de l'étude.

La survie sans progression a également été évaluée par un comité de revue indépendant (IRC) et correspondait à la SSP évaluée par les investigateurs.

Le taux de réponse globale (TRG) évalué par l'investigateur était de 85 % (IC à 95 % : 79,2 ; 89,2) et

71 % (IC à 95 % : 64,8 ; 77,2) dans les bras vénétoclax + obinutuzumab et obinutuzumab + chlorambucil, respectivement (p = 0,0007, test de Cochran‑Mantel‑Haenszel). Le taux de réponse complète + réponse complète avec récupération médullaire incomplète (RC + RCi) évalué par l'investigateur était de 50 % et 23 % dans les bras vénétoclax + obinutuzumab et obinutuzumab + chlorambucil, respectivement (p < 0,0001, test de Cochran‑Mantel‑Haenszel).

La maladie résiduelle minimale (MRD) à la fin du traitement a été évaluée par réaction en chaîne par polymérase avec oligonucléotides spécifiques d'allèles (allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction, ASO-PCR). La négativité de la MRD était définie comme un résultat inférieur à une cellule LLC pour 10⁴ leucocytes. Le taux de MRD négative dans le sang périphérique était de 76 % (IC à 95 % : 69,2 ; 81,1) dans le bras vénétoclax + obinutuzumab, contre 35 % (IC à 95 % : 28,8 ; 42,0) dans le bras obinutuzumab + chlorambucil (p < 0,0001). Conformément au protocole, la MRD dans la moelle osseuse devait être évaluée uniquement chez les patients répondeurs (RC/RCi et réponse partielle [RP]). Le taux de MRD négative dans la moelle osseuse était de 57 % (IC à 95 % : 50,1 ; 63,6) dans le bras vénétoclax + obinutuzumab, contre 17 % (IC à 95 % : 12,4 ; 22,8) dans le bras obinutuzumab + chlorambucil (p < 0,0001).

Suivi de 65 mois

L'efficacité a été évaluée après un suivi médian de 65 mois (date de recueil des données fixée au 8 novembre 2021). Les résultats d'efficacité du suivi de 65 mois de l'étude CLL14 sont présentés dans le Tableau 10. La courbe de Kaplan‑Meier de la SSP évaluée par l'investigateur est présentée à la Figure 1.

Tableau 10 : Résultats d'efficacité évalués par l'investigateur dans l'étude CLL14 (suivi de 65 mois)

Figure 1 : Courbe de Kaplan‑Meier de la survie sans progression évaluée par l'investigateur (population en intention de traiter) dans l'étude CLL14 avec un suivi de 65 mois

Le bénéfice en termes de SSP avec l'association vénétoclax + obinutuzumab versus l'association obinutuzumab + chlorambucil a été observé dans tous les sous-groupes de patients évalués, y compris chez les patients à haut risque présentant une délétion 17p et/ou une mutation TP53 et/ou un gène IgVH non muté.

Vénétoclax en association avec le rituximab pour le traitement des patients atteints de LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur - étude GO28667 (MURANO)

Une étude de phase III, randomisée (1/1), multicentrique, en ouvert, a évalué l'efficacité et la tolérance de vénétoclax + rituximab versus bendamustine + rituximab chez des patients atteints de LLC préalablement traités. Les patients du bras vénétoclax + rituximab ont terminé le schéma de titration de dose de Venclyxto de 5 semaines et reçu 400 mg une fois par jour pendant 24 mois à partir du Cycle 1 Jour 1 du rituximab en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Le rituximab a été débuté après la fin du schéma de titration de dose de 5 semaines à 375 mg/m² au Cycle 1 et 500 mg/m² aux Cycles 2-6. Chaque cycle durait 28 jours. Les patients randomisés pour recevoir bendamustine + rituximab recevaient la bendamustine à 70 mg/m² aux Jours 1 et 2 pendant 6 cycles et le rituximab comme décrit ci-dessus.

L'âge médian était de 65 ans (intervalle : 22 à 85) ; 74 % des patients étaient de sexe masculin et 97 % étaient caucasiens. Le délai médian depuis le diagnostic était de 6,7 ans (intervalle : 0,3 à 29,5). Le nombre médian de lignes de traitements antérieures de la LLC était de 1 (intervalle : 1 à 5) ; 94 % des patients avaient reçu un agent alkylant, 77 % un anticorps anti-CD20, 2 % un inhibiteur des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B et 81 % un analogue de la purine dont 55 % l'association fludarabine + cyclophosphamide + rituximab (FCR). À l'inclusion, 47 % avaient un ou plusieurs ganglions ≥ 5 cm et 68 % présentaient un nombre de lymphocytes circulants ≥ 25 x 10⁹/l. Chez ces patients, 27 % étaient porteurs d'une délétion 17p, 26 % de mutations de la protéine tumorale 53 (TP53), 37 % d'une délétion 11q et 68 % du gène IgVH non muté. La durée médiane de suivi pour l'analyse principale était de 23,8 mois (intervalle : 0,0 à 37,4 mois).

La survie sans progression a été évaluée par les investigateurs selon les recommandations du NCI-WG actualisées par l'IWCLL (2008).

