MOVENTIG 12,5 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30

Moventig est indiqué pour le traitement de la constipation induite par les opioïdes (CIO) chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate au(x) laxatif(s).

Pour la définition de réponse inadéquate au(x) laxatif(s), voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Affections s'accompagnant d'un risque élevé de perforation gastro-intestinale

Des cas de perforation gastro-intestinale (GI), y compris des cas d'issue fatale, ont été rapportés depuis la mise sur le marché lors de l'utilisation de naloxégol chez des patients qui présentaient un risque accru de perforation GI. Le naloxégol ne doit pas être utilisé en cas d'occlusion GI connue ou suspectée, chez les patients ayant un risque accru de récidive d'occlusion ou chez les patients atteints d'un cancer qui présentent un risque majoré de perforation GI (voir rubrique Contre-indications).

Il conviendra d'être prudent lors de l'utilisation du naloxégol chez des patients atteints de toute affection susceptible d'altérer l'intégrité de la paroi gastro-intestinale (par exemple, ulcère gastroduodénal sévère, maladie de Crohn, diverticulite active ou récidivante, tumeurs infiltrantes du tractus GI ou métastases péritonéales). Le profil bénéfice-risque global pour chaque patient doit être pris en compte. Il doit être conseillé aux patients d'arrêter le traitement par le naloxégol et d'informer rapidement leur médecin s'ils développent des douleurs abdominales graves ou persistantes inhabituelles.

Altérations cliniquement importantes de la barrière hémato-encéphalique

Le naloxégol est un antagoniste des récepteurs opioïdes mu d'action périphérique, ayant un passage limité dans le système nerveux central (SNC). L'intégrité de la barrière hémato-encéphalique est importante pour minimiser le passage du naloxégol dans le SNC.

Les patients qui présentent des altérations cliniquement importantes de la barrière hémato- encéphalique (par exemple, tumeurs cérébrales primitives, métastases ou autres pathologies inflammatoires au niveau du SNC, sclérose en plaques active, maladie d'Alzheimer à un stade avancé, etc.) n'ont pas été inclus dans les études cliniques et pourraient présenter un risque de passage du naloxégol dans le SNC. Le naloxégol doit être prescrit avec prudence chez ces patients en tenant compte du rapport bénéfice-risque individuel et en surveillant les effets potentiels sur le SNC, tels que les symptômes de sevrage aux opioïdes et/ou l'interférence sur l'effet analgésique des opioïdes.

En présence de signes d'une interférence des opioïdes sur l'analgésie ou d'un syndrome de sevrage aux opioïdes, les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter Moventig et contacter leur médecin.

Utilisation concomitante de méthadone

Les patients traités par la méthadone comme traitement principal pour une pathologie douloureuse dans le cadre des études cliniques ont présenté une fréquence d'effets indésirables GI (tels que douleurs abdominales et diarrhée) plus élevée que les patients non traités par la méthadone. Dans quelques cas, des symptômes évocateurs d'un syndrome de sevrage aux opioïdes sous traitement par le naloxégol 25 mg ont été observés chez les patients traités par la méthadone pour leur pathologie douloureuse. Ceci a été observé dans une proportion plus élevée de patients prenant de la méthadone en comparaison à ceux ne prenant pas de la méthadone.

Les patients prenant de la méthadone comme traitement de la dépendance aux opioïdes n'ont pas été inclus dans le programme de développement clinique et l'utilisation de naloxégol chez ces patients doit être envisagée avec prudence.

Effets indésirables gastro-intestinaux

Des cas de douleurs abdominales sévères et de diarrhée ont été observés lors des études cliniques avec une dose de 25 mg, se produisant généralement peu de temps après l'instauration du traitement.

