CABOMETYX 20 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 30

Carcinome à cellules rénales (CCR)

CABOMETYX est indiqué en monothérapie dans le carcinome à cellules rénales avancé :

• en traitement de première ligne chez les patients adultes avec un pronostic intermédiaire ou défavorable (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques),
• chez les patients adultes après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

CABOMETYX, en association avec le nivolumab, est indiqué dans le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales avancé chez l'adulte (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Carcinome hépatocellulaire (CHC)

CABOMETYX est indiqué en monothérapie dans le traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) chez les patients adultes traités antérieurement par le sorafénib.

Carcinome thyroïdien différencié (CTD)

CABOMETYX est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome thyroïdien différencié (CTD) localement avancé ou métastatique, réfractaire ou non éligible à l'iode radioactif (IRA) et progressif pendant ou après un traitement systémique antérieur.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Comme la plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, le médecin doit surveiller le patient de façon rapprochée pendant les 8 premières semaines de traitement afin de déterminer si une adaptation de la dose est nécessaire. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont : hypocalcémie, hypokaliémie, thrombopénie, hypertension, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire, protéinurie et effets gastro-intestinaux (douleur abdominale, inflammation des muqueuses, constipation, diarrhée et vomissements).

La prise en charge des effets indésirables suspectés peut nécessiter une réduction de la posologie ou une interruption temporaire du traitement par cabozantinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration) :

Dans le carcinome à cellules rénales après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable (EI) sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients du groupe traité par le cabozantinib dans l'étude clinique pivot (METEOR). Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu'à la première interruption de traitement.

Dans le carcinome à cellules rénales non traité antérieurement, une réduction de la dose et une interruption du traitement sont survenues respectivement chez 46 % et 73 % des patients traités par cabozantinib, au cours de l'étude clinique (CABOSUN).

Lorsque le cabozantinib est administré en association avec le nivolumab en première ligne du carcinome à cellules rénales avancé, une réduction de la posologie et une interruption du traitement par cabozantinib en raison d'un EI sont survenues, respectivement, chez 54,1 % et 73,4 % des patients de l'essai clinique (CA2099ER). Deux réductions de la posologie ont été nécessaires chez 9,4 % des patients. Le délai médian jusqu'à la première réduction de posologie était de 106 jours et de 68 jours jusqu'à la première interruption de traitement.

Dans le carcinome hépatocellulaire, après un traitement systémique antérieur, des réductions de dose ou des interruptions de traitement sont survenues chez respectivement 62 % et 84 % des patients de l'étude clinique CELESTIAL traités par cabozantinib. Deux réductions de dose successives ont été nécessaires chez 33 % des patients. Le délai médian jusqu'à la première réduction de dose était de 38 jours et de 28 jours jusqu'à la première interruption de traitement. Une surveillance renforcée est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

Dans le carcinome thyroïdien différencié, des réductions de dose et des interruptions de traitement sont survenues chez respectivement 67 % et 71 % des patients de l'étude clinique (COSMIC-311) traités par cabozantinib. Deux réductions de dose successives ont été nécessaires chez 33 % des patients. Le délai médian était de 57 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 38,5 jours jusqu'à la première interruption de dose.

Hépatotoxicité

Des anomalies des tests de la fonction hépatique (augmentation de l'alanine aminotransférase [ALAT], de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de la bilirubine) ont été fréquemment observées chez les patients traités par cabozantinib. Il est recommandé de pratiquer des tests de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant l'initiation du traitement par cabozantinib et d'effectuer une surveillance attentive au cours du traitement. Chez les patients présentant une détérioration de la fonction hépatique considérée comme liée au traitement par cabozantinib (c'est-à-dire lorsqu'aucune autre cause n'est identifiée), il convient de suivre les recommandations d'adaptation de posologie figurant dans le Tableau 1 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Lorsque le cabozantinib est administré en association avec le nivolumab chez les patients atteints de CCR avancé, des augmentations des ALAT et ASAT de grades 3 et 4 ont été plus fréquemment rapportées comparativement au cabozantinib en monothérapie (voir rubrique Effets indésirables). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant le début du traitement et régulièrement tout au long du traitement. Les recommandations de prise en charge médicale pour les deux médicaments doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration et consulter le RCP du nivolumab).

De rares cas de syndrome de raréfaction des voies biliaires ont été rapportés. Tous les cas sont survenus chez des patients ayant reçu des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, avant ou en même temps que le traitement par le cabozantinib.

Le cabozantinib est éliminé principalement par voie hépatique. Une surveillance accrue de la tolérance générale est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir également les rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques). Une proportion relative plus élevée de patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) a développé une encéphalopathie hépatique au cours du traitement par cabozantinib. Le cabozantinib n'est pas recommandé en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Encéphalopathie hépatique

Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), une encéphalopathie hépatique a été rapportée plus fréquemment dans le groupe cabozantinib que dans le groupe placebo. Le cabozantinib a été associé à des diarrhées, des vomissements, une diminution de l'appétit et des anomalies électrolytiques. En cas de CHC chez des patients avec altération hépatique, ces effets non-hépatiques peuvent être des facteurs déclenchants du développement d'une encéphalopathie hépatique. Les signes et symptômes d'encéphalopathie hépatique doivent être surveillés chez les patients.

Perforations et fistules

Des cas graves de perforations gastro-intestinales (GI) et de fistules, parfois d'issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib. Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l'intestin (par exemple maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d'une infiltration tumorale du tractus digestif, ou qui présentent des complications d'une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être attentivement évalués avant le début d'un traitement par le cabozantinib par la suite, ces patients doivent être surveillés de façon rapprochée afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d'abcès et de septicémie. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être interrompu chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être prise en charge de façon appropriée.

Troubles gastro-intestinaux (GI)

La diarrhée, les nausées/vomissements, la diminution de l'appétit et la stomatite /douleur buccale figurent parmi les effets indésirables GI les plus fréquemment rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Une prise en charge médicale précoce, comprenant des soins de support par antiémétiques, antidiarrhéiques ou antiacides, doit être instaurée pour éviter la déshydratation, les déséquilibres électrolytiques et la perte de poids. L'interruption ou la réduction de la dose, ou l'arrêt définitif du cabozantinib, doivent être envisagés en cas d'effets indésirables GI significatifs persistants ou récurrents (voir Tableau 1).

Événements thromboemboliques

Des événements thromboemboliques veineux, dont des embolies pulmonaires, et des événements thromboemboliques artériels, parfois fatals, ont été observés avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque ou ayant des antécédents d'événements thromboemboliques. Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), des cas de thrombose de la veine porte ont été observés avec le cabozantinib, dont un événement fatal. Les patients ayant des antécédents d'envahissement de la veine porte semblaient présenter un risque accru de développer une thrombose de la veine porte. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un infarctus aigu du myocarde ou toute autre complication thromboembolique cliniquement significative.

Hémorragies

Des hémorragies sévères, parfois fatales, ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant des antécédents de saignements sévères doivent faire l'objet d'une évaluation minutieuse avant d'initier un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère.

Au cours l'étude dans le CHC (CELESTIAL), des événements hémorragiques fatals ont été rapportés avec une incidence plus élevée avec le cabozantinib qu'avec le placebo. Les facteurs de risque prédisposant à une hémorragie sévère dans la population présentant un CHC avancé peuvent comprendre l'envahissement tumoral des principaux vaisseaux sanguins et la présence d'une cirrhose hépatique sous-jacente entraînant des varices œsophagiennes, une hypertension portale et une thrombopénie. L'étude CELESTIAL excluait les patients recevant un traitement concomitant par anticoagulant ou par agents antiplaquettaires. Les sujets présentant des varices non ou incomplètement traitées, avec saignement ou à risque élevé de saignement, étaient également exclus de cette étude. Au cours de l'étude du cabozantinib en association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du CCR avancé (CA2099ER) les patients sous anticoagulants à des doses thérapeutiques étaient exclus.

Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de cabozantinib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Thrombopénie

Au cours l'étude dans le CHC (CELESTIAL) et dans le CTD (COSMIC-311), des cas de thrombopénie et de diminution des plaquettes ont été rapportés. Le taux de plaquettes doit être surveillé au cours du traitement par cabozantinib et la dose doit être modifiée en fonction de la sévérité de la thrombopénie (voir Tableau 1).

Complications de la cicatrisation des plaies

Des cas de complications de la cicatrisation des plaies ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une opération chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire ou des soins dentaires invasifs. Après l'intervention chirurgicale, la décision de reprendre le traitement par le cabozantinib doit être fondée sur l'observation d'une cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent des complications de la cicatrisation nécessitant une intervention médicale.