Lors de l'analyse principale (date de recueil des données fixée au 8 mai 2017), un événement de SSP a été observé chez 16 % (32/194) des patients du bras vénétoclax + rituximab contre 58 % (114/195) des patients dans le bras bendamustine + rituximab (HR : 0,17 [IC à 95 % : 0,11 ; 0,25] ; p < 0,0001, test de log‑rank stratifié). Les événements de SSP comprenaient 21 cas de progression de la maladie et

11 décès dans le bras vénétoclax + rituximab, et 98 cas de progression de la maladie et 16 décès dans le bras bendamustine + rituximab. La SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras vénétoclax + rituximab et était de 17,0 mois (IC à 95 % : 15,5 ; 21,6) dans le bras bendamustine + rituximab.

Les estimations de la SSP à 12 mois et 24 mois étaient de 93 % (IC à 95 % : 89,1 ; 96,4) et de 85 % (IC à 95 % : 79,1 ; 90,6) dans le bras vénétoclax + rituximab et de 73 % (IC à 95 % : 65,9 ; 79,1) et de 36 % (IC à 95 % : 28,5 ; 44,0) dans le bras bendamustine + rituximab, respectivement.

Les résultats d'efficacité pour l'analyse principale ont été également évalués par un IRC démontrant une réduction statistiquement significative de 81 % du risque de progression ou de décès pour les patients traités par vénétoclax + rituximab (HR : 0,19 [IC à 95 % : 0,13 ; 0,28] ; p < 0,0001).

Le TRG évalué par l'investigateur pour les patients traités par vénétoclax + rituximab était de 93 % (IC à 95 % : 88,8 ; 96,4), avec un taux de RC + RCi de 27 %, un taux de réponse partielle nodulaire (RPn) de 3 % et un taux de RP de 63 %. Pour les patients traités par bendamustine + rituximab, le TRG était de 68 % (IC à 95 % : 60,6 ; 74,2), avec un taux de RC + RCi de 8 %, un taux de RPn de 6 % et un taux de RP de 53 %. La médiane de la durée de réponse (DR) n'a pas été atteinte, avec un suivi médian d'environ 23,8mois. Le TRG évalué par l'IRC pour les patients traités par vénétoclax + rituximab était de 92 % (IC à 95 % : 87,6 ; 95,6), avec un taux de RC + RCi de 8 %, un taux de RPn de 2 % et un taux de RP de 82 %. Pour les patients traités par bendamustine + rituximab, le TRG évalué par l'IRC était de 72 % (IC à 95 % : 65,5 ; 78,5), avec un taux de RC + RCi de 4 %, un taux de RPn de 1 % et un taux de RP de 68 %. La différence entre les taux de RC évalués par l'IRC et ceux évalués par l'investigateur était due à l'interprétation de l'adénopathie résiduelle sur les TDM. Dix‑huit patients du bras vénétoclax + rituximab et 3 patients du bras bendamustine + rituximab avaient une moelle osseuse négative et des ganglions < 2 cm.

La MRD à la fin du traitement en association a été évaluée par ASO‑PCR) et/ou par cytométrie en flux. La négativité de la MRD était définie comme un résultat inférieur à une cellule LLC pour 10⁴ leucocytes. Le taux de MRD négative dans le sang périphérique était de 62 % (IC à 95 % : 55,2 ; 69,2) dans le bras vénétoclax + rituximab, contre 13 % (IC à 95 % : 8,9 ; 18,9) dans le bras bendamustine + rituximab. Parmi les patients avec des résultats de MRD disponibles dans le sang périphérique, 72 % (121/167) dans le bras vénétoclax + rituximab et 20 % (26/128) dans le bras bendamustine + rituximab avaient une MRD négative. Les taux de MRD négative dans la moelle osseuse étaient de 16 % (IC à 95 % : 10,7 ; 21,3) dans le bras vénétoclax + rituximab et de 1 % (IC à 95 % : 0,1 ; 3,7) dans le bras bendamustine + rituximab. Parmi les patients avec des résultats de MRD disponibles dans la moelle osseuse, 77 % (30/39) dans le bras vénétoclax + rituximab et 7 % (2/30) dans le bras bendamustine + rituximab avaient une MRD négative.

La SG médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement. Des décès ont été enregistrés chez 8 % (15/194) des patients traités par vénétoclax + rituximab et chez 14 % (27/195) des patients traités par bendamustine + rituximab (hazard ratio : 0,48 [IC à 95 % : 0,25 ; 0,90]).

À la date de recueil des données, 12 % (23/194) des patients du bras vénétoclax + rituximab et 43 % (83/195) des patients du bras bendamustine + rituximab avaient commencé un nouveau traitement anti‑leucémique ou étaient décédés (hazard ratio stratifié : 0,19 ; [IC à 95 % : 0,12 ; 0,31]). Le délai médian jusqu'au nouveau traitement anti‑leucémique ou décès n'a pas été atteint dans le bras vénétoclax + rituximab et était de 26,4 mois dans le bras bendamustine + rituximab.

Suivi de 59 mois

L'efficacité a été évaluée après un suivi médian de 59 mois (date de recueil des données fixée au 8 mai 2020). Les résultats d'efficacité du suivi de 59 mois de l'étude MURANO sont présentés dans le Tableau 11.

Tableau 11 : Résultats d'efficacité évalués par l'investigateur dans l'étude MURANO (suivi de

59 mois)

Au total, 130 patients du bras vénétoclax + rituximab ont reçu les 2 ans de traitement par vénétoclax sans avoir progressé. Sur ces patients, le taux de SSP estimé à 3 ans post‑traitement était de 51 % (IC à 95 % : 40,2 ; 61,9).