Il a été observé une incidence d'arrêts du traitement plus élevée chez les patients recevant une dose de 25 mg comparativement au placebo en raison d'une diarrhée (0,7 % avec le placebo versus 3,1 % avec le naloxégol 25 mg) et de douleurs abdominales (0,2 % versus 2,9 % respectivement). Il est conseillé aux patients de signaler rapidement à leur médecin des symptômes sévères, persistants ou s'aggravant. Une diminution de la dose à 12,5 mg est à envisager chez les patients présentant des événements indésirables GI graves en fonction de la réponse et de la tolérance de chaque patient.

Syndrome de sevrage aux opioïdes

Des cas de syndrome de sevrage aux opioïdes ont été signalés dans le programme clinique du naloxégol (DSM-5).

Le syndrome de sevrage aux opioïdes est un ensemble d'au moins trois des signes ou symptômes suivants : humeur dysphorique, nausées ou vomissements, douleurs musculaires, larmoiement ou rhinorrhée, dilatation pupillaire ou piloérection ou transpiration, diarrhée, bâillement, fièvre ou insomnie. Le syndrome de sevrage aux opioïdes se développe généralement dans les minutes à plusieurs jours suivant l'administration d'un antagoniste des opioïdes.

Si un syndrome de sevrage aux opioïdes est suspecté, le patient doit arrêter de prendre Moventig et contacter son médecin.

Patients atteints de maladies cardiovasculaires

Les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents, d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une maladie cardiovasculaire avérée ou les patients avec un intervalle QT ≥ 500 ms étaient exclus des études interventionnelles menées avec le naloxégol (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Moventig doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Une étude du QTc menée avec le naloxégol chez des volontaires sains n'a pas indiqué d'allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Inducteurs du CYP3A4

Le naloxégol n'est pas recommandé chez les patients traités par des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, carbamazépine, rifampicine, millepertuis) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inhibiteurs du CYP3A4

Pour plus d'informations concernant l'utilisation concomitante avec les inhibiteurs du CYP3A4, voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Insuffisance rénale

La dose initiale pour les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère est de 12,5 mg. En cas de survenue d'effets indésirables ayant un impact sur la tolérance, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée par le patient (voirrubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique sévère

Le naloxégol n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. L'utilisation du naloxégol n'est pas recommandée chez ces patients.

Moventig contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 12,5 mg / 25 mg comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Dans les données regroupées des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le naloxégol (≥ 5 %) sont : douleurs abdominales, diarrhées, nausées, céphalées et flatulences. Dans la majorité des cas, les effets indésirables gastro-intestinaux ont été évalués comme légers à modérés, sont survenus en début de traitement et se sont résolus lors de la poursuite du traitement. Ils ont souvent été signalés comme étant de type crampes abdominales.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence et par classe de systèmes d'organes. Les catégories de fréquence ont été définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables par classe de systèmes d'organes (SOC) et par fréquence

Description de certains effets indésirables

Syndrome de sevrage aux opioïdes

Le naloxégol aux doses thérapeutiques subit un passage minimal à travers la barrière hémato- encéphalique. Chez certains patients, toutefois, un ensemble de symptômes a été rapporté, ressemblant au syndrome de sevrage aux opioïdes d'action centrale. La plupart des cas rapportés ont été observés peu de temps après l'administration initiale du médicament et ils ont été d'intensité légère ou modérée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Posologie

La dose recommandée de Moventig est de 25 mg une fois par jour.

Moventig peut être utilisé avec ou sans laxatifs. Le traitement par Moventig doit être arrêté lors de l'arrêt du traitement opioïde systémique.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction de l'âge (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

La dose initiale chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère est de 12,5 mg. En cas de survenue d'effets indésirables ayant un impact sur la tolérance, le naloxégol devrait être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée par le patient (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.

La sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'utilisation chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée.

Inhibiteurs du CYP3A4

La dose initiale pour les patients traités par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil) est de 12,5 mg une fois par jour. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée par le patient (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients traités par des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple alprazolam, atorvastatine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients ayant des douleurs cancéreuses

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant des douleurs cancéreuses (voir rubrique Contre-indications).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du naloxégol chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.

Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Il est recommandé de prendre Moventig le matin, pour le confort du patient, afin d'éviter d'aller à la selle au milieu de la nuit.

Moventig doit être pris à jeun au moins 30 minutes avant le premier repas de la journée ou 2 heures après le premier repas de la journée.

Pour les patients qui ne sont pas capables d'avaler le comprimé en entier, le comprimé peut être écrasé en une poudre et mélangé dans un demi-verre d'eau (120 ml) et bu immédiatement. Le verre doit être rincé avec un autre demi-verre d'eau (120 ml) et le contenu doit être bu. Voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation pour des informations supplémentaires concernant l'administration via une sonde naso-gastrique.

Durée de conservation :

4 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Classe pharmacothérapeutique : Laxatifs, antagonistes des récepteurs opioïdes périphériques, Code ATC : A06AH03

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le naloxégol est un dérivé PEGylé de l'antagoniste des récepteurs opioïdes mu, la naloxone. La PEGylation réduit la perméabilité passive du naloxégol et fait également de cette molécule un substrat pour le transporteur glycoprotéine P. Compte-tenu de la faible perméabilité et de l'efflux plus important du naloxégol au travers de la barrière hémato-encéphalique, liés aux propriétés de substrat de la P-gp, la pénétration du naloxégol dans le SNC est minimale.

Les études in vitro montrent que le naloxégol est un antagoniste neutre complet au niveau des récepteurs opioïdes mu. Le naloxégol agit en se liant aux récepteurs opioïdes mu dans le tractus gastro-intestinal (GI), ciblant les causes sous-jacentes de la CIO (à savoir, réduction de la motilité GI, hypertonicité et augmentation de l'absorption des liquides résultant du traitement opioïde au long cours).

Le naloxégol fonctionne comme un antagoniste des récepteurs opioïdes mu d'action périphérique dans le tractus GI, diminuant par ce moyen les effets constipants des opioïdes sans altérer les effets analgésiques des opioïdes sur le système nerveux central.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude approfondie de l'intervalle QT/QTc (étude TQT), telle que définie par la ligne directrice ICH E14, il n'a pas été observé de modifications cliniquement importantes de la fréquence cardiaque et des intervalles RR, QT, PR ou QRS ou de la morphologie de l'onde T. De plus, aucun problème de sécurité et de tolérance n'a été identifié dans cette étude jusqu'à la dose la plus élevée administrée (150 mg). Conformément à la ligne directrice ICH E14, cela est considéré comme une étude TQT définitivement négative.

Efficacité et sécurité cliniques

CIO chez les patients présentant des douleurs non cancéreuses

L'efficacité et la sécurité du naloxégol chez les patients présentant une CIO et des douleurs non cancéreuses ont été établies lors de deux études cliniques parallèles en double aveugle, contrôlées versus placebo (études Kodiac 4 et Kodiac 5). Les patients prenant des opioïdes par voie orale à une dose d'au moins 30 milligrammes d'équivalent morphine (MEM) par jour depuis au moins 4 semaines avant l'inclusion et souffrant d'une CIO auto-rapportée étaient éligibles.

La CIO a été confirmée à l'issue d'une période de pré-inclusion de deux semaines et elle a été définie comme < 3 selles spontanées (SS) par semaine en moyenne, avec des symptômes de constipation associés à au moins 25 % des selles. Les patients n'étaient autorisés à utiliser aucun laxatif autre que le laxatif de secours bisacodyl s'ils n'avaient pas eu de selles depuis 72 heures. Une SS a été définie comme une selle évacuée sans prise d'un laxatif de secours au cours des 24 heures précédentes.

Les patients avec un score moyen de douleur à l'échelle numérique (EN) supérieur ou égal à 7 n'ont pas été étudiés en raison du risque de confusion sur l'efficacité du fait de la présence de douleurs non contrôlées. Les patients avec un QTcF > 500 ms lors de la sélection, un antécédent récent d'infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédant la randomisation, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou toute autre maladie cardiovasculaire avérée ont été exclus des études cliniques.

Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de Child-Pugh) ont été exclus des études cliniques de phase III (études Kodiac 4 et 5). Par conséquent, le naloxégol n'a pas été étudié chez les patients atteints de CIO et présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Les deux études avaient la puissance et la stratification nécessaires pour qu'au moins 50 % des patients randomisés dans chaque bras de traitement satisfassent aux critères initiaux pour être classés comme répondeurs inadéquats aux laxatifs (RIL).

Définition d'une réponse inadéquate au(x) laxatif(s)

Pour se qualifier en tant que RIL, les patients devaient avoir rapporté, au cours des deux semaines précédant la première visite de l'étude, des symptômes concomitants de CIO d'intensité au moins modérée alors qu'ils avaient été traités par au moins une classe de laxatifs pendant au minimum quatre jours au cours de la période de présélection de l'étude.

Efficacité

Réponse au cours des 12 semaines du groupe RIL

L'efficacité et la durée de l'effet ont été mesurées dans le cadre du critère principal d'évaluation, à savoir la réponse au cours d'une période de traitement de 12 semaines par le naloxégol, la réponse étant définie comme ≥ 3 SS par semaine et une variation ≥ 1 SS par semaine par rapport à l'inclusion lors d'au moins 9 des 12 semaines de l'étude et lors de 3 des 4 dernières semaines. Le premier des trois critères secondaires d'évaluation ajustés pour la multiplicité était le taux de répondeurs à12 semaines dans le sous-groupe RIL.

Il y a eu une différence statistiquement significative du taux de répondeurs dans le sous-groupe RIL avec la dose de 25 mg versus placebo dans les études Kodiac 4 (p = 0,002) et Kodiac 5 (p = 0,014). En appliquant la procédure de tests multiples, la significativité statistique a été observée pour le groupe de traitement par 12,5 mg versus placebo dans le sous-groupe RIL de l'étude Kodiac 4 (p = 0,028) mais pas dans l'étude Kodiac 5 (p = 0,074). Dans l'étude Kodiac 4, les taux de réponse dans les groupes placebo, 12,5 mg et 25 mg du sous-groupe RIL ont été respectivement de 28,8 %, 42,6 % et 48,7 %, alors que dans l'étude Kodiac 5, les taux de réponse correspondants ont été de 31,4 %, 42,4 % et 46,8 %. Dans les données poolées des études Kodiac 4 et Kodiac 5, les taux de répondeurs dans le sous-groupe RIL ont été de 30,1 % pour le placebo, 42,5 % pour la dose de 12,5 mg et 47,7 % pour la dose de 25 mg, avec un risque relatif (IC à 95 %) pour l'effet du traitement versus placebo de 1,410 (1,106 ; 1,797) et 1,584 (1,253 ; 2,001) pour les groupes 12,5 mg et 25 mg respectivement.

Réponse au cours des 12 semaines chez les patients présentant une réponse inadéquate à au moins deux classes de laxatifs

La réponse au naloxégol au cours des 12 semaines a été évaluée dans un sous-groupe de patients avec une réponse inadéquate à au moins deux classes de laxatifs, soit environ 20 % des patients randomisés. Dans une analyse poolée des études Kodiac 4 et Kodiac 5 (90, 88 et 99 patients dans les groupes placebo, 12,5 mg et 25 mg respectivement), des taux de réponse plus élevés dans cette population ont été observés pour le groupe 25 mg versus placebo (p = 0,040). Les taux de répondeurs dans cette population ont été de 30,0 % avec le placebo, 44,3 % avec la dose de 12,5 mg et 44,4 % avec la dose de 25 mg.

