NOXAFIL 300 mg, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 16,70 ml

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Administration concomitante avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiquesde ces médicaments, entr aînant l'allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante lors de l'instauration et pendant la phase de titration de dose du vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Résumé du profil de sécurité

Les données de sécurité sont principalement issues des études avec la suspension buvable.
La sécurité d'emploi du posaconazole en suspension buvable a été évaluée chez plus de 2 400 patients et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés étaient nausées, vomissements, diarrhée, pyrexie (fièvre) et augmentation de la bilirubine.

Posaconazole en solution à diluer pour perfusion
La sécurité d'emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion a été évaluée chez 72 volontaires sains et 268 patients au cours d'une étude clinique dans la prophylaxie antifongique. La sécurité d'emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé a été évaluée chez 288 patients au cours d'une étude clinique sur l'aspergillose, dans laquelle 161 patients ont reçu la solution à diluer pour perfusion et 127 patients ont reçu la formulation en comprimé.

Le posaconazole en solution à diluer pour perfusion a seulement été étudié chez des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) et chez des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) atteints d'une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) ou à haut risque de la développer. La durée d'exposition maximale pour la solution à diluer pour perfusion était plus courte que celle pour la suspension buvable. L'exposition plasmatique après injection de la solution pour perfusion était plus élevée que celle observée pour la suspension buvable.

Dans les études initiales chez des volontaires sains, l'administration d'une dose unique de posaconazole en perfusion de 30 minutes par un cathéter veineux périphérique a été associée à une incidence de 12% de réactions au site d'injection (incidence de thrombophlébites de 4 %). Des doses répétées de posaconazole administrées par un cathéter veineux périphérique ont été associées à une thrombophlébite (incidence de 60 %). Par conséquent, dans les études ultérieures le posaconazole a été administré par un cathéter veineux central. Si un cathéter veineux central n'était pas facilement disponible, les patients pouvaient recevoir une perfusion unique de 30 minutes par un cathéter veineux périphérique. Une durée de perfusion par voie périphérique supérieure à 30 minutes entraîne une incidence plus élevée de réactions au site de perfusion et de thrombophlébites.

La sécurité du posaconazole en solution à diluer pour perfusion a été évaluée chez 268 patients au cours des études cliniques. Les patients ont été recrutés pour participer à une étude non comparative sur la sécurité et la pharmacocinétique du posaconazole en solution à diluer pour perfusion en prophylaxie antifongique (Etude 5520). Onze patients ont reçu une dose unique de 200 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, 21 patients ont reçu une dose journalière de 200 mg pendant un délai médian de 14 jours, et 237 patients ont reçu une dose journalière de 300 mg pendant un délai médian de 9 jours. Il n'y aucune donnée disponible pour une administration supérieure à 28 jours. Les données de tolérance chez le sujet âgé sont limitées.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 25 %) apparus pendant la phase intraveineuse de l'administration de posaconazole, avec une dose de 300 mg une fois par jour étaient des diarrhées (32 %).

L'effet indésirable le plus fréquent (> 1 %) conduisant à un arrêt du traitement par posaconazole en solution à diluer pour perfusion à une dose journalière de 300 mg était la LMA (1 %).

La sécurité d'emploi du posaconazole en comprimé et en solution à diluer pour perfusion a également été étudiée dans une étude contrôlée du traitement de l'aspergillose invasive. La durée maximale du traitement de l'aspergillose invasive était similaire à celle étudiée avec la suspension buvable pour le traitement de sauvetage et était plus longue que celle avec les comprimés ou la solution à diluer pour perfusion en prophylaxie.

Sécurité d'emploi du posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable et en solution à diluer pour perfusion
La sécurité d'emploi du posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable et en solution à diluer pour perfusion a été évaluée en prophylaxie chez 115 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans. Les patients pédiatriques immunodéprimés avec neutropénie connue ou attendue ont été exposés au posaconazole à 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6 mg/kg.