La courbe de Kaplan‑Meier de la SSP évaluée par l'investigateur est présentée à la Figure 2.

Figure 2 : Courbe de Kaplan‑Meier dela survie sans progression évaluée par l'investigateur (population en intention de traiter) dans l'étude MURANO (date de recueil des données fixée au 8 mai 2020) avec un suivi de 59 mois

Résultats des analyses en sous‑groupes

Le bénéfice de SSP observé avec le vénétoclax + rituximab par rapport à la bendamustine + rituximab était systématiquement observé dans tous les sous‑groupes de patients évalués, y compris chez les patients à haut risque présentant une délétion 17p/mutation TP53 et/ou un gène IgVH non muté (Figure 3).

Figure 3 : Graphique en forêt de la survie sans progression évaluée par l'investigateur dans les sous‑groupes de l'étude MURANO (date de recueil des données fixée au 8 mai 2020) avec un suivi de 59 mois

Le statut de la délétion 17p a été déterminé sur la base des résultats des examens réalisés par le laboratoire central. Le hazard ratio non stratifié est présenté sur l'axe des X avec une échelle logarithmique. NE = non évaluable.

Analyse finale de la survie globale (suivi de 86 mois)

Lors de l'analyse finale de la SG (date de recueil des données fixée au 3 août 2022), un total de 144 patients randomisés étaient décédés ; 31% (60/194) des patients du bras vénétoclax + rituximab et 43% (84/195) des patients du bras bendamustine + rituximab. La SG médiane n'a pas été atteinte dans le bras vénétoclax + rituximab et était de 88 mois dans le bras bendamustine + rituximab. Le risque estimé de décès était réduit de 47% pour les patients traités par vénétoclax + rituximab (HR stratifié : 0,53 ; [IC à 95% : 0,37 ; 0,74]). L'analyse finale de la SG a été effectuée sans contrôle de l'erreur de type I. La courbe de Kaplan-Meier de la survie globale est présentée à la Figure 4.

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter) dans l'étude MURANO (date de recueil des données fixée au 3 août 2022) avec un suivi de 86 mois

Vénétoclax en monothérapie pour le traitement des patients atteints de LLC porteurs de délétion 17p ou de mutation TP53 - étude M13-982

La sécurité et l'efficacité du vénétoclax chez 107 patients présentant une LLC avec délétion 17p préalablement traités ont été évaluées dans une étude multicentrique en ouvert, à bras unique (M13-982). La dose initiale était de 20 mg avec un schéma de titration de dose sur 4 à 5 semaines, la dose étant augmentée à 50 mg, 100 mg, 200 mg et finalement 400 mg une fois par jour. Les patients continuaient à recevoir du vénétoclax 400 mg une fois par jour jusqu'à l'observation d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. L'âge médian était de 67 ans (37-85 ans), 65 % des patients étaient de sexe masculin et 97 % étaient caucasiens. Le délai médian depuis le diagnostic était de 6,8 ans (0,1-32 ans ; N = 106). Le nombre médian de traitements antérieurs de la LLC était de 2 (1-10 traitements) ; 49,5 % des patients avaient reçu un analogue nucléosidique, 38 % du rituximab, et 94 % un agent alkylant, dont la bendamustine (33 %). À l'inclusion, 53 % avaient un ou plusieurs ganglions ≥ 5 cm et 51 % présentaient un nombre de lymphocytes circulants ≥ 25 x 10⁹/l. Chez ces patients, 37 % (34/91) étaient réfractaires à la fludarabine, 81 % (30/37) étaient porteurs du gène IgVH non muté, et 72 % (60/83) de mutations de la protéine tumorale 53 (TP53). La durée médiane sous traitement au moment de l'évaluation était de 12 mois (de 0 à 22 mois).

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le TRG évalué par un IRC selon les recommandations du NCI-WG actualisées par l'IWCLL (2008). Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 12. Les données d'efficacité sont présentées pour 107 patients, avec une date de recueil des données fixée au 30 avril 2015. 51 patients supplémentaires ont été inclus dans une cohorte d'extension de sécurité. Les données d'efficacité évaluées par l'investigateur sont présentées pour 158 patients, avec une date de recueil des données ultérieure fixée au 10 juin 2016. La durée médiane de traitement pour ces 158 patients était de 17 mois (de 0 à 34 mois).

Tableau 12 : Résultats d'efficacité chez les patients présentant une LLC avec délétion 17p préalablement traités (étude M13-982)

La maladie résiduelle minimale (MRD) a été évaluée par cytométrie en flux chez 93 des 158 patients qui avaient obtenu avec le traitement par vénétoclax une RC, une RCi ou une RP avec maladie résiduelle limitée. La négativité de la MRD était définie comme un résultat inférieur à 0,0001 (< 1 cellule leucémique pour 10⁴leucocytes dans l'échantillon). Vingt-sept pour cent des patients (42/158) avaient une MRD négative dans le sang périphérique, dont 16 patients qui avaient également une MRD négative dans la moelle osseuse.