Délai d'obtention de la première selle spontanée (SS)

Le délai d'obtention de la première SS dans le sous-groupe RIL après la prise de la première dose a été plus court avec la dose de 25 mg versus placebo dans les études Kodiac 4 (p < 0,001) et Kodiac 5 (p = 0,002). La dose de 12,5 mg dans le sous-groupe RIL a également montré un délai d'obtention de la première SS après la première dose plus court versus placebo dans les études Kodiac 4 (p = 0,002) et Kodiac 5 (p < 0,001). Dans l'étude Kodiac 4, le délai médian d'obtention de la première SS après la première dose a été de 43,4 heures, 20,6 heures et 5,4 heures avec le placebo, la dose de 12,5 mg et la dose de 25 mg respectivement. Dans l'étude Kodiac 5, les délais correspondants d'obtention de la première SS après la première dose ont été respectivement de 38,2 heures, 12,8 heures et 18,1 heures.

Nombre moyen de jours par semaine avec au moins une SS

Il y a eu une augmentation du nombre moyen de jours par semaine avec au moins une SS dans le sous- groupe RIL avec la dose de 25 mg dans les études Kodiak 4 et Kodiac 5 (p < 0,001 dans les deux études) et avec la dose de 12,5 mg (p = 0,006 dans les deux études).

Amélioration des symptômes de CIO

La dose de 25 mg dans le sous-groupe RIL a amélioré l'effort de défécation (étude Kodiac 4 p = 0,043, étude Kodiac 5 p < 0,001). La consistance des selles dans le sous-groupe RIL, mesurée au moyen de l'échelle de selles de Bristol, s'est améliorée dans l'étude Kodiac 5 versus placebo (p < 0,001) mais pas dans l'étude Kodiac 4 (p = 0,156). La dose de 25 mg dans le sous-groupe RIL a augmenté le nombre moyen de jours par semaine avec au moins 1 selle spontanée complète (SSC) versus placebo dans les deux études (étude Kodiac 4 p = 0,002, étude Kodiac 5 p < 0,001).

Critère d'évaluation des répondeurs symptomatiques

Un « répondeur symptomatique » était défini comme un patient satisfaisant à la fois aux deux critères définissant un répondeur à 12 semaines et démontrant une amélioration des symptômes pré-spécifiés de CIO et pas de détérioration des symptômes. Dans le sous-groupe RIL, la dose de 25 mg a augmenté les taux de répondeurs symptomatiques dans les deux étudesversus placebo (étude Kodiac 4 p = 0,001, étude Kodiac 5 p = 0,005). Les taux de répondeurs symptomatiques dans le sous-groupe RIL de l'étude Kodiac 4 ont été de 24,6 %, 36,5 % et 45,3 % dans les bras respectivement placebo, 12,5 mg et 25 mg et les taux correspondants de répondeurs symptomatiques dans l'étude Kodiac 5 ont été de 25,6 %, 33,6 % et 42,7 % respectivement.

Questionnaire d'évaluation par les patients des symptômes de constipation (PAC-SYM)

La dose de 25 mg de naloxégol dans le sous-groupe RIL a entraîné une amélioration (variation par rapport à l'inclusion) du score total d'évaluation par les patients des symptômes de constipation (PAC-SYM) plus importante versus placebo dans les deux études à 12 semaines (étude Kodiac 4 p = 0,023, étude Kodiac 5 p = 0,002). La dose de 12,5 mg dans le sous-groupe RIL a également entraîné une amélioration du score PAC-SYM total à la semaine 12 plus importante versus placebo dans les deux études (respectivement p = 0,020 et p = 0,001). La dose de 25 mg de naloxégol en comparaison au placebo, a également entraîné une amélioration (variation par rapport à l'état initial) du score du questionnaire PAC-SYM (relatif au domaine rectal) plus importante versus placebo dans les deux études à la semaine 12 (p = 0,004 et p < 0,001, études Kodiac 4 et 5 respectivement) ainsi que du score (relatif au domaine des selles) dans les études Kodiac 4 (p = 0,031) et Kodiac 5 (p < 0,001). Il n'y a eu d'impact pertinent sur les symptômes abdominaux dans aucune des deux études (p = 0,256 et p = 0,916, études Kodiac 4 et 5 respectivement).