Hypertension

Des cas d'hypertension, incluant une crise aigüe d'hypertension, ont été observés avec le cabozantinib. La tension artérielle doit être correctement contrôlée avant l'instauration du traitement par le cabozantinib. Après l'initiation du cabozantinib, la tension artérielle doit être surveillée précocement et régulièrement, et traitée si nécessaire par un traitement antihypertenseur approprié. Si l'hypertension persiste malgré le traitement antihypertenseur, le traitement par cabozantinib doit être arrêté jusqu'à ce que la pression artérielle soit contrôlée, après quoi le traitement par le cabozantinib peut être repris à une dose réduite. Le cabozantinib doit être arrêté en cas d'hypertension sévère et persistante, malgré le traitement antihypertensif et la réduction de la dose de cabozantinib. En cas de crise hypertensive avérée, le traitement par cabozantinib doit être arrêté.

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (ONM) ont été observés avec le cabozantinib. Un examen de la cavité buccale doit être effectué avant l'initiation du cabozantinib et régulièrement pendant le traitement par le cabozantinib. La pratique des règles d'hygiène bucco-dentaire doit être recommandée aux patients. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être suspendu au moins 28 jours avant une chirurgie dentaire programmée ou des soins dentaires invasifs. La prudence s'impose chez les patients recevant des produits associés à des ONM, tels que les bisphosphonates. Le traitement par le cabozantinib doit être interrompu chez les patients qui développent une ONM.

Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP)

Des cas de syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP ou syndrome main-pied) ont été observés avec le cabozantinib. Dans les cas de SEPP sévères, il faut envisager l'arrêt du traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib pourra être repris à une dose plus faible après résolution du SEPP à un grade 1.

Protéinurie

Des cas de protéinurie ont été observés avec le cabozantinib. Le taux de protéines dans les urines doit être surveillé régulièrement pendant le traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ont été observés avec le cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des symptômes tels que des convulsions, des maux de tête, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions mentales. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent un SEPR.

Prolongation de l'intervalle QT

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d'allongement de l'intervalle QT, chez les patients prenant des traitements antiarythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes, une bradycardie ou une anomalie électrolytique. Pendant le traitement par cabozantinib, une surveillance régulière de l'ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie et magnésémie) doit être envisagée.

Dysfonctionnement thyroïdien

Une exploration biologique de la fonction thyroïdienne est recommandée chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les patients avec une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie préexistante doivent être traités conformément à la pratique médicale courante avant le début du traitement par le cabozantinib. Pendant le traitement par le cabozantinib, tous les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de dysfonctionnement thyroïdien. La fonction thyroïdienne doit être surveillée régulièrement tout au long du traitement par le cabozantinib. Les patients qui développent un dysfonctionnement thyroïdien doivent être traités conformément à la pratique médicale courante.

Anomalies biologiques

Le cabozantinib a été associé à une incidence accrue d'anomalies électrolytiques (incluant hypo- et hyperkaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyponatrémie). Des cas d'hypocalcémie ont été observés avec le cabozantinib à une fréquence plus élevée et/ou une sévérité plus importante (incluant des grades 3 et 4) chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde par rapport aux patients atteints d'autres cancers. Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques au cours du traitement par cabozantinib et d'instaurer, si nécessaire, un traitement correctif approprié selon les référentiels de pratique clinique. Des cas d'encéphalopathie hépatique chez les patients présentant un CHC peuvent être attribués au développement de troubles électrolytiques. L'interruption du traitement ou la réduction de la dose, ou l'arrêt définitif du cabozantinib, doivent être envisagés en cas d'anomalies significatives, persistantes ou récurrentes (voir Tableau 1).

Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4

Le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de cabozantinib et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique du cabozantinib. La prudence est requise lorsque le cabozantinib est administré avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L'administration concomitante du cabozantinib et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, a entraîné une diminution de la concentration plasmatique du cabozantinib. Il faut donc éviter l'administration prolongée de puissants inducteurs du CYP3A4 avec le cabozantinib (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Substrats de la P-glycoprotéine

Dans un système de dosage bi-directionnel utilisant les cellules MDCK-MDRI, le cabozantinib a été un inhibiteur (CI50 = 7,0 µM), mais pas un substrat, des activités de transport de la P-glycoprotéine (Pgp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co-administrés. Il convient donc de mettre en garde les patients quant à la prise de substrats de la P-gp (par ex., fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant leur traitement par cabozantinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Inhibiteurs de la MRP2

L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de cabozantinib. La prudence est requise lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MRP2 (par ex. ciclosporine, éfavirenz, emtricitabine) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Excipients

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Cabozantinib en monothérapie

Résumé du profil de sécurité

Dans la population atteinte de CCR, les effets indésirables graves les plus fréquents (incidence ≥ 1 %) sont : pneumonie, douleur abdominale, diarrhée, nausée, hypertension, embolie, hyponatrémie, embolie pulmonaire, vomissement, déshydratation, fatigue, asthénie, appétit diminué, thrombose veineuse profonde, sensation vertigineuse, hypomagnésémie et syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP).

Dans la population atteinte de CCR, les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (survenus chez au moins 25 % des patients), incluent : diarrhée, fatigue, nausée, appétit diminué, SEPP, hypertension, poids diminué, vomissement, dysgueusie, constipation, élévation des ASAT. L'hypertension a été observée plus fréquemment dans la population présentant un carcinome rénal non traité antérieurement (67 %) par rapport aux patients présentant un carcinome rénal après une thérapie ciblée des récepteurs du VEGF (37 %).

Dans la population atteinte de CHC, les effets indésirables graves les plus fréquents (incidence ≥ 1 %) sont : encéphalopathie hépatique, asthénie, fatigue, SEPP, diarrhée, hyponatrémie, vomissement, douleur abdominale et thrombocytopénie.

Dans la population atteinte de CHC, les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (survenus chez au moins 25 % des patients), incluent : diarrhée, diminution de l'appétit, SEPP, fatigue, nausée, hypertension et vomissement.

Dans la population atteinte de CTD, les effets indésirables graves les plus fréquents (incidence ≥ 1%) sont : diarrhée, épanchement pleural, pneumonie, embolie pulmonaire, hypertension, anémie, thrombose veineuse profonde, hypocalcémie, ostéonécrose de la mâchoire, douleur, érythrodysesthésie palmoplantaire, vomissement et atteinte de la fonction rénale.

Dans la population atteinte de CTD, les effets indésirables les plus fréquents tous grades confondus (survenus chez au moins 25 % des patients) sont diarrhée, érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), hypertension, fatigue, appétit diminué, nausée, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée et hypocalcémie.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés issus de l'ensemble des données des patients traités avec le cabozantinib en monothérapie dans le CCR, CHC et CTD (n=1128) ou rapportés lors de sa commercialisation sont listés dans le tableau 2. Les effets indésirables sont listés par classe de système-organe MedDRA et par catégorie de fréquence.

Les fréquences sont calculées sur la base des effets indésirables tous grades confondus et sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Effets indésirables (EI) rapportés au cours des études cliniques ou lors de la commercialisation chez les patients traités par cabozantinib en monothérapie

* Voir rubrique Effets indésirables Description des effets indésirables sélectionnés pour plus d'informations.

a  Incluant polyneuropathie ; la neuropathie périphérique est principalement sensitive.

b  Incluant l'épistaxis comme effet indésirable le plus souvent rapporté. c Toutes thromboses veineuses incluant la thrombose veineuse profonde d Basé sur les effets indésirables rapportés e Retard de cicatrisation, complication au site d'incision et déhiscence de la plaie

Cabozantinib en association avec le nivolumab dans le CCR avancé en première ligne

Résumé du profil de sécurité

Lorsque le cabozantinib est administré en association avec le nivolumab, se référer au RCP du nivolumab avant l'initiation du traitement. Pour plus d'informations sur le profil de sécurité du nivolumab en monothérapie, se référer au RCP du nivolumab.

Dans l'ensemble des données relatives au cabozantinib administré à la dose de 40 mg une fois par jour en association avec le nivolumab 240 mg toutes les deux semaines dans le traitement d'un CCR (n = 320), avec un suivi minimal de 16 mois, les effets indésirables graves les plus fréquents (incidence ≥ 1 %) sont : diarrhée, pneumopathie inflammatoire, embolie pulmonaire, pneumonie, hyponatrémie, fièvre, insuffisance surrénalienne, vomissement, déshydratation.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 25 %) étaient : diarrhée, fatigue, érythrodysesthésie palmoplantaire, stomatite, douleur musculosquelettique, hypertension, éruption cutanée, hypothyroïdie, appétit diminué, nausée, douleur abdominale. La majorité des effets indésirables était légers à modérés (grade 1 ou 2).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables identifiés au cours des études cliniques avec le cabozantinib en association avec le nivolumab sont listés dans le tableau 3 par classe de système-organe MedDRA et par catégorie de fréquence.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3: Effets indésirables du cabozantinib en association avec le nivolumab

Les fréquences des effets indésirables présentés dans le tableau 3 peuvent ne pas être uniquement imputables au cabozantinib seul mais peuvent aussi être liées à la maladie sous-jacente ou au nivolumab administré en association.