Vénétoclax en monothérapie pour le traitement des patients atteints de LLC en échec à un traitement par inhibiteur des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B - étude M14-032

L'efficacité et la sécurité du vénétoclax chez les patients atteints de LLC préalablement traités et en échec à un traitement par ibrutinib ou idélalisib ont été évaluées au cours d'une étude de phase 2, multicentrique, non randomisée, réalisée en ouvert (M14-032). Les patients ont reçu le vénétoclax selon le schéma de titration de dose recommandé. Les patients ont ensuite poursuivi leur traitement par vénétoclax 400 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Au moment du gel des données (26 juillet 2017), 127 patients avaient été inclus et traités par vénétoclax. Parmi ceux-ci, 91 patients avaient reçu un traitement antérieur par ibrutinib (Bras A) et 36 un traitement antérieur par idélalisib (Bras B). L'âge médian était de 66 ans (de 28 à 85 ans), 70 % étaient de sexe masculin, et 92 % étaient caucasiens. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 8,3 ans de 0,3 à 18,5 ans ; N = 96). Les anomalies chromosomiques observées étaient des délétions 11q (34 %, 43/127), des délétions 17p (40 %, 50/126), des mutations TP53 (38 %, 26/68) et 78 % des patients (72/92) étaient porteurs du gène IgVH non muté. À l'inclusion, 41 % des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥ 5 cm et 31 % présentaient un nombre de lymphocytes circulants ≥ 25 x 10⁹/l. Le nombre médian de traitements oncologiques antérieurs était de 4 (de 1 à 15) chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par ibrutinib, et de 3 chez ceux ayant reçu un traitement antérieur par idélalisib (intervalle : 1 à 11). Dans l'ensemble, 65 % des patients avaient reçu un analogue nucléosidique, le rituximab dans 86 % des cas, d'autres anticorps monoclonaux dans 39 % des cas, et un agent alkylant dans 72 % des cas, dont la bendamustine (41 % des cas). Au moment de l'évaluation, la durée médiane de traitement par vénétoclax était de 14,3 mois (de 0,1 à 31,4 mois).

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) selon les recommandations NCI-WG mises à jour par l'IWCLL. Les évaluations de la réponse ont été réalisées à 8 semaines, 24 semaines, puis toutes les 12 semaines par la suite.

Tableau 13 : Résultats d'efficacitéévalués par l'investigateur chez les patients en échec d'un traitement antérieur par inhibiteur des voies de signalisation du récepteur antigénique des cellules B (étude M14-032)

Les données d'efficacité ont fait l'objet d'une évaluation complémentaire par IRC, mettant en évidence un TRG combiné de 70 % (Bras A : 70 % ; Bras B : 69 %). Un patient (en échec sous ibrutinib) a obtenu une RCi. Le TRG pour les patients porteurs de la délétion 17p et/ou de la mutation TP53 a été de 72 % (33/46) (IC à 95 % : 56,5 ; 84,0) dans le Bras A et de 67 % (8/12) (IC à 95 % :

34,9 ; 90,1) dans le Bras B. Pour les patients sans délétion 17p et/ou mutation TP53, le TRG a été de 69 % (31/45) (IC à 95 % : 53,4 ; 81,8) dans le Bras A et de 71 % (17/24) (IC à 95 % : 48,9 ; 87,4) dans le Bras B.

Les valeurs médianes de SG et DR n'ont pas été atteintes avec un suivi médian d'environ 14,3 mois pour le Bras A et de 14,7 mois pour le Bras B.

Vingt-cinq pour cent des patients (32/127) avaient une MRD négative dans le sang périphérique, y compris 8 patients qui avaient également une MRD négative dans la moelle osseuse.

Leucémie aiguë myéloïde

Le vénétoclax a été étudié chez des patients adultes âgés de ≥ 75 ans ou présentant des comorbidités excluant l'utilisation d'une chimiothérapie d'induction intensive d'après au moins l'un des critères suivants à l'inclusion : indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou 3, comorbidité cardiaque ou pulmonaire sévère, insuffisance hépatique modérée, clairance de la créatinine (ClCr) < 45 ml/min ou autre comorbidité.

Vénétoclax en association avec l'azacitidine pour le traitement des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée ‑ étude M15‑656 (VIALE‑A)

L'étude VIALE‑A était une étude de phase III, randomisée (2/1), en double aveugle, contrôlée versus placebo, évaluant l'efficacité et la tolérance du vénétoclax en association avec l'azacitidine chez des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée et inéligibles à une chimiothérapie intensive.