Interférence potentielle avec l'effet analgésique induit par les opioïdes

Aucune différence cliniquement pertinente de l'intensité moyenne de la douleur, de la dose quotidienne d'opioïde ou du score de sevrage aux opioïdes n'a été observée entre le naloxégol 12,5 mg, 25 mg et le placebo sur la période d'étude de 12 semaines.

Dans les études cliniques de 12 semaines (Kodiac 4 et 5), la fréquence de survenue des évènements indésirables de dorsalgies était de 4,3 % pour le naloxégol 25 mg contre 2,0 % pour le placebo, et la fréquence de survenue des évènements indésirables de douleurs aux extrémités était de 2,2 % pour le naloxégol 25 mg, contre 0,7 % pour le placebo. Dans une étude de sécurité à long terme (Kodiac 8), la fréquence des évènements indésirables rapportés de dorsalgies était de 8,9 % pour le naloxégol 25 mg contre 8,8 % dans le cadre d'une utilisation habituelle. Pour les douleurs aux extrémités, le taux pour le naloxégol 25 mg était de 3,5 % contre 3,3 % dans le cadre d'une utilisation habituelle.

Sécurité d'emploi et tolérance sur une période prolongée de 12 semaines

L'étude Kodiac 7 était une extension de sécurité d'emploi de 12 semaines qui permettait aux patients de l'étude Kodiac 4 de poursuivre le même traitement en aveugle sur une durée supplémentaire de 12 semaines (placebo, naloxégol 12,5 mg ou 25 mg pris quotidiennement). L'objectif principal était de comparer la sécurité d'emploi et la tolérance entre les trois groupes de traitement sur une durée supplémentaire de 12 semaines (au-delà de celles observées dans l'étude Kodiac 4) en utilisant des statistiques descriptives. Dans cette étude, le naloxégol administré à des doses de 12,5 mg et de 25 mg a été généralement sans danger et bien toléré versus placebo dans le traitement des patients souffrant de douleurs non cancéreuses ayant développé une CIO.

Dans tous les groupes de traitement, y compris le placebo, les améliorations des scores relatifs aux différents domaines des questionnaires PAC-SYM observées dans l'étude Kodiac 4 se sont maintenues chez les patients poursuivant le traitement dans le cadre de l'étude Kodiac 7.

Sécurité et tolérance à long terme

L'étude Kodiac 8 était une étude de phase III de 52 semaines, multicentrique, randomisée, en ouvert, en groupes parallèles, évaluant la sécurité et la tolérance du naloxégol versus le traitement habituel dans le traitement de la CIO chez des patients souffrant de douleurs non cancéreuses. L'objectif principal était d'évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance à long terme du naloxégol 25 mg et de les comparer au traitement habituel en utilisant des statistiques descriptives.

Les patients éligibles ont été randomisés selon un rapport de 2 : 1 en vue de recevoir soit le naloxégol 25 mg 1 fois par jour soit le traitement habituel de la CIO pendant 52 semaines. Les patients assignés au groupe de traitement habituel ont suivi le traitement laxatif de la CIO déterminé par l'investigateur selon son meilleur jugement clinique, à l'exception des récepteurs antagonistes mu-opioïdes périphériques.

Sur les 844 patients qui ont été randomisés, 61,1 % ont terminé l'étude (définis comme les patients ayant passé la visite de suivi à 2 semaines après la période de traitement de 52 semaines). Au final, 393 et 317 patients ont eu une exposition au naloxégol 25 mg d'au moins 6 mois et 12 mois respectivement dans cette étude, ce qui répondait aux exigences d'exposition pré-spécifiées.