^a  La thrombose est un terme composite qui comprend la thrombose de la veine porte, la thrombose de la veine pulmonaire, la thrombose pulmonaire, la thrombose aortique, la thrombose artérielle, la thrombose veineuse profonde, la thrombose de la veine pelvienne, la thrombose de la veine cave, la thrombose veineuse, la thrombose veineuse d'un membre ^b  Des décès ont été signalés ^c  Exposition antérieure ou concomitante à un inhibiteur de points de contrôle immunitaire ^d  Eruption cutanée est un terme composite qui comprend dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite bulleuse, éruption cutanée avec exfoliation, éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée maculo-papuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée prurigineuse et éruption d'origine médicamenteuse ^e  La douleur musculosquelettique est un terme composite qui comprend la dorsalgie, la douleur osseuse, la douleur musculosquelettique du thorax, la gêne musculosquelettique, la myalgie, la cervicalgie, les extrémités douloureuses, la douleur rachidienne ^f  Les fréquences des termes biologiques correspondent à la proportion de patients qui ont présenté une aggravation des résultats biologiques par rapport à la valeur initiale à l'exception du poids diminué, du cholestérol sanguin augmenté et de l'hypertriglycéridémie.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les données pour les effets indésirables suivants sont issues de patients ayant reçu CABOMETYX en monothérapie par voie orale à la dose de 60 mg par jour dans les études pivots portant sur le CCR après une thérapie ciblée anti-VEGF, sur le CCR en première ligne, dans le CHC après un traitement systémique antérieure et dans le CTD chez les patients réfractaires ou non éligibles à l'iode radioactif (IRA) qui ont progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur ou chez les patients ayant reçu CABOMETYX par voie orale à la dose de 40 mg par jour en association avec le nivolumab dans un CCR avancé en première ligne (section 5.1).

Perforations gastro-intestinales (GI) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Au cours de l'étude portant sur le CCR après une thérapie ciblée anti-VEGF (METEOR), des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez 0,9 % (3/331) des patients traités par cabozantinib. Ces effets étaient de Grade 2 ou 3. Le délai médian de survenue était de 10 semaines.

Au cours de l'étude portant sur le CCR non traité antérieurement (CABOSUN), des perforations gastrointestinales ont été rapportées chez 2, 6 % (2/78) des patients traités par cabozantinib. Ces effets étaient de Grade 4 et 5.

Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 0,9 % des patients traités par cabozantinib (4/467). Tous les événements étaient de grade 3 ou 4. Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines.

Au cours de l'étude dans le CTD (COSMIC-311), une perforation gastro-intestinale de grade 4 a été rapportée chez un patient (0,6 %) des patients traités par cabozantinib et est survenue après 14 semaines de traitement.

En association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du CCR avancé (CA2099ER), l'incidence des perforations gastro-intestinales était de 1,3 % (4/320) des patients traités. Un événement était de grade 3, deux événements de grade 4 et un événement de grade 5 (fatal).

Des cas de perforation d'issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.

Encéphalopathie hépatique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), une encéphalopathie hépatique (encéphalopathie hépatique, encéphalopathie, encéphalopathie hyperammoniémique) a été rapportée chez 5,6 % des patients traités par cabozantinib (26/467) ; des événements de grade 3-4 chez 2,8 % des patients et un événement de grade 5 chez 1 patient (0,2 %). Le délai médian de survenue était de 5,9 semaines. Aucun cas d'encéphalopathie hépatique n'a été rapporté lors des études dans le carcinome rénal avancé (METEOR, CABOSUN et CA2099ER) et au cours de l'étude dans le CTD (COSMIC-311).

Diarrhée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Au cours de l'étude dans le CCR après une thérapie ciblée anti-VEGF (METEOR), une diarrhée a été rapportée chez 74 % des patients atteints de RCC traités par cabozantinib (245/331) ; événements de grade 3-4 dans 11 % des cas. Le délai médian d'apparition était de 4,9 semaines.

Au cours de l'étude dans le CCR non traité antérieurement (CABOSUN), une diarrhée a été rapportée chez 73 % des patients traités par cabozantinib (57/78) ; événements de grade 3-4 dans 10 % des cas. Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), une diarrhée a été rapportée chez 54 % des patients traités par cabozantinib (251/467) ; événements de grade 3-4 dans 9,9 % des cas. Le délai médian de survenue de tous les événements était de 4,1 semaines. La diarrhée a conduit à une modification de la dose, une interruption et un arrêt de traitement chez respectivement 84/467 (18 %), 69/467 (15 %) et 5/467 (1 %) des sujets.

Au cours de l'étude dans le CTD (COSMIC-311), une diarrhée a été rapportée chez 62 % des patients traités par cabozantinib (105/170) ; événements de grade 3-4 dans 7,6 % des cas. La diarrhée a conduit à une réduction de la dose et un arrêt de traitement chez, respectivement, 24/170 (14 %) et 36/170 (21 %) des patients.

En association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du CCR avancé (CA2099ER), une diarrhée a été rapportée chez 64,7 % (207/320) des patients traités. Il s'agissait d'événements de grade 34 dans 8,4 % (27/320) des cas. Le délai médian de survenue de ces événements était de 12,9 semaines. Un espacement des doses ou une réduction de la posologie est survenu chez 26,3 % (84/320) et l'arrêt du traitement chez 2,2 % (7/320) des patients souffrant de diarrhée.

Fistules (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Au cours de l'étude portant sur le CCR après une thérapie ciblée anti-VEGF (METEOR), des cas de fistules ont été rapportés chez 1,2 % des patients (4/331) traités par cabozantinib, incluant 0,6 % de cas de fistules anales (2/331). 1 cas était de Grade 3, les autres cas étaient de Grade 2. Le délai médian de survenue était de 30,3 semaines.

Au cours de l'étude portant sur le CCR non traité antérieurement (CABOSUN), aucun cas de fistule n'a été rapporté.

Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), des cas de fistules ont été rapportées chez 1,5 % des patients (7/467) atteints de CHC. Le délai médian de survenue était de 14 semaines.

Au cours de l'étude dans le CTD (COSMIC-311), des cas de fistules (deux fistules anales et une fistule pharyngée) ont été rapportés chez 1,8 % (3/170) des patients traités par le cabozantinib.

En association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du CCR avancé (CA2099ER), une fistule a été rapportée chez 0,9 % (3/320) des patients traités et la gravité était de grade 1.

Des cas fatals de fistules sont survenus dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.

Hémorragies (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Au cours de l'étude dans le CCR après une thérapie ciblée des récepteurs du VEGF (METEOR), l'incidence d'hémorragie sévère (Grade > 3) était de 2,1 % (7/331) dans le groupe de patients traité par cabozantinib. Le délai médian de survenue était de 20,9 semaines.

Au cours de l'étude portant sur le carcinome rénal avancé non traité antérieurement (CABOSUN), l'incidence des hémorragies sévères (Grade ≥ 3) était de 5,1 % (4/78) dans le groupe traité par cabozantinib.

Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), l'incidence des hémorragies sévères (Grade ≥ 3) était de 7,3 % dans le groupe traité par cabozantinib (34/467). Le délai médian de survenue était de 9,1 semaines.

En association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du CCR avancé (CA2099ER), l'incidence des hémorragies de grade ≥ 3 était de 1,9 % (6/320) des patients traités.

Au cours de l'étude dans le CTD (COSMIC-311), l'incidence des hémorragies sévères (grade ≥ 3) était de 2,4 % dans le groupe traité par cabozantinib (4/170). Le délai médian de survenue était de 80,5 jours. Des cas fatals d'hémorragie ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Aucun cas de SEPR n'a été rapporté au cours des études METEOR, CABOSUN, CA2099ER ou CELESTIAL, mais un cas a été rapporté au cours de l'étude dans le CTD (COSMIC-311) et de rares cas ont été rapportés au cours d'autres essais cliniques (chez 2/4872 patients ; 0,04 %).