Les effets indésirables rapportés étaient généralement cohérents avec ceux attendus dans une population pédiatrique en oncologie sous traitement pour une pathologie maligne, ou avec le profil desécurité du posaconazole chez l 'adulte.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 2 %) pendant le traitement étaient une élévation de l'alanine aminotransférase (2,6 %), une élévation de l'aspartate aminotransférase (3,5 %) et un rash (2,6 %).

Tableau des effets indésirables
Au sein des classes de systèmes d'organe, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description de certains effets indésirables
Affections hépatobiliaires
Depuis la commercialisation, des cas d'atteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le fœtus.

Allaitement
Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique Données de sécurité préclinique). L'excrétion du posaconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.

Fertilité
Le posaconazole n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu'à 180 mg/kg (2,8 fois l'exposition obtenue avec une dose de 300 mg par voie intraveineuse chez l'homme) ou des rats femelles jusqu'à la dose de 45 mg/kg (3,4 fois l'exposition obtenue avec une dose de 300 mg par voie intraveineuse chez les patients). Il n'existe pas d'expérience clinique évaluant l'impact du posaconazole sur la fertilité chez l'homme.

Les informations ci-dessous sont issues des données concernant le posaconazole en suspension buvable ou le début de la formulation du comprimé. Toutes les interactions médicamenteuses avec leposaconazole en su spension buvable, à l'exception de celles ayant un effet sur l'absorption du posaconazole (par modification du pH et de la motilité gastriques) sont considérées comme pertinentes également pour le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

Effets des autres médicaments sur le posaconazole
Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l'origine de l'efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d'élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.

Rifabutine
La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l'ASC (aire sous la courbe) du posaconazole jusqu'à 57 % et 51 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d'inducteurs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragraphe sur l'effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.

Efavirenz
L'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 45 % et 50 %, respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Fosamprénavir
L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2ème jour puis 400 mg 2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.

Phénytoïne
La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l'ASC du posaconazole de 41 % et 50 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d'inducteurs similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Effets du posaconazole sur d'autres médicaments
Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L'administration concomitante du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d'exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l'atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l'administration concomitante du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d'être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire.

Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4)
L'administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l'astémizole, du cisapride, du pimozide, de l'halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L'administration concomitante peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique Contre-indications).

Alcaloïdes de l'ergot de seigle
Le posaconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l'ergotisme. L'administration concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine, lovastatine, et atorvastatine)
Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique Contre-indications).

Vinca-alcaloïdes
La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'administration concomitante d'antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer une neurotoxicité et d'autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n'ont pas d'options thérapeutiques antifongiques alternatives.

Rifabutine
Suite à une administration par voie orale, le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement. L'utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur l'effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à l'élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.

Sirolimus
L'administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L'effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d'une exposition au posaconazole variable selon les patients. L'administration concomitante du posaconazole avec le sirolimus n'est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment de l'initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l'initiation, pendant la coadministration, et à l'arrêt du traitement par le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l'ASC est modifié lors de l'administration concomitante avec le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.

Ciclosporine
Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lors d'essais cliniques d'efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de leucoencéphalopathie, ont été rapportés. A l'initiation d'un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple, administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu'à l'arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

Tacrolimus
Le posaconazole a augmenté la Cmax et l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant l'hospitalisation et/ou l'arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d'efficacité.
A l'initiation d'un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées étroitement pendant la co-administration jusqu'à l'arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Inhibiteurs de la protéase du VIH
Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après l'administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l'atazanavir (300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l'ASC de l'atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après l'administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l'atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l'ASC de l'atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivement. L'ajout du posaconazole au traitement avec l'atazanavir ou avec l'atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant l'administration concomitante avec le posaconazole.

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4
Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l'exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse (0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l'administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d'une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmenté la Cmax et l'ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à 8-10 heures approximativement pendant la co-administration.
En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine)
Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l'administration concomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.

Digoxine
L'administration d'autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l'arrêt du traitement par le posaconazole.

Sulfonylurées
Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l'administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients diabétiques.

Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne
L'ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4, l'administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut conduire à une augmentation de l'exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité (en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin, des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.