L'exposition à long terme au naloxégol 25 mg, allant jusqu'à 52 semaines, a été généralement sans danger et bien tolérée dans le traitement des patients souffrant de douleurs non cancéreuses ayant développé une CIO. Au cours de la période de traitement de 52 semaines, il n'y a pas eu de différences inattendues importantes en matière de sécurité d'emploi et de tolérance entre le groupe de traitement par le naloxégol 25 mg et le groupe de traitement habituel.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Moventig dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de constipation induite par les opioïdes (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administration orale, le naloxégol est absorbé rapidement, la concentration maximale (Cmax) étant atteinte en moins de 2 heures. Chez la majorité de sujets, un pic de concentration plasmatique secondaire de naloxégol a été observé environ 0,4 à 3 heures après le premier pic. Le cycle entéro- hépatique pourrait être une explication puisqu'une excrétion biliaire importante a été observée chez le rat.

Effets de l'alimentation : un repas riche en graisses a augmenté l'importance et la vitesse d'absorption du naloxégol. La Cmax et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (ASC) ont augmenté d'environ respectivement 30 % et 45 %.

Le comprimé de naloxégol, lorsqu'il est écrasé et mélangé dans de l'eau, administré par voie orale ou par une sonde naso-gastrique (SNG) dans l'estomac, présente une biodisponibilité comparable à celle du comprimé entier, avec un tmax médian respectivement de 0,75 et 1,50 heures (compris entre 0,23 et 5,02 heures) pour le comprimé écrasé administré par voie orale et pour le comprimé écrasé administré par une sonde naso-gastrique.

Distribution

Le volume de distribution apparent moyen au cours de la phase terminale (Vz/F) chez les volontaires sains a été compris entre 968 et 2140 l sur l'ensemble des groupes de dose et l'ensemble des études. Les résultats d'une analyse quantitative par autoradiographie du corps entier (QWBA) chez le rat et l'absence d'antagonisme des effets des opioïdes sur le SNC chez l'homme à des doses de naloxégol inférieures à 250 mg témoignent d'une distribution minimale du naloxégol dans le SNC.

La liaison du naloxégol aux protéines plasmatiques chez l'homme a été faible et la fraction non liée a été comprise entre 80 % et 100 %.

Biotransformation

Dans une étude d'équilibre de masse chez l'homme, 6 métabolites au total ont été identifiés dans le plasma, l'urine et les fèces. Ces métabolites ont représenté plus de 32 % de la dose administrée et ils ont été formés par N-désalkylation, O-déméthylation, oxydation et perte partielle de la chaîne de PEG. Aucun des métabolites ne représentait > 10 % des concentrations plasmatiques de la molécule mère ou de la molécule mère totale et des métabolites liés au médicament.

Élimination

Après l'administration orale de naloxégol radiomarqué, 68 % et 16 % de la dose totale administrée ont été récupérés respectivement dans les fèces et l'urine. La molécule mère naloxégol excrétée dans l'urine a représenté moins de 6 % de la dose totale administrée. Ainsi, l'excrétion rénale est une voie d'élimination mineure pour le naloxégol.

Dans les études de pharmacologie clinique, la demi-vie du naloxégol administré à dose thérapeutique a été comprise entre 6 et 11 heures.

Linéarité/non-linéarité

Sur l'intervalle de doses évaluées, la concentration plasmatique maximale et l'ASC ont augmenté de manière proportionnelle à la dose ou quasiment proportionnelle à la dose.

Populations particulières

Âge et sexe

Il existe un faible effet de l'âge sur la pharmacocinétique du naloxégol (augmentation d'environ 0,7 % de l'ASC pour chaque augmentation d'un an de l'âge). Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés. Les patients âgés de plus de 65 ans ont été représentés dans les études cliniques de phase III.

Les études cliniques du naloxégol n'ont pas inclus des nombres de patients âgés de 75 ans ou plus suffisants pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes, toutefois, sur la base du mode d'action de la substance active, il n'y a pas de raisons en théorie que des ajustements posologiques soient nécessaires dans ce groupe d'âge.