Augmentation des enzymes hépatiques lorsque le cabozantinib est associé au nivolumab dans le CCRDans une étude clinique menée chez des patients atteints d'un CCR non traités auparavant et recevant du cabozantinib en association avec du nivolumab, une incidence plus élevée des grades 3 et 4 d'augmentation de l'ALAT (10,1 %) et d'augmentation de l'ASAT (8,2 %) a été observée par rapport au cabozantinib en monothérapie chez les patients atteints d'un CCR avancé (3,6 % d'ALAT augmentée et 3,3 % d'ASAT augmentée dans l'étude METEOR). Le délai médian de survenue d'une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade> 2 était de 10,1 semaines (intervalle : 2 à 106,6 semaines ; n = 85). Chez les patients avec une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade ≥ 2, les élévations ont régressé aux grades 0 à 1 dans 91 % des cas avec un délai médian de résolution de 2,29 semaines (intervalle : 0,4 à 108,1 semaines).

Parmi les 45 patients qui ont présenté une augmentation de l'ALAT ou une augmentation de l'ASAT de grade ≥ 2 et à qui ont été réadministrés (rechallenge) le cabozantinib (n = 10) ou le nivolumab (n = 10) en monothérapie ou en association (n = 25), une récidive des augmentations d'ALAT ou des augmentations d'ASAT de grades ≥ 2 a été observée chez 4 patients recevant du cabozantinib, chez 3 patients recevant du nivolumab et 8 patients recevant à la fois du cabozantinib et du nivolumab.

Hypothyroïdie

Au cours de l'étude portant sur le CCR après une thérapie ciblée anti-VEGF (METEOR), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 21 % (68/331).

Au cours de l'étude dans le CCR avancé non traité antérieurement (CABOSUN), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 23 % (18/78) chez les patients traités par le cabozantinib.

Au cours de l'étude dans le CHC (CELESTIAL), chez les patients traités par le cabozantinib l'incidence de l'hypothyroïdie était de 8,1 % (38/467) et celle des événements de grade 3 de 0,4 % (2/467). Au cours de l'étude dans le CTD (COSMIC-311), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 2,4 % (4/170), toutes de grade 1-2, aucune ne nécessitant de modification de traitement.

En association avec le nivolumab dans le traitement de première ligne du CCR avancé (CA2099ER), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 35,6 % (114/320) des patients traités.

Population pédiatrique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques)

Au cours de l'étude ADVL 1211, une étude d'escalade de dose limitée du cabozantinib chez des enfants et des adolescents atteints de tumeurs solides en rechute ou réfractaires, incluant des tumeurs du système nerveux central (SNC), les événements suivants ont été observés chez tous les patients de tous les groupes de doses inclus dans la population pour l'évaluation de la sécurité (n=39) à une fréquence plus élevée que chez les adultes: aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée (très fréquent, 76,9 %), alanine aminotransférase (ALAT) augmentée (très fréquent, 71,8 %), numération de lymphocytes diminuée (très fréquent, 48,7 %), neutrophiles diminués (très fréquent, 35,9 %) et lipase augmentée (très fréquent, 33,3 %). Les fréquences accrus pour ces termes préférentiels (PT) concernent tous les grades y compris les grades 3/4 de ces effets indésirables. Les événements indésirables rapportés sont qualitativement conformes au profil de sécurité connu du cabozantinib chez les adultes. Toutefois, le petit nombre de patients ne permet pas de conclure à des tendances et des fréquences et à d'autres comparaisons avec le profil de sécurité connu du cabozantinib.

Dans l'étude ADVL1622 relative au cabozantinib chez les enfants et les jeunes adultes atteints des tumeurs solides suivantes : sarcome d'Ewing, rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous nonrhabdomyosarcome (STMNR), ostéosarcome, tumeur de Wilms et autres tumeurs solides rares (sousgroupe non stratifié), le profil de sécurité du cabozantinib chez les enfants et les jeunes adultes de tous les sous-groupes stratifiés était comparable à celui observé chez les adultes traités par cabozantinib.

Un élargissement de la physe a été observé chez des enfants ayant des cartilages de conjugaison ouverts lorsqu'ils étaient traités par cabozantinib.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration (voir Annexe V).

SURVEILLANCE :

- Tension artérielle : avant et pendant le traitement.

- ECG.

- Electrolytes : calcium, potassium, sodium et magnésium.

- Protéinurie.

- Fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine); avant et régulièrement tout au long du traitement.

- Signes et symptômes d'encéphalopathie hépatique.

- Taux de plaquettes.

- Examen de la cavité buccale, avant et régulièrement pendant le traitement. Dans la mesure du possible, SUSPENDRE le traitement au moins 28 jours avant une chirurgie dentaire programmée ou des soins dentaires invasifs.

- Fonction thyroïdienne avant l'initiation et tout au long du traitement.

INFORMER LE PATIENT sur les stratégies de préservation de la fertilité avant de démarrer le traitement.

VEILLER à avoir une bonne hygiène bucco-dentaire pendant le traitement.

Femmes en capacité de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de conseiller aux femmes en capacité de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement sous cabozantinib. Les partenaires de sexe féminin de patients de sexe masculin traités par cabozantinib doivent également éviter de tomber enceintes. Des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées par les patients de sexes masculin et féminin et par leurs partenaires pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement. Sachant que les contraceptifs oraux ne peuvent pas être considérés comme des « méthodes efficaces de contraception », ils doivent être utilisés avec une autre méthode, telle qu'une méthode de contraception mécanique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Aucune étude n'a été réalisée sur des femmes enceintes traitées par cabozantinib. Des études sur des animaux ont mis en évidence des effets embryo-fœtaux et tératogènes (voir rubrique Données de sécurité préclinique). On ne connaît pas le risque potentiel pour l'homme. Le cabozantinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec ce composé.

Allaitement

On ne sait pas si le cabozantinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu du danger potentiel pour le nourrisson, les patientes doivent arrêter d'allaiter pendant le traitement par cabozantinib, et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée sur la fertilité humaine. Les résultats de tolérance pré-clinique indiquent que la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par cabozantinib (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Il est recommandé aux hommes et aux femmes en âge de procréer de prendre conseil afin d'envisager des stratégies de préservation de la fertilité avant de démarrer le traitement.

Effet d'autres médicaments sur le cabozantinib

Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

L'administration de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, à la dose de 400 mg par jour pendant 27 jours à des volontaires sains a diminué (de 29 %) la clairance du cabozantinib et a augmenté de 38 % l'exposition après une dose unique de cabozantinib (ASC : Aire Sous la Courbe). Par conséquent, la co-administration de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromomycine, jus de pamplemousse) et du cabozantinib doit être envisagée avec prudence.

L'administration de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant

31 jours à des volontaires sains a augmenté (de 4,3 fois) la clairance du cabozantinib et a diminué de 77 % la concentration plasmatique après une dose unique de cabozantinib (ASC). La co-administration régulière de puissants inducteurs du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum]) et du cabozantinib doit donc être évitée.

Agents modifiant le pH gastrique

La co-administration d'un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) comme l'ésoméprazole (40 mg par jour pendant 6 jours) et d'une dose unique de 100 mg de cabozantinib à des volontaires sains n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la concentration plasmatique de cabozantinib (ASC). Aucune adaptation de la dose n'est requise en cas de co-administration d'agents modifiant le pH gastrique (par ex., IPP, antagonistes du récepteur H2 et antiacides) et de cabozantinib.

Inhibiteurs de la MRP2

Les données in vitro démontrent que le cabozantinib est un substrat de la MRP2. L'administration d'inhibiteurs de la MRP2 peut donc entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de cabozantinib.

Agents chélateurs des sels biliaires

Les agents chélateurs des sels biliaires, comme la cholestyramine et le cholestagel, peuvent interagir avec le cabozantinib et avoir un effet sur l'absorption (ou la réabsorption), pouvant potentiellement réduire son exposition (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue.

Effet du cabozantinib sur d'autres médicaments :

L'effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique des stéroïdes contraceptifs n'a pas été étudié. Sachant qu'un effet sur les contraceptifs ne peut être exclu, une méthode de contraception supplémentaire, telle qu'une méthode de contraception mécanique, est recommandée.

L'effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique de la warfarine n'a pas été évalué. Une interaction avec la warfarine est possible. Dans le cas de cette association médicamenteuse, les valeurs de l'INR doivent être surveillées.

Substrats de la P-glycoprotéine (P-gp)

Des tests de transports bidirectionnels réalisés sur des cellules MDCK-MDR1, ont montré que le cabozantinib était inhibiteur (CI50 = 7,0 µM) de la P-gp, sans être un substrat de la P-gp. Il est donc possible que le cabozantinib augmente les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co- administrés. Il convient donc de déconseiller aux patients d'utiliser des substrats de la P-gp (par ex., fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant leur traitement par cabozantinib.

Le traitement par CABOMETYX doit être instauré par un médecin ayant l'expérience de l'administration des traitements anticancéreux.