Les patients de l'étude VIALE‑A ont suivi le schéma de titration de dose quotidienne de 3 jours jusqu'à une dose finale de 400 mg une fois par jour durant le premier cycle de 28 jours de traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration) puis ont reçu du vénétoclax 400 mg par voie orale une fois par jour les cycles suivants. L'azacitidine à 75 mg/m² a été administrée par voie intraveineuse ou sous‑cutanée du Jour 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours à partir du Cycle 1 Jour 1. Pendant la phase de titration, les patients ont reçu une prophylaxie du SLT et ont été hospitalisés pour surveillance. Lorsque l'évaluation médullaire confirmait une rémission, définie comme moins de 5 % de blastes leucémiques avec une cytopénie de grade 4 à la suite du Cycle 1 du traitement, l'administration du vénétoclax ou du placebo était interrompue jusqu'à 14jours ou jusqu'à l'obtention d'un NAN ≥500/microlitre et d'une numération plaquettaire ≥ 50 × 10³/microlitre. Pour les patients dont la maladie était résistante à la fin du Cycle 1, une évaluation médullaire a été réalisée après le Cycle 2 ou 3, et lorsque cela était cliniquement indiqué. L'azacitidine a été reprise le même jour que le vénétoclax ou le placebo à la suite de l'interruption (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Une réduction de la dose d'azacitidine a été mise en place dans l'étude clinique pour la gestion de la toxicité hématologique (voir Résumé des Caractéristiques du Produit de l'azacitidine). Les patients ont continué à recevoir des cycles de traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Au total, 431 patients ont été randomisés : 286 dans le bras vénétoclax + azacitidine et 145 dans le bras placebo + azacitidine. Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les deux bras. Globalement, l'âge médian était de 76 ans (intervalle : 49 à 91 ans), 76 % des patients étaient blancs, 60 % étaient des hommes, et l'indice de performance de l'ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 pour 55 % des patients, 2 pour 40 % et 3 pour 5 %. 75 % des patients étaient atteints d'une LAM de novo et 25 % d'une LAM secondaire. À l'inclusion, le taux de blastes médullaires était < 30 % pour 29 % des patients, compris entre ≥ 30 % et < 50 % pour 22 %, et ≥ 50 % pour 49 %. Un risque cytogénétique intermédiaire ou défavorable était présent chez 63 % et 37 % des patients, respectivement. Les mutations suivantes ont été identifiées : mutations TP53 chez 21 % (52/249), mutation IDH1 et/ou IDH2 chez 24 % (89/372), 9 % (34/372) avec une mutation IDH1, 16 % (58/372) avec IDH2, 16 % (51/314) avec FLT3, et 18 % (44/249) avec NPM1.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité de l'étude étaient la survie globale (SG), évaluée depuis la date de randomisation jusqu'au décès toutes causes confondues, et le taux de RC composite (réponse complète + réponse complète avec récupération hématologique incomplète [RC + RCi]). Le suivi médian global au moment de l'analyse était de 20,5 mois (intervalle : < 0,1 à 30,7 mois).

Le traitement par vénétoclax + azacitidine a mis en évidence une réduction de 34 % du risque de décès par rapport au traitement par placebo + azacitidine (p < 0,001). Les résultats sont présentés dans le Tableau 14.

Tableau 14 : Résultats d'efficacité de l'étude VIALE‑A

Figure 5 : Courbe de Kaplan‑Meier de la survie globale dans l'étude VIALE‑A

Les principaux critères secondaires d'évaluation de l'efficacité sont présentés dans le Tableau 15.

Tableau 15 : Critères supplémentaires d'évaluation de l'efficacité dans l'étude VIALE‑A

Parmi les patients présentant la mutation FLT3, les taux de RC + RCi étaient de 72 % (21/29 ; [IC à 95 % : 53 ; 87]) et de 36 % (8/22 ; [IC à 95 % : 17 ; 59]) dans les bras vénétoclax + azacitidine et placebo + azacitidine, respectivement (p = 0,021).

Parmi les patients présentant les mutations IDH1/IDH2, les taux de RC + RCi étaient de 75 % (46/61 ; [IC à 95 % : 63 ; 86]) et de 11 % (3/28 ; [IC à 95 % : 2 ; 28]) dans les bras vénétoclax + azacitidine et placebo + azacitidine, respectivement (p < 0,001).

Parmi les patients qui étaient dépendants des transfusions de globules rouges à l'inclusion et qui ont été traités par vénétoclax + azacitidine, 49 % (71/144) sont devenus indépendants des transfusions. Parmi les patients qui étaient dépendants des transfusions de plaquettes à l'inclusion et qui ont été traités par vénétoclax + azacitidine, 50 % (34/68) sont devenus indépendants des transfusions.

Le délai médian d'obtention d'une première réponse de RC ou de RCi était de 1,3 mois (intervalle : 0,6 à 9,9 mois) avec le traitement par vénétoclax + azacitidine. Le délai médian d'obtention de la meilleure réponse de RC ou de RCi était de 2,3 mois (intervalle : 0,6 à 24,5 mois).

Figure 6 : Graphique en forêt de la survie globale dans les sous‑groupes de l'étude VIALE‑A‑ = non atteint.

Pour le critère d'évaluation secondaire prédéfini de la SG dans le sous‑groupe présentant la mutation IDH1/2, p < 0,0001 (test de log‑rank non stratifié).

Le hazard ratio (HR) non stratifié est présenté sur l'axe des X avec une échelle logarithmique.

Vénétoclax en association avec l'azacitidine ou la décitabine pour le traitement des patients atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée ‑ étude M14‑358

L'étude M14‑358 était une étude clinique de phase I/II non randomisée sur le vénétoclax en association avec l'azacitidine (n = 84) ou la décitabine (n = 31) chez des patients atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée et inéligibles à une chimiothérapie intensive. Les patients ont reçu le vénétoclax selon un schéma de titration de dose quotidienne jusqu'à une dose finale de 400 mg une fois par jour. Dans l'étude M14‑358, l'administration de l'azacitidine était similaire à celle de l'étude randomisée VIALE‑A. La décitabine à 20 mg/m² a été administrée par voie intraveineuse du Jour 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours à partir du Cycle 1 Jour 1.

Le suivi médian était de 40,4 mois (intervalle : 0,7 à 42,7 mois) pour le traitement par vénétoclax + décitabine.