Concernant les recommandations posologiques pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Il n'y a pas d'effet du sexe sur la pharmacocinétique du naloxégol.

Origine ethnique

L'effet de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du naloxégol est faible (diminution d'environ 20 % de l'ASC du naloxégol lors de la comparaison des autres groupes versus les Caucasiens) et par conséquent aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Poids corporel

L'exposition au naloxégol a augmenté avec le poids, toutefois, les différences d'exposition n'ont pas été jugées cliniquement pertinentes.

Insuffisance rénale

La clairance rénale étant une voie mineure d'élimination du naloxégol, l'impact de l'insuffisance rénale, quelle que soit son intensité (à savoir, modérée, sévère et insuffisance rénale terminale), sur la pharmacocinétique du naloxégol a été minimal chez la plupart des sujets. Toutefois, chez 2 des 8 patients (dans les deux groupes d'insuffisance rénale, modérée et sévère, mais pas dans le groupe d'insuffisance rénale terminale), des augmentations de l'exposition au naloxégol jusqu'à 10 fois ont été observées. Chez ces patients, l'insuffisance rénale peut affecter de manière délétère d'autres voies d'élimination (hépatique/métabolisme intestinal des médicaments, etc.), entraînant une augmentation de l'exposition.

La dose initiale pour les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère est de 12,5 mg. En cas de survenue d'effets indésirables ayant un impact sur la tolérance, le naloxégol doit être arrêté. La dose peut être augmentée à 25 mg si la dose de 12,5 mg est bien tolérée par le patient (voirrubrique Posologie et mode d'administration).

L'exposition au naloxégol chez les patients en insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse a été similaire à celle des volontaires sains ayant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Une diminution inférieure à 20 % de l'ASC et une diminution de 10 % de la Cmax ont été observées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée (classes A et B de Child-Pugh).

L'effet de l'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du naloxégol n'a pas été évalué. L'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'est pas recommandée.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du naloxégol n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.

Moventig n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et fertilité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Des études de développement embryo-fœtal ont été conduites chez le rat et le lapin. Une augmentation de l'incidence de variation squelettique bipartite du centre vertébral, potentiellement liée au traitement, et un fœtus avec une anorchidie ont été observés à la dose la plus forte étudiée dans l'étude de développement embryo-fœtal chez le rat. Une malformation squelettique fœtale possiblement liée au traitement, à savoir une fusion des arcs, a été observée à la dose la plus forte étudiée dans l'étude de développement embryo-fœtal chez le lapin, en l'absence de toxicité maternelle.

Dans une étude séparée du développement pré- et post-natal chez le rat, les poids corporels ont été plus faibles chez les jeunes rats mâles après l'administration maternelle d'une dose élevée. Tous ces effets ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Des études de cancérogenèse du naloxégol ont été conduites chez le rat et la souris. Chez le rat mâle, une augmentation dose-dépendante d'adénomes des cellules de Leydig et d'hyperplasie des cellules interstitielles a été observée à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme. Les modifications néoplasiques observées sont des effets à médiation hormonale et centrale bien connus chez le rat, qui ne sont pas pertinents pour l'homme.

Les études chez la rate allaitante ont montré que le naloxégol est excrété dans le lait maternel.

Pas d'exigence particulière pour l'élimination. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Le médicament peut également être administré via une sonde naso-gastrique (SNG) (CH8 ou plus). Dans ce cas, le comprimé doit être écrasé en poudre et mélangé avec de l'eau (120 ml). Il est important de rincer la SNG avec de l'eau après administration du mélange.

Liste I.

Moventig 12,5 mg, comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé ovale, 10,5 x 5,5 mm, mauve.

Les comprimés portent la mention « nGL » gravée sur une face et le dosage du comprimé sur l'autre face.

Plaquette alu/alu.

Boîte de 30 comprimés pelliculés sous plaquettes non prédécoupées.

Chaque comprimé pelliculé contient de l'oxalate de naloxégol équivalent à 12,5 mg de naloxégol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.