Vénétoclax
Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l'administration concomitante de 300 mg de posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours chez 12 patients, a augmenté la Cmax du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l'ASC de 1,9 fois et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Se référer au RCP du vénétoclax.

Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.

Posologie

Noxafil est également disponible pour administration par voie orale (Noxafil en comprimés gastro- résistants à 100 mg et en suspension buvable à 40 mg/mL). Un passage à l'administration par voie orale est recommandé dès que l'état médical du patient le permet (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

La posologie recommandée est décrite dans le Tableau 1.

Tableau 1. Posologie recommandée selon l'indication

Noxafil doit être administré par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse lente d'environ 90 minutes. Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus. Si un cathéter veineux central n'est pas disponible, une perfusion unique peut être administrée en utilisant un cathéter veineux périphérique. En cas d'administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit être administrée en 30 minutes environ (voir rubriques Effets indésirables et Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Populations particulières

Insuffisance rénale
Une accumulation du véhicule intraveineux, le SBECD (sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium) est attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Les formulations orales de Noxafil doivent être utilisées chez de tels patients, à moins que l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation de Noxafil en solution à diluer pour perfusion. Les niveaux de créatinine sérique doivent être surveillés étroitement chez ces patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique
Les données limitées de l'effet d'une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont démontré une augmentation de l'exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, mais il ne semble pas qu'un ajustement de dose soit nécessaire (voirrubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d'exposition plasmatique plus élevée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du posaconazole n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans.
Aucune donnée clinique n’est disponible.

Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans en raison de problèmes de sécurité préclinique (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Mode d'administration

Noxafil en solution à diluer pour perfusion nécessite une dilution avant l'administration (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation). Noxafil doit être administré par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse (IV) lente d'environ 90 minutes (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).
Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.

Si un cathéter veineux central n'est pas disponible, une perfusion unique peut être administrée en utilisant un cathéter veineux périphérique. En cas d'administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit être administrée en 30 minutes environ pour réduire le risque de réactions au site d'injection (voir rubriques Effets indésirables).

Durée de conservation :

3 ans

D'un point de vue microbiologique, le produit une fois mélangé doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la solution peut être conservée jusqu'à 24h en condition réfrigérée de 2°à 8°C. Ce médicament est à usage unique.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique Durée de conservation.

Noxafil ne doit pas être dilué avec :

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension buvable jusqu'à 1 600 mg/jour n'ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n'a été noté par l'investigateur.

Le posaconazole n'est pas éliminé par hémodialyse. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie
Une corrélation entre l'exposition totale du médicament divisée par la CMI (ASC/CMI) et les résultats cliniques a été observée. Le rapport critique pour les sujets avec des infections à Aspergillus était ~ 200. Il est particulièrement important d'essayer de s'assurer que les taux plasmatiques maximaux soient atteints chez les patients infectés par Aspergillus (voir en rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques les schémas de doses recommandés).

Distribution
Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion pendant 90 minutes, la concentration plasmatique maximale moyenne en fin de perfusion était de 3 280 ng/mL (74 % CV [coefficient de variation]). Les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole varient proportionnellement à la dose, en dose unique ou en doses répétées dans la fourchette des doses thérapeutiques (200-300 mg). Le posaconazole a un volume de distribution de 261 L, indiquant une distribution extravasculaire.

Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l'albumine sérique.

Biotransformation
Le posaconazole n'a aucun métabolite principal circulant. Parmi les métabolites circulants du posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces représente approximativement 17 % de la dose de posaconazole en suspension buvable radiomarquée administrée.

Elimination
Le posaconazole, après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t½) de 27 heures et une clairance moyenne de 7,3 L/h. Après administration de 14C-posaconazole sous forme de suspension buvable, la radioactivité a été principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d'élimination mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la molécule mère). Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes au 6ème jour à la dose de 300 mg (1 fois par jour, après deux fois par jour en dose de charge au jour 1).