L'âge médian des patients traités par vénétoclax + décitabine était de 72 ans (intervalle : 65 à 86 ans), 87 % étaient blancs, 48 % étaient des hommes et 87 % présentaient un indice de performance de l'ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC + RCi était de 74 % (IC à 95 % : 55 ; 88) en association avec la décitabine.

Patients âgés

Sur les 194 patients atteints de LLC préalablement traités ayant reçu le vénétoclax en association avec le rituximab, 50 % étaient âgés de 65 ans et plus.

Sur les 107 patients ayant fait l'objet d'une évaluation en termes d'efficacité dans l'étude M13-982, 57 % étaient âgés de 65 ans et plus.

Sur les 127 patients ayant fait l'objet d'une évaluation en termes d'efficacité dans l'étude M14-032, 58 % étaient âgés de 65 ans et plus.

Sur les 352 patients ayant fait l'objet d'une évaluation en termes de sécurité dans 3 études en ouvert en monothérapie, 57 % étaient âgés de 65 ans et plus.

Sur les 283 patients atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée et traités dans l'étude clinique VIALE‑A (bras vénétoclax + azacitidine), 96 % avaient ≥ 65 ans et 60 % avaient ≥ 75 ans.

Sur les 31 patients traités par vénétoclax en association avec la décitabine dans l'étude clinique M14‑358, 100 % avaient ≥ 65 ans et 26 % avaient ≥ 75 ans.

Il n'a pas été observé de différences cliniquement pertinentes du profil de tolérance ou d'efficacité entre les patients plus âgés et les patients plus jeunes dans les études en association et en monothérapie.

Population pédiatrique

La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du vénétoclax ont été évaluées dans une étude de phase I en deux parties, multicentrique, en ouvert (M13-833) sur le vénétoclax en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie chez 140 patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de cancers récidivants ou réfractaires. Les patients ont reçu du vénétoclax, seul ou en association avec une chimiothérapie, à une dose ajustée en fonction de l'âge ou du poids pour correspondre à une dose cible équivalente chez l'adulte de 400 mg ou 800 mg par jour ou par intermittence (jours 1 à 10) pendant des cycles de 21 jours.

La partie 1 a inclus 22 patients dans une cohorte de recherche de dose (LAM [n = 10], leucémie aiguë lymphoblastique [LAL] [n = 5], neuroblastome [n = 3] et tumeurs solides [n = 4]) et 18 patients dans une cohorte d'escalade/de désescalade de dose (neuroblastome [n = 7] et tumeurs solides [n = 11]).

La partie 2 de l'étude a inclus 100 patients atteints des maladies suivantes : LAM (n = 27), LAL (n = 26), lymphome non hodgkinien [LNH] (n = 2), neuroblastome (n = 26) et une cohorte exploratoire des autres tumeurs présentant une expression de BCL-2 ou de LAL avec TCF3-HLF (n = 19 ; tumeurs solides n = 8 et autres tumeurs n = 11). Dans l'ensemble, pour les parties 1 et 2, l'âge médian des patients était de 6 ans (intervalle : 0 à 17 ans) pour les patients atteints de LAM, de 9 ans (intervalle : 0 à 25 ans) pour ceux atteints de LAL, de 12 ans (intervalle : 3 à 21 ans) pour ceux atteints de LNH, de

8 ans (intervalle : 1 à 17 ans) pour ceux atteints de neuroblastome, de 16 ans (intervalle : 3 à 24 ans) pour ceux atteints de tumeurs solides, et de 10 ans (intervalle : 5 à 19 ans) pour ceux atteints d'autres tumeurs.

Les analyses d'efficacité ont inclus des patients des parties 1 et 2 (n = 129) et ont exclus les patients de la cohorte exploratoire des autres tumeurs. Le TRG était de 24 % et le taux de RC de 16 % dans la cohorte LAM, avec une DR médiane estimée à 2,6 mois (IC à 95 % : 0,5 ; 7,9). Le TRG était de 42 % (toute RC) dans la cohorte LAL, avec une DR médiane estimée à 10,2 mois (IC à 95 % : 2,8 ; 14,2).

L'un des deux patients de la cohorte LNH a obtenu une réponse partielle ; la DR était de 1,4 mois. La DR médiane n'était pas estimable, et les conclusions significatives sont limitées en raison de la petite taille d'échantillon. Le TRG était de 31 % et le taux de RC de 22 % dans la cohorte de neuroblastome, avec une DR médiane estimée à 9,3 mois (IC à 95 % : 3,9 ; NE). Le TRG était de 22 % et le taux de RC de 4 % dans la cohorte des tumeurs solides, avec une DR médiane estimée à 11,1 mois (IC à 95 % : 3,1 ; NE).

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Venclyxto dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des tumeurs malignes du tissu hématopoïétique et lymphoïde (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administrations orales répétées, la concentration plasmatique maximale de vénétoclax est atteinte 5 à 8 heures post-dose. L'ASC à l'état d'équilibre du vénétoclax augmente proportionnellement dans l'éventail de doses de 150 à 800 mg. Après administration avec un repas hypolipidique, la C_max moyenne à l'état d'équilibre (± écart-type) du vénétoclax est de 2,1 ± 1,1 μg/mL et l'ASC₂₄ de 32,8 ± 16,9 μg•h/mL avec la dose de 400 mg une fois par jour.