Posologie

Les comprimés de CABOMETYX et les gélules de cabozantinib ne sont pas bioéquivalents et ne sont pas interchangeables (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

CABOMETYX en monothérapie

Dans le CCR, CHC et CTD, la dose recommandée de CABOMETYX est de 60 mg une fois par jour.

Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

CABOMETYX en association avec le nivolumab dans le CCR avancé en première ligne

La dose recommandée de CABOMETYX est de 40 mg une fois par jour en association avec le nivolumab administré par voie intraveineuse à la dose de 240 mg toutes les 2 semaines ou de 480 mg toutes les 4 semaines. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le nivolumab doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie (voir le résumé des caractéristiques du produit (RCP) pour la posologie du nivolumab).

Modifications du traitement

La prise en charge des effets indésirables suspectés d'être liés au traitement peut nécessiter une interruption temporaire du traitement et/ou une réduction de la dose (voir tableau 1).

En cas de réduction de la dose en monothérapie, il est recommandé de réduire la dose à 40 mg par jour, puis à 20 mg par jour.

Lorsque CABOMETYX est administré en association avec le nivolumab, il est recommandé de réduire la dose de CABOMETYX à 20 mg une fois par jour, puis à 20 mg tous les deux jours (voir le RCP du nivolumab pour la modification de traitement recommandée pour le nivolumab).

Une interruption du traitement est recommandée en cas de toxicité de grade ≥ 3 ou de toxicité de grade 2 intolérable (selon la classification clinique internationale CTCAE). Des réductions de dose sont recommandées en cas d'effets indésirables qui, s'ils persistent, peuvent devenir graves ou intolérables.

En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre la dose omise si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures.

Tableau 1 - Recommandations pour l'adaptation des doses de CABOMETYX en cas d'effets indésirables

Note : les grades de sévérité sont conformes avec la nomenclature du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

Médicaments concomitants

Les médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence et l'utilisation régulière de médicaments qui sont de puissants inducteurs de CYP3A4 doit être évitée (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le choix d'un autre médicament concomitant n'ayant pas ou peu de potentiel d'induction ou d'inhibition du CYP3A4 doit être envisagé.

Populations particulières

Origine ethnique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. L'utilisation du cabozantinib n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère étant donné que la sécurité et l'efficacité du cabozantinib n'ont pas été établies dans cette population.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.

Les données disponibles étant limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), aucune recommandation posologique ne peut être donnée. Une surveillance étroite de la tolérance générale est recommandée chez ces patients (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques). En l'absence de données cliniques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'utilisation du cabozantinib n'est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance cardiaque

Les données sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Aucune recommandation spécifique de dose ne peut être faite.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du cabozantinib chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation spécifique de dose ne peut être faite.

Mode d'administration

CABOMETYX est à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans les écraser. Il convient d'informer les patients qu'ils ne doivent rien manger au moins 2 heures avant, et jusqu'à 1 heure après, la prise de CABOMETYX.

Durée de conservation :

4 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage par cabozantinib et les symptômes possibles de surdosage ne sont pas connus.

En cas de suspicion de surdosage, le traitement par cabozantinib doit être interrompu et des soins instaurés. Les paramètres cliniques, métaboliques et biologiques doivent être surveillés au moins une fois par semaine ou comme jugé pertinent d'un point de vue clinique, afin d'évaluer toute évolution possible. Les effets indésirables associés au surdosage seront traités de manière symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine kinase, Code ATC : L01EX07.

Mécanisme d'action

Le cabozantinib est une petite molécule qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance et l'angiogenèse tumorale, le remodelage osseux pathologique, la résistance aux médicaments et la progression métastatique du cancer. L'activité inhibitrice du cabozantinib a été évaluée contre une série de kinases ; le cabozantinib été identifié comme inhibiteur de MET (récepteur du facteur de croissance hépatocytaire de nature protéique) et des récepteurs VEGF (facteur de croissance vasculaire endothélial). De plus, le cabozantinib inhibe d'autres tyrosines kinases, notamment le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, le récepteur du facteur des cellules souches (KIT), TRKB, la tyrosine kinase analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2.

Effets pharmacodynamiques

Le cabozantinib a été associé à une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale, à une régression tumorale et/ou une inhibition de la formation de métastases dans un large éventail de modèles précliniques de tumeurs.

Électrophysiologie cardiaque

Une augmentation, par rapport au départ, de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), comprise entre 10 et 15 ms au jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par cabozantinib (à une dose de 140 mg une fois par jour), a été observée dans un essai clinique contrôlée incluant des patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde. Cet effet n'a pas été accompagné d'un changement de la morphologie des ondes, ni du rythme cardiaque. Dans cette étude, aucun sujet traité par cabozantinib n'a présenté un QTcF > 500 ms confirmé ; il en a été de même pour les sujets traités par cabozantinib dans les études sur le carcinome à cellules rénales (CCR) ou le carcinome hépatocellulaire (CHC) (à une dose de 60 mg).

Efficacité et sécurité cliniques

Carcinome à Cellules Rénales (CCR)

Etude randomisée chez des patients avec un CCR après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur decroissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (METEOR)

La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX dans le traitement du carcinome à cellules rénales après une thérapie ciblée sur le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert et multicentrique (METEOR). Des patients (N=658) atteints d'un carcinome rénal avancé à cellules claires ayant déjà reçu au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase associée au récepteur du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un groupe traité par le cabozantinib (N=330) soit dans un groupe traité par l'évérolimus (N=328). Les patients pouvaient avoir reçu d'autres traitements antérieurs, y compris des cytokines et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou ses ligands. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. La survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) a été évaluée, par la revue en aveugle des examens radiologiques par un comité indépendant et une première analyse a été réalisée sur les 375 premiers sujets randomisés. Les critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires dans les groupes cabozantinib et évérolimus. La majorité des patients était des hommes (75 %) de 62 ans d'âge moyen. Soixante-et-onze pour cent (71 %) avaient reçu antérieurement un seul traitement par VEGFR TKI ; 41 % des patients avaient reçu du sunitinib comme unique traitement VEGFR TKI antérieur. Selon les critères pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 46 % avaient un pronostic favorable (aucun facteur de risque), 42 %, un pronostic intermédiaire (1 facteur de risque) et 13 % un pronostic défavorable (2 ou 3 facteurs de risque). Cinquante-quatre pour cent (54 %) des patients présentaient au moins 3 localisations métastatiques, dont les poumons (63 %), les ganglions lymphatiques (62 %), le foie (29 %) et les os (22 %). La durée médiane de traitement a été de 7,6 mois (entre 0,3 et 20,5) pour les patients du groupe cabozantinib et de 4,4 mois (de 0,21 à 18,9) pour les patients du groupe évérolimus.

Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été observée dans le groupe cabozantinib par rapport au groupe évérolimus (figure 1 et tableau 4). Une analyse intermédiaire sur la survie globale (OS) prévue initialement dans le protocole et réalisée en parallèle de l'analyse de la PFS n'a pas mis en évidence une différence statistiquement significative (202 évènements, HR = 0,68 (0,51 ; 0,90), p=0,006). Lors d'une analyse ultérieure non prévue initialement au protocole, une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) a été démontrée pour les patients du groupe cabozantinib par rapport aux patients du groupe évérolimus (320 évènements, médiane de 21,4 mois versus 16,5 mois ; HR = 0,66 (0,53, 0,83), p=0,0003 ; figure 2). Des résultats comparables ont été observés pour la survie globale (OS) lors d'une analyse descriptive de suivi après 430 évènements.

Une analyse exploratoire de la PFS et de l'OS sur la population en Intention de Traiter (ITT) a montré des résultats homogènes en faveur du cabozantinib par rapport à évérolimus dans les différents sousgroupes définis en fonction de : l'âge (< 65 ans vs > 65 ans), le sexe, le groupe de risque MSKCC (favorable, intermédiaire, défavorable), le statut ECOG (0 vs 1), le délai entre le diagnostic et la randomisation dans l'étude (< 1 an vs > 1 an), le statut MET de la tumeur (haut versus bas vs inconnu), les métastases osseuses (absence vs présence), les métastases viscérales (absence vs présence), métastases viscérales et osseuses (absence vs présence), nombre de traitements antérieurs par VEGFR-TKI (1 vs > 2), la durée du premier traitement par VEGFR-TKI (< 6 mois vs > 6 mois).

Les résultats sur le taux de réponses objectives sont présentés dans le tableau 5.