Après administration d'une dose unique de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, les concentrations plasmatiques ont augmenté de manière plus que dose-proportionnelle dans l'éventail de doses 50-200 mg ; par comparaison, des élévations dose-dépendantes ont été observées dans un éventail de doses 200-300 mg.

Pharmacocinétique dans les populations spécifiques
Basé sur un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du posaconazole, les concentrations du posaconazole à l'état d'équilibre ont été prédites chez les patients recevant du posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou en comprimé à 300 mg une fois par jour après une dose administrée deux fois par jour le Jour 1 pour le traitement de l'aspergillose invasive et la prophylaxie des infections fongiques invasives.

Tableau 8. Médiane de prédiction de la population (10ème percentile, 90ème percentile) des concentrations plasmatiques du posaconazole à l'état d'équilibre chez des patients après administration de posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou comprimés à 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1)

L'analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients suggère que l'origine ethnique, le sexe, l'insuffisance rénale et la pathologie (prophylaxie ou traitement) n'ont pas d'effet clinique significatif sur la pharmacocinétique du posaconazole.

Enfants (< 18 ans)
L'expérience pédiatrique avec posaconazole en solution à diluer pour perfusion est limitée (n = 3) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Données de sécurité préclinique).
Le Tableau 9 montre les paramètres pharmacocinétiques moyens après administration de doses multiples de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro- résistante et solvant pour suspension buvable chez des patients pédiatriques neutropéniques âgés de 2 ans à moins de 18 ans. Les patients ont été inclus dans 2 groupes d'âge et ont reçu des doses de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable à 6 mg/kg (maximum de 300 mg) une fois par jour (deux fois par jour le Jour 1) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Tableau 9. Résumé de la moyenne géométrique des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre (% CV géométrique) après administrations multiples de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable à 6 mg/kg chez des patients pédiatriques avec neutropénie ou avec neutropénie attendue

Sur la base d'un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du posaconazole et fournissant des prédictions d'exposition chez les patients pédiatriques, l'exposition cible à une concentration moyenne (Cmoy) de posaconazole à l'état d'équilibre d'approximativement 1 200 ng/mL et Cmoy ≥ 500 ng/mL est atteinte chez environ 90 % des patients avec la dose recommandée de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. Des simulations, utilisant le modèle pharmacocinétique de population, prévoient une Cmoy ≥ 500 ng/mL chez 90 % des patients pédiatriques pesant au moins 40 kg après l'administration de la dose adulte de comprimés gastro-résistants de posaconazole (300 mg deux fois par jour le Jour 1 et 300 mg une fois par jour à partir du Jour 2).

L'analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients pédiatriques suggère que l'âge, le sexe, l'insuffisance rénale et l'origine ethnique n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du posaconazole.

Genre
La pharmacocinétique du posaconazole en solution à diluer pour perfusion est comparable chez les hommes et les femmes.

Personnes âgées
Globalement aucune différence de sécurité d'emploi n'a été observée chez les patients jeunes et les patients âgés.

Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée à l'âge. La Cmoy en posaconazole est généralement comparable entre les patients jeunes et âgés (≥ 65 ans) ; cependant, la Cmoy est augmentée de 11 % chez les personnes très âgées (≥ 80 ans). Par conséquent, il est suggéré de surveiller de près les patients très âgés (≥ 80 ans) pour la survenue d'effets indésirables.

La pharmacocinétique de la solution à diluer pour perfusion de posaconazole est comparable chez les sujets jeunes et âgés (≥ 65 ans).

Les différences pharmacocinétiques basées sur l'âge ne sont pas considérées cliniquement significatives ; par conséquent, aucune adaptation de la dose n'est requise.

Origine ethnique
Les données relatives de posaconazole en solution à diluer pour perfusion en fonction des différentes origines ethniques sont insuffisantes.

Il y a une légère diminution (16 %) de l'ASC et de la Cmax de la suspension buvable de posaconazole chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d'emploi du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.

Poids
Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant > 120 kg, la Cmoy est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50kg, la Cmoy est augmentée de 19 %.
Il est donc suggéré de surveiller étroitement le développement d'une infection fongique chez les patients pesant plus de 120 kg.