Effet des aliments

L'exposition au vénétoclax est augmentée d'environ 3,4 fois après administration avec un repas hypolipidique, et de 5,1 à 5,3 fois après administration avec un repas hyperlipidique par rapport à l'administration à jeun. Il est recommandé de prendre le vénétoclax au cours d'un repas (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

Le vénétoclax est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines, la fraction libre dans le plasma étant inférieure à 0,01 % dans l'intervalle de concentrations micromolaires de 1 à 30  (0,87 à 26 g/mL). Le rapport moyen entre les concentrations sanguines/plasmatiques est de 0,57. Selon une analyse de population, le volume apparent de distribution (VD_ss/F) estimé du vénétoclax est de 256 à 321 litres.

Biotransformation

Des études in vitro ont montré que le vénétoclax est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. M27 a été identifié comme le principal métabolite dans le plasma, avec une activité inhibitrice contre BCL-2 au moins 58 fois plus faible que celle du vénétoclax in vitro.

Études d'interaction in vitro

Administration concomitante avec des substrats des CYP et des UGT

Des études in vitro ont indiqué que le vénétoclax n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes. Le vénétoclax est un inhibiteur faible des CYP2C8, CYP2C9 et UGT1A1 in vitro, mais il n'est pas attendu qu'il entraîne une inhibition cliniquement pertinente de ces enzymes. Le vénétoclax n'est pas un inhibiteur des UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7.

Administration concomitante avec des substrats/inhibiteurs des transporteurs

Le vénétoclax est un substrat et un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP et un inhibiteur faible d'OATP1B1 in vitro (voir Rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il n'est pas attendu d'effet inhibiteur du vénétoclax sur OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2K aux concentrations cliniquement pertinentes.

Élimination

Selon une analyse de population, la demi-vie d'élimination terminale estimée du vénétoclax est d'environ 26 heures. Le vénétoclax présente une accumulation faible, avec un coefficient d'accumulation de 1,30-1,44. Après administration orale d'une dose unique de 200 mg de vénétoclax radio-marqué au ¹⁴C chez des sujets sains, plus de 99,9 % de la dose ont été excrétés dans les fèces et moins de 0,1 % de la dose a été éliminé dans les urines en 9 jours. Le vénétoclax sous forme inchangée représentait 20,8 % de la dose radioactive administrée excrétée dans les fèces. La pharmacocinétique du vénétoclax ne change pas au cours du temps.

Populations particulières

Population pédiatrique

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique chez des patients pédiatriques atteints de cancers récidivants/réfractaires, l'utilisation d'une posologie basée sur le poids de patients âgés de 2 ans et plus entraînerait des expositions plasmatiques au vénétoclax équivalentes entre les différents sous-groupes de poids pédiatriques et également comparables à celles observées chez les patients adultes recevant 400 mg de vénétoclax comme illustré au Tableau 16.

Tableau 16 : Expositions au vénétoclax par groupe de poids pédiatriques chez les patients de 2 ans et plus à des doses équivalentes à 400 mg chez l'adulte

* Moyenne ± écart-type

Insuffisance rénale

Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 321 sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr ≥ 60 et < 90 mL/min), 219 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr ≥ 30 et < 60 mL/min), 5 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≥ 15 et < 30 ml/min) et 224 sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 mL/min), les expositions au vénétoclax sont comparables chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et chez les sujets ayant une fonction rénale normale. La pharmacocinétique du vénétoclax n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une ClCr < 15 mL/min ni chez les patients sous dialyse (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 74 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, 7 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 442 sujets ayant une fonction hépatique normale, les expositions au vénétoclax sont comparables chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique légère était définie comme un taux de bilirubine totale normal et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) > limite supérieure de la normale (LSN) ou un taux de bilirubine totale > 1,0 à 1,5 x LSN, l'insuffisance hépatique modérée comme un taux de bilirubine totale > 1,5 à 3,0 x LSN et l'insuffisance hépatique sévère comme un taux de bilirubine totale > 3,0 x LSN.

Dans une étude sur l'insuffisance hépatique, la C_maxet l'ASC de vénétoclax chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A ; n=6) ou modérée (Child-Pugh B ; n=6) étaient similaires à celles des patients présentant une fonction hépatique normale, après avoir reçu une dose unique de 50 mg de vénétoclax. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C ; n=5), la C_max moyenne de vénétoclax était similaire à celle des patients présentant une fonction hépatique normale mais l'ASC_inf était en moyenne 2,7 fois plus élevée que l'ASC_inf chez les patients présentant une fonction hépatique normale (valeur d'ASC allant de 0 à 5 fois plus élevée) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets de l'âge, du sexe, du poids et de l'origine ethnique

Selon des analyses pharmacocinétiques de population, l'âge, le sexe et le poids n'ont pas d'influence sur la clairance du vénétoclax. L'exposition est 67 % plus élevée chez les patients asiatiques que chez les patients non asiatiques. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.

Venclyxto n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue et des sensations vertigineuses ont été rapportés chez certains patients traités par vénétoclax ; ces effets doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les toxicités observées dans les études effectuées chez l'animal avec le vénétoclax étaient des réductions dose-dépendantes des lymphocytes et du volume érythrocytaire. Les deux effets ont été réversibles après l'arrêt du traitement par vénétoclax, avec une récupération des lymphocytes 18 semaines après le traitement. Les lymphocytes B et T étaient affectés, mais les diminutions les plus significatives concernaient les lymphocytes B.