Figure 1 : Courbe de Kaplan Meier de la Survie Sans Progression (PFS) - Évaluation radiologique par un comité indépendant, chez des sujets atteints d'un CCR après une thérapie ciblée sur le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (375 premiers sujets randomisés) (METEOR)

Tableau 4 : Résultats sur la PFS (Évaluation radiologique par un comité indépendant) chez des sujets atteints d'un CCR après une thérapie ciblée sur le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (METEOR)

1 test de log-rank stratifié

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale chez des sujets atteints de CCR après une thérapie ciblée sur le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) (METEOR)

Tableau 5 : Résultats sur l'ORR (Evaluation radiologique par un comité indépendant et un investigateur), chez des sujets atteints de CCR après une thérapie ciblée sur le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)

1 test du chi carré (χ²)

Etude randomisée chez des patients avec un carcinome à cellules rénales non traité antérieurement (CABOSUN)

La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX dans le traitement du carcinome à cellules rénales non traité antérieurement ont été évaluées au cours d'une étude multicentrique, randomisée et en ouvert (CABOSUN). Des patients (N=157) atteints d'un CCR localement avancé ou métastatique avec composante à cellules claires, non traités antérieurement ont été randomisés (1 : 1) pour recevoir du cabozantinib (N=79) ou sunitinib (N=78). Les patients devaient présenter une maladie à risque intermédiaire ou élevé selon les groupes de risque définis par l'IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium). Les patients ont été stratifiés selon les groupes de risque de l'IMDC et sur la présence de métastases osseuses (oui / non). Environ 75 % des patients avaient reçu une néphrectomie avant le début du traitement.

Pour les groupes présentant une maladie de risque intermédiaire, un ou deux des facteurs pronostiques suivants devaient être remplis, tandis que pour les groupes présentant un risque élevé, au moins trois facteurs pronostiques devaient être remplis : délai entre le diagnostic du CCR et le traitement systémique < 1 an, taux d'hémoglobine (Hgb) < la limite inférieure de la normale, calcémie corrigée > limite supérieure de la normale (LSN), index de Karnofsky (KPS) < 80 %, taux de neutrophiles > LSN et taux de plaquettes > LSN.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS). Les critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la survie globale (OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 12 semaines.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires dans les groupes cabozantinib et sunitinib. La majorité des patients était des hommes (78 %) de 62 ans d'âge moyen. La répartition des patients selon les groupes de risque de l'IMDC était la suivante : 81 % présentaient un risque intermédiaire (1 à 2 facteurs pronostiques) et 19 % présentaient un risque élevé (≥ 3 facteurs pronostiques). La plupart des patients (87 %) avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1 ; 13 % avaient un score ECOG de 2. Trente-six pour cent (36 %) des patients avaient des métastases osseuses.

Une amélioration statistiquement significative de la PFS, telle qu'évaluée rétrospectivement par un comité d'évaluation radiologique indépendant (IRC), a été démontrée dans le groupe cabozantinib par rapport au groupe sunitinib (Figure 3 et Tableau 5). Les résultats des analyses effectuées par l'investigateur et de celles effectuées par le comité d'évaluation radiologique indépendant (IRC) étaient cohérents.

Les patients présentant un statut d'expression MET positif et négatif ont montré un effet favorable du cabozantinib par rapport au sunitinib, avec une activité plus importante chez les patients présentant un statut d'expression MET positif par rapport aux patients présentant un statut d'expression MET négatif (HR = 0.32 (0.16, 0.63) vs 0.67 (0.37, 1.23)) respectivement.

Le traitement par le cabozantinib était associé à une tendance à une survie plus longue par rapport au sunitinib (Tableau 6). L'étude n'avait pas la puissance statistique nécessaire pour l'analyse en OS et les données sont immatures.

Les résultats sur le taux de réponses objectives sont présentés dans le Tableau 6.

Figure 3 : Courbe de Kaplan Meier de la Survie Sans Progression (PFS) - Évaluation par un CRI, chez des sujets atteints d'un CCR non traité antérieurement

Tableau 6 : Résultats d'efficacité chez les sujets atteints de CCR non traité antérieurement (population ITT, CABOSUN)

^a en accord avec les règles de censure de l'UE ^b Les facteurs de stratification comprennent les catégories de risque de l'IMDC (risque intermédiaire, risque élevé) et la présence de métastases osseuses (oui/non) ^c Estimation sur la base du modèle à risques proportionnels de Cox ajusté sur les facteurs de stratification. Un hazard ratio < 1 indique une survie sans progression en faveur du cabozantinib

Étude randomisée de phase 3 du cabozantinib en association avec le nivolumab vs le sunitinib (CA2099ER)

La sécurité et l'efficacité du cabozantinib administré par voie orale à la dose de 40 mg par jour en association avec le nivolumab à la dose de 240 mg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines pour le traitement de première ligne du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA2099ER). L'étude incluait des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un CCR localement avancé ou métastatique à cellules claires, un index de Karnofsky (Karnofsky Performance Status, KPS) > 70 % et une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 quel que soit leur statut PD-L1 ou leur catégorie de risque IMDC. Etaient exclus de l'étude, les patients atteints d'une maladie auto-immune ou d'autres états de santé nécessitant une immunosuppression systémique, les patients ayant déjà reçu un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou antiCTLA-4, les patients avec une hypertension mal contrôlée malgré un traitement antihypertenseur, les patients avec des métastases cérébrales actives et les patients avec une insuffisance surrénalienne incontrôlée. Les patients ont été stratifiés selon le score pronostique IMDC, l'expression tumorale de PDL1 et la zone géographique.

Un total de 651 patients a été randomisé pour recevoir, soit du cabozantinib par voie orale à la dose de 40 mg une fois par jour en association avec du nivolumab 240 mg administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (n = 323), soit du sunitinib à la dose de 50 mg par jour par voie orale, pendant 4 semaines suivi de 2 semaines sans traitement (n = 328). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable avec l'administration du nivolumab jusqu'à 24 mois. Un traitement après une progression telle que définie initialement par les critères RECIST version 1.1, évaluée par l'investigateur, était autorisé si le patient présentait un bénéfice clinique et tolérait le médicament évalué conformément à ce qui avait été défini par l'investigateur. La première évaluation de la tumeur après l'inclusion a été réalisée à 12 semaines (± 7 jours) après la randomisation. Des évaluations ultérieures de la tumeur ont eu lieu toutes les 6 semaines (± 7 jours) jusqu'à la semaine 60, puis toutes les 12 semaines (± 14 jours) jusqu'à la progression radiologique, confirmée par une revue centralisée indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR). Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) telle que déterminée par la BICR. Des critères d'efficacité supplémentaires comprenaient la survie globale (OS) et le taux de réponse objective (ORR) comme principaux critères secondaires.

Les caractéristiques des patients à l'initiation étaient globalement similaires entre les deux groupes. L'âge médian était de 61 ans (intervalle : 28-90) avec 38,4 % ≥ 65 ans et 9,5 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (73,9 %) et blancs (81,9 %). Huit pour cent des patients étaient asiatiques, 23,2 % et 76,5 % des patients avaient un KPS initial de, respectivement, 70 à 80 % et de 90 à 100 %. La répartition des patients par catégorie de risque IMDC était : 22,6 % dans le groupe de pronostic favorable, 57,6 % dans le groupe de pronostic intermédiaire et 19,7 % dans le groupe de mauvais pronostic. Pour l'expression tumorale de PD-L1, 72,5 % des patients avaient une expression de PD-L1 <1 % ou indéterminée et 24,9 % des patients avaient une expression de PD-L1 ≥ 1 %. 11,5 % des patients avaient des tumeurs avec une composante sarcomatoïde. La durée médiane de traitement était de 14,26 mois (intervalle : 0,2 à 27,3 mois) chez les patients traités par le cabozantinib avec le nivolumab et était de 9,23 mois (intervalle : 0,8 à 27,6 mois) chez les patients traités par le sunitinib.

L'étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif pour la SSP, la OS et le ORR chez les patients randomisés dans le groupe du cabozantinib en association avec le nivolumab par rapport aux patients du groupe du sunitinib.

Les résultats d'efficacité de l'analyse principale (suivi minimal de 10,6 mois ; suivi médian de 18,1 mois) sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7 : Résultats d'efficacité (CA2099ER)

^a Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié. Le hazard ratio est calculé pour le nivolumab et le cabozantinib par rapport au sunitinib.

^b Valeurs p bilatérales du test de log-rank régulier stratifié.

^c Test du log-rank stratifié en fonction du groupe pronostique IMDC (0, 1-2, 3-6), de l'expression tumorale de PD-L1 (≥1 % versus <1 % ou indéterminé) et la zone géographique (Etats-Unis/Canada/Europe de l'Ouest/Europe du Nord, Reste du monde) tel que saisis dans l'IRT (Interactive Response Technology).