Insuffisance rénale
Après administration d'une dose unique de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance rénale faible ou modérée (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise. Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl cr < 20 mL/min/1,73 m2), l'ASC du posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient de variation)] comparée à d'autres groupes d'insuffisance rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d'élimination du posaconazole n'est pas rénale, il n'est pas attendu que l'insuffisance rénale sévère ait d'effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n'est recommandée. Le posaconazole n'est pas éliminé par hémodialyse. Du fait de la variabilité de l'exposition, le développement d'infections fongiques doit être surveillé étroitement chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les mêmes recommandations s'appliquent au posaconazole en solution à diluer pour perfusion ; cependant aucune étude spécifique n'a été menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

Insuffisance hépatique
Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée (classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh) (6 par groupe), l'ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l'ASC des sujets du groupe contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de posaconazole libre n'ont pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu'il y ait une plus grande augmentation de l'exposition au posaconazole libre que les 60 % d'augmentation observés dans l'ASC totale. La demi- vie d'élimination (t½) a été prolongée d'environ 27 heures à ? 43 heures dans les groupes respectifs. Aucune dose d'ajustement n'est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère mais il convient d'être prudent en raison du risque d'exposition plasmatique accrue.

Les mêmes recommandations s'appliquent au posaconazole en solution à diluer pour perfusion ; cependant aucune étude spécifique n'a été menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés avec l'utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des précautions doivent être prises.

Comme observé avec d'autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l'inhibition de la synthèse de l'hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiqueschez l'h omme.

La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée ≥ 3 mois avec des expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme. Ceci n'a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de 12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n'a été observé sur le système nerveux, central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.

Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d'un potentiel de modifications fonctionnelles chez l'homme.

Aucun effet sur l'électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n'a été observé dans l'étude pharmacologique de sécurité de doses chez le singe à des concentrations plasmatiques maximales 8,9 fois supérieures aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme avec une administration de 300 mg en perfusion intraveineuse. L'échocardiographie n'a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l'étude pharmacologique de sécurité chez le rat à une exposition systémique 2,2 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu'à 29 mm-Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 2,2 et 8,9 fois supérieure respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiqueschez l'homme.

Un cas de thrombus/embolie pulmonaire non relié à la dose a été observé lors d'une étude de 1 mois en dose répétée chez le singe. La signification clinique de cette observation est indéterminée.

Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l'homme, le posaconazole provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux dosesthérapeutiques. Comme observés avec d 'autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.

Le posaconazole n'est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans une étude préclinique avec administration intraveineuse de posaconazole chez de très jeunes chiens (traités à l'âge de 2 à 8 semaines), une augmentation de l'incidence d'hypertrophie des ventricules cérébraux a été observée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins.
Aucune différence n'a été constatée dans l'incidence d'hypertrophie des ventricules cérébraux entre les animaux traités et témoins après la période ultérieure de 5 mois sans traitement. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n'a été observée chez les chiens ayant présenté cette manifestation, et une manifestation cérébrale similaire n'a pas été constatée ni lors de l'administration de posaconazole par voie orale chez de jeunes chiens (âgés de 4 jours à 9 mois), ni lors de l'administration intraveineuse de posaconazole chez de jeunes chiens (âgés de 10 semaines à 23 semaines). La significativité clinique de cette observation est indéterminée.

Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Solution à diluer pour perfusion (solution stérile).
Liquide clair, incolore à jaune.

Flacon en verre de Type I fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et une capsule en aluminium, contenant 16,7 mL de solution.
Présentation : 1 flacon

Chaque flacon contient 300 mg de posaconazole.
Chaque mL contient 18 mg de posaconazole.

Excipients à effet notoire
Chaque flacon contient 462 mg (20 mmol) de sodium.
Chaque flacon contient 6 680 mg de cyclodextrine (Sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium (SBECD)).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients

Sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium (SBECD)
Edétate disodique
Acide chlorhydrique [pour ajustement du pH]
Hydroxyde de sodium [pour ajustement du pH]
Eau pour préparations injectables