Le vénétoclax a également provoqué une nécrose ciblée sur différents tissus, dont la vésicule biliaire et le pancréas exocrine, sans signes de rupture de l'intégrité tissulaire ou de dysfonctionnement de l'organe: ces anomalies étaient d'ampleur minime à légère.

Après environ 3 mois d'administration quotidienne chez le chien, le vénétoclax a induit un blanchiment progressif de la fourrure, dû à la perte de mélanine dans le poil.

Carcinogénicité/génotoxicité

Le vénétoclax et le métabolite humain majeur M27 n'ont pas été carcinogènes dans une étude de carcinogénicité sur souris transgénique de 6 mois (Tg.rasH2) à des doses orales atteignant

400 mg/kg/jour de vénétoclax et à un niveau de dose unique de 250 mg/kg/jour de M27. Les marges d'exposition (ASC), comparativement à l'ASC clinique à 400 mg/jour, ont été multipliées par 2 environ pour le vénétoclax et par 5,8 environ pour M27.

Le vénétoclax ne s'est pas révélé génotoxique dans un essai de mutagénicité sur cellules bactériennes, dans un test d'aberrations chromosomiques in vitro et dans un test du micronoyau effectué in vivo chez la souris. Le métabolite M27 n'a pas montré de génotoxicité dans les tests de mutagénicité sur cellules bactériennes et d'aberrations chromosomiques.

Toxicité sur la reproduction

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé au cours des études de la fertilité et du développement embryonnaire précoce effectuées chez la souris mâle et femelle. Une toxicité testiculaire (perte de cellules germinales) a été observée au cours des études de toxicité générale chez le chien à des expositions représentant 0,5 à 18 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg. La réversibilité de cette anomalie n'a pas été démontrée.

Dans des études sur le développement embryo-fœtal, chez la souris, le vénétoclax a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et à une diminution du poids des fœtus à des expositions représentant 1,1 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg. Le métabolite humain majeur M27 a été associé à une perte post-implantatoire et à des résorptions à des expositions correspondant à environ 9 fois l'exposition de l'ASC de M27 chez l'homme à une dose de 400 mg de vénétoclax. Chez le lapin, le vénétoclax a induit une toxicité maternelle, mais pas de toxicité fœtale à des expositions représentant 0,1 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé pelliculé (comprimé).

Venclyxto 10 mg, comprimé pelliculé :

Comprimé rond biconvexe de couleur jaune clair de 6 mm de diamètre portant la mention « V » gravée sur une face et « 10 » sur l'autre face.

Venclyxto 50 mg, comprimé pelliculé :

Comprimé ovale biconvexe de couleur beige de 14 mm de longueur sur 8 mm de largeur portant la mention « V » gravée sur une face et « 50 » sur l'autre face.

Venclyxto 100 mg, comprimé pelliculé :

Comprimé ovale biconvexe de couleur jaune clair de 17,2 mm de longueur sur 9,5 mm de largeur portant la mention « V » gravée sur une face et « 100 » sur l'autre face.

Venclyxto comprimé pelliculé est présenté dans :

• des plaquettes : en PVC/PE/PCTFE avec pellicule en aluminium contenant 1, 2 ou 4 comprimés pelliculés
• des flacons : flacons en PEHD avec bouchon de sécurité enfant en polypropylène, scellé par induction, contenant 120 comprimés.

Venclyxto 10 mg, comprimés pelliculés

Les comprimés pelliculés sont présentés en boîtes contenant 10 ou 14 comprimés (en plaquettes de 2 comprimés).

Venclyxto 50 mg, comprimés pelliculés

Les comprimés pelliculés sont présentés en boîtes contenant 5 ou 7 comprimés (en plaquettes de 1 comprimé).

Venclyxto 100 mg, comprimés pelliculés

Les comprimés pelliculés sont présentés en boîtes :

• contenant 7 (en plaquettes de 1 comprimé) ou 14 comprimés (en plaquettes de 2 comprimés) ; ou en conditionnement multiple contenant 112 comprimés (4 x 28 comprimés (en plaquettes de 4 comprimés))
• contenant 360 comprimés (3 flacons contenant chacun 120 comprimés).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Venclyxto 10 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de vénétoclax.

Venclyxto 50 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de vénétoclax.

Venclyxto 100 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de vénétoclax.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Venclyxto 10 mg, comprimés pelliculés

Noyau du comprimé 

Copovidone (K28)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Polysorbate 80 (E433)

Fumarate de stéaryle sodique

Hydrogénophosphate de calcium anhydre (E341 (ii))

Pelliculage

Oxyde de fer jaune (E172)

Alcool polyvinylique (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)

Venclyxto 50 mg, comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Copovidone (K28)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Polysorbate 80 (E433)

Fumarate de stéaryle sodique

Hydrogénophosphate de calcium anhydre (E341 (ii))

Pelliculage

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer noir (E172)

Alcool polyvinylique (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)

Venclyxto 100 mg, comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Copovidone (K28)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Polysorbate 80 (E433)

Fumarate de stéaryle sodique

Hydrogénophosphate de calcium anhydre (E341 (ii))

Pelliculage

Oxyde de fer jaune (E172)

Alcool polyvinylique (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)