^d Sur la base des estimations de Kaplan-Meier. ^e Seuil de significativité statistique de la valeur p <0,0111. ^f IC basé sur la méthode Clopper-Pearson. ^g Différence du taux de réponse objective ajusté par strate (nivolumab+cabozantinib - Sunitinib) basé sur la méthode

DerSimonian et Laird ^h Valeur p bilatérale du test CMH. NE = non-estimable

L'analyse principale de la PFS comprenait une censure en cas de nouveau traitement anticancéreux (tableau 7). Les résultats pour la PFS avec et sans censure en cas de nouveau traitement anticancéreux étaient cohérents.

Une amélioration de la PFS a été observée dans le bras du cabozantinib en association avec le nivolumab par rapport au bras du sunitinib quelle que soit l'expression tumorale du PD-L1. La PFS médiane pour l'expression tumorale PD-L1 ≥ 1 % était de 13,08 mois pour le cabozantinib en association avec le nivolumab et de 4,67 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,45 ; IC 95 % : 0,29 ; 0,68). Pour une expression tumorale de PD-L1 <1 %, la PFS médiane était de 19,84 mois pour le cabozantinib en association avec le nivolumab et de 9,26 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,50 ; IC 95 % : 0,38 ; 0,65).

Une amélioration de la PFS a été observée dans le bras du cabozantinib en association avec le nivolumab par rapport au bras sunitinib quelle que soit la catégorie de risque (IMDC). La PFS médiane pour le groupe à pronostic favorable n'a pas été atteinte pour le cabozantinib en association avec le nivolumab et était de 12,81 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,60 ; IC 95 % : 0,37 ; 0,98). La PFS médiane pour le groupe à risque intermédiaire était de 17,71 mois pour le cabozantinib en association avec le nivolumab et de 8,38 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,54 ; IC 95 % : 0,41 ; 0,73). La PFS médiane pour le groupe à pronostic défavorable était de 12,29 mois pour le cabozantinib en association avec le nivolumab et de 4,21 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,36 ; IC 95 % : 0,23 ; 0,58).

Une analyse actualisée de la PFS et de l'OS a été réalisée lorsque tous les patients ont eu un suivi minimum de 16 mois et un suivi médian de 23,5 mois (voir figures 4 et 5). Le hazard ratio de la PFS était de 0,52 (IC 95 % : 0,43 ; 0,64). Le hazard ratio de l'OS était de 0,66 (IC 95 % : 0,50 ; 0,87). Les données d'efficacité actualisée (PFS et OS) dans les sous-groupes de catégories de risque IMDC et des niveaux d'expression de PD-L1 ont confirmé les résultats initiaux. Avec l'analyse actualisée, la PFS médiane est atteinte pour le groupe à pronostic favorable.

Figure 4 : Courbes de Kaplan-Meier pour la PFS (CA2099ER)

Survie sans progression par BICR (mois) Nombre de patients à risque

Nivolumab + cabozantinib

323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0

Sunitinib

328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0

Nivolumab + cabozantinib (évènements : 175/323), médiane et IC 95 % : 16,95 (12,58 ; 19,38)  Sunitinib (évènements : 206/328), médiane et IC 95 % : 8,31 (6,93 ; 9,69)

Figure 5 : Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale (OS) (CA2099ER)

Nivolumab + cabozantinib (évènements : 86/323), médiane et IC 95 % : NE  Sunitinib (évènements : 116/328), médiane et IC 95 % : 29,47 (28,35 ; NE)

Carcinome hépatocellulaire

Etude contrôlée chez les patients traités antérieurement par le sorafénib (CELESTIAL)

La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX ont été évaluées au cours d'une étude de phase 3 randomisée en double-aveugle contre placebo (CELESTIAL). Des patients (N=707) atteints d'un CHC non éligible à un traitement curatif et traités antérieurement par sorafénib pour une maladie avancée ont été randomisés (2 : 1) pour recevoir du cabozantinib (N=470) ou un placebo (N=237). Les patients pouvaient avoir reçu un autre traitement systémique antérieur pour une maladie avancée, en plus du sorafénib. La randomisation a été stratifiée sur l'étiologie de la maladie (VHB [avec ou sans VHC], VHC [sans VHB], ou autre), la zone géographique (Asie, autres régions) et sur la dissémination extra hépatique de la maladie et / ou l'envahissement macrovasculaire (oui, non).

Le critère principal d'efficacité était la survie globale (OS). Les critères secondaires d'efficacité étaient la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse objective (ORR), évalués par l'investigateur à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1). Les évaluations tumorales étaient effectuées toutes les 8 semaines. Les sujets poursuivaient le traitement de l'étude en aveugle après progression radiologique de la maladie tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à nécessité de mettre en œuvre un traitement antitumoral ultérieur, systémique ou local hépatique. Un crossover du bras placebo vers le bras cabozantinib n'était pas autorisé pendant la phase de traitement en aveugle. Les caractéristiques démographiques initiales et les caractéristiques de la pathologie étaient similaires dans les groupes cabozantinib et placebo et sont présentées ci-dessous pour les 707 patients randomisés :

La majorité des patients (82 %) était de sexe masculin. L'âge médian était 64 ans. La majorité des patients était caucasiens (56%) et 34 % étaient asiatiques. Cinquante-trois pourcent (53%) avaient un statut de performance ECOG (PS) 0 et 47 % un ECOG PS 1. Presque tous les patients (99 %) étaient Child-Pugh A et 1 % étaient Child-Pugh B. L'étiologie du CHC comportait 38 % de virus de l'hépatite B (VHB), 21 % de virus de l'hépatite C (VHC) et 40% d'autres causes (ni VHB ni VHC). Soixante-dix-huit pourcent (78 %) présentaient un envahissement vasculaire macroscopique et/ou dissémination tumorale extrahépatique, 41 % avaient un taux d'alfa-foetoprotéine (AFP) ≥ 400 μg/L, 44 % avaient reçu un traitement loco-régional par embolisation transartérielle ou perfusion de chimiothérapie, 37 % avaient eu radiothérapie avant le traitement par cabozantinib. La durée médiane du traitement par le sorafénib était de 5,32 mois. Soixante-douze pour cent (72 %) des patients avaient reçu un traitement systémique antérieur pour un stade avancé de la maladie et 28 % des patients en avaient reçu deux.

Une amélioration statistiquement significative de l'OS a été démontrée pour le cabozantinib par rapport au placebo (Tableau 8 et Figure 6). Les résultats sur la PFS et sur l'ORR sont résumés dans le Tableau 8.

Tableau 8 : Résultats d'efficacité dans le carcinome hépatocellulaire (population ITT, CELESTIAL)

Figure 6 : Courbe de Kaplan Meier de la Survie globale (CELESTIAL) risque

CABOMETYX

Placebo

Figure 7 : Courbe de Kaplan Meier de la Survie sans progression (CELESTIAL)

Nombre de patients à Mois risque

CABOMETYX

Placebo

L'incidence des traitements anticancéreux systémiques hors radiothérapie et locaux hépatiques non prévus au protocole (NPACT) et était de 26 % dans le groupe cabozantinib et de 33 % dans le groupe placebo. Les sujets recevant ces traitements devaient interrompre le traitement de l'étude. Une analyse exploratoire de l'OS censurant l'utilisation de traitements antitumoraux non prévus au protocole soutient l'analyse principale : le HR, ajusté sur les facteurs de stratification (selon IxRS), était de 0,66 (IC 95 %: 0,52 ; 0,84; p log rank stratifiée = 0,0005). La durée médiane d'OS estimée par la méthode de

Kaplan-Meier était de 11,1 mois dans le groupe cabozantinib versus 6,9 mois dans le groupe placebo, soit une différence des médianes estimée à 4,2 mois.

La qualité de vie non spécifique à la pathologie a été évaluée à l'aide de l'EuroQoL EQ-5D-5L. Un effet négatif du cabozantinib par rapport au placebo sur le score d'utilité EQ-5D a été observé au cours des premières semaines de traitement. Les données de qualité de vie disponibles sont limitées après cette période.

Carcinome thyroïdien différencié (CTD)

Étude contrôlée versus placebo chez des patients adultes ayant reçu un traitement systémique antérieur et qui sont réfractaires ou non éligibles à l'iode radioactif (COSMIC-311)

La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans l'étude COSMIC-311, un essai multicentrique randomisé (2:1), en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients adultes atteints d'un carcinome différencié de la thyroïde localement avancé ou métastatique qui avait progressé après un ou deux traitements antérieurs ciblant le VEGFR (incluant le lenvatinib ou le sorafénib de façon non exclusive) et qui étaient réfractaires à l'iode radioactif ou non éligibles. Les patients présentant une maladie mesurable et une progression radiographique documentée selon les critères RECIST 1.1 par l'investigateur, pendant ou après un traitement par VEGFR TKI, ont été randomisés (N = 258) pour recevoir 60 mg de cabozantinib par voie orale une fois par jour (N = 170) ou un placebo (N = 88).

La randomisation a été stratifiée en fonction de l'administration préalable du traitement par lenvatinib (oui vs non) et l'âge (≤ 65 ans vs > 65 ans). Les patients éligibles randomisés dans le groupe placebo ont été autorisés à permuter pour recevoir du cabozantinib après confirmation de la progression de la maladie par un comité d'évaluation radiologique indépendant en aveugle. Les sujets ont poursuivi le traitement de l'étude en aveugle tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) dans la population ITT et le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) chez les 100 premiers patients randomisés, évalués une revue centralisée indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) selon RECIST 1.1. Des évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 8 semaines après la randomisation pendant les 12 premiers mois de l'étude, puis toutes les 12 semaines par la suite. La survie globale (Overall Survival - OS) était un critère d'évaluation supplémentaire.

L'analyse principale de la PFS a inclus 187 patients randomisés, 125 dans le groupe cabozantinib et 62 dans le groupe placebo. Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient généralement équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 66 ans (intervalle 32 - 85 ans), 51 % ayant ≥ 65 ans, 13 % ayant ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (70 %), 18 % des patients étaient asiatiques et 55 % étaient des femmes. Sur le plan histologique, 55 % avaient un diagnostic confirmé de carcinome papillaire de la thyroïde, 48 % de carcinome folliculaire de la thyroïde avec 17 % de cellules de Hürthle. Des métastases étaient présentes chez 95 % des patients : pulmonaires chez 68 %, dans les ganglions lymphatiques chez 67 %, osseuses chez 29 %, pleurales chez 18 % et hépatiques chez 15 %. Cinq patients n'avaient pas reçu de IRA au préalable en raison d'une inéligibilité, 63 % avaient reçu au préalable du lenvatinib, 60 % avaient reçu au préalable du sorafénib et 23 % avaient reçu à la fois du sorafénib et du lenvatinib. Le statut de performance ECOG initial était de 0 (48 %) ou 1 (52 %).

La durée médiane du traitement a été de 4,4 mois dans le groupe cabozantinib et de 2,3 mois dans le groupe placebo.

Les résultats de l'analyse principale (avec une date de clôture de la base au 19 août 2020 et une durée médiane de suivi de 6,2 mois pour la PFS), et l'analyse actualisée (avec une date de clôture de la base au 08 février 2021 et une durée médiane de suivi de 10,1 mois pour la PFS) sont présentés dans le Tableau 9. L'essai n'a pas démontré d'amélioration statistiquement significative du taux de réponse objective (ORR) pour les patients randomisés sous cabozantinib (n=67) par rapport au placebo (n=33) : 15 % contre 0 %. L'essai a démontré une amélioration statistiquement significative de la PFS (suivi médian de 6,2 mois) pour les patients randomisés sous cabozantinib (n=125) par rapport au placebo (n=62).

Une analyse actualisée de la PFS et de l'OS (suivi médian de 10,1 mois) a été réalisée incluant 258 patients randomisés, 170 sous cabozantinib et 88 sous placebo.

L'analyse de la survie globale a été limitée par le fait que les patients du groupe placebo présentant une progression de la maladie confirmée avaient la possibilité de permuter pour recevoir le cabozantinib.

Tableau 9 : Résultats d'efficacité (COSMIC-311)

* L'analyse principale de la PFS comprenait la censure pour les nouveaux traitements anticancéreux. Les résultats pour la PFS avec et sans censure pour les nouveaux traitements anticancéreux étaient cohérents.

IC, intervalle de confiance ; NE, non évaluable

Figure 8 : Courbe de Kaplan Meier de la Survie Sans Progression (PFS) de l'étude COSMIC-311 (Analyse actualisée [date de clôture : 08 février 2021], N=258)

Population pédiatrique

L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats de certaines études réalisées avec le cabozantinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des tumeurs solides malignes (voir rubrique Posologie et mode d'administration. pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

ADVL 1211

Une étude de phase 1 (ADVL1211) du cabozantinib chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides a été menée par le Children Oncology Group (COG). Les patients éligibles étaient âgés de 2 ans à 18 ans. Cette étude a inclus des patients à trois doses différentes : 30 mg/m², 40 mg/m² et 55 mg/m² une fois par jour selon un schéma posologique continu (dose hebdomadaire calculée selon la surface corporelle et arrondie aux 20 mg les plus proches). La posologie du cabozantinib a été définie en fonction de la surface corporelle selon un nomogramme.

L'objectif était de définir la toxicité dose-limitante (TDL), de déterminer la dose recommandée pour la phase 2 (RP2D), d'obtenir des données pharmacocinétiques préliminaires chez les enfants et d'explorer l'efficacité dans les tumeurs solides. Quarante et un patients ont été inclus, dont 36 ont fait l'objet d'une évaluation complète. Les patients présentaient une diversité de tumeurs solides : carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) (n=5), ostéosarcome (n=2), sarcome d'Ewing (SEW) (n=4), rhabdomyosarcome (RMS) (n=2), autre sarcome des tissus mous (STM) (n=4), tumeur de Wilms (TW) (n=2), hépatoblastome (n=2), carcinome hépatocellulaire (CHC) (n=2), carcinome à cellules rénales (CCR) (n=3), tumeurs du système nerveux central (SNC) (n=9), et autres (n=6).

Parmi les 36 patients évalués, quatre patients (11,1%) ont obtenu une meilleure réponse complète ou une réponse partielle (PR) et huit patients (22,2%) ont eu une maladie stable (SD) (pendant au moins 6 cycles). Sur les 12 patients présentant une réponse partielle (PR) ou une maladie stable (SD) supérieure ou égale à 6 cycles, 10 patients appartenaient aux groupes cabozantinib 40 mg/m² ou 55 mg/m² (respectivement, sept et trois).

D'après l'évaluation centralisée, des réponses partielles ont été observées chez 2/5 patients atteints de carcinome médullaire de la thyroïde, un patient atteint d'une tumeur de Wilms et un patient atteint d'un sarcome à cellules claires.

ADVL1622

ADVL1622 a évalué l'activité du cabozantinib dans des tumeurs solides pédiatriques sélectionnées. Cet essai de phase 2, multicentrique, ouvert, en deux phases, a porté sur les sous-groupes stratifiés de tumeurs solides suivants : sous-groupes stratifiés des non-ostéosarcomes (incluant le sarcome d'Ewing, le rhabdomyosarcome (RMS), les sarcomes des tissus mous non-rhabdomyosarcomes (STMNR) et la tumeur de Wilms), sous-groupe stratifié des ostéosarcomes et sous-groupes stratifiés des tumeurs solides rares (y compris le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT), le carcinome à cellules rénales (CCR), le carcinome hépatocellulaire (CHC), l'hépatoblastome, le carcinome corticosurrénalien et d'autres tumeurs solides). Le cabozantinib a été administré par voie orale une fois par jour selon un schéma posologique continu de cycles de 28 jours à une dose de 40 mg/m²/jour (dose hebdomadaire cumulée de 280 mg/m² en utilisant un nomogramme). Les patients étaient âgés de 2 à 30 ans au moment de l'inclusion dans l'étude pour tous les sous-groupes, et de 2 à 18 ans pour les carcinomes médullaires de la thyroïde (CMT), les carcinomes à cellules claires (CCR) et les carcinomes hépatocellulaires (CHC).

Pour les sous-groupes des non-ostéosarcomes et des tumeurs rares, le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (ORR). Pour le sous-groupe des ostéosarcomes, un modèle en deux phase a été utilisé, comprenant un double critère de réponse objective (CR + PR) basé sur les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1 et le succès du traitement défini par une maladie stable (SD) pendant ≥4 mois.

La pharmacocinétique du cabozantinib a été évaluée chez l'enfant et l'adolescent (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Résumé des résultats d'efficacité

A la date de clôture des données (30 juin 2021), 108/109 patients avaient reçu au moins une dose de cabozantinib. Chaque sous-groupe stratifié des non-ostéosarcomes comprenait 13 patients. Aucune réponse au traitement n'a été observée dans ces sous-groupes. Le sous-groupe des ostéosarcomes comprenait au total 29 patients, dont 17 enfants (âgés de 9 à 17 ans) et 12 adultes (âgés de 18 à 22 ans).

Dans le sous-groupe des ostéosarcomes, tous les patients avaient reçu un traitement systémique antérieur. Une réponse partielle (PR) a été observée chez un adulte et un enfant. Le taux de contrôle de la maladie était de 34,5% (IC 95% : 17,9 ; 54,3).

Absorption

Suite à l'administration orale de cabozantinib, les concentrations plasmatiques maximales de cabozantinib ont été atteintes entre 3 et 4 heures post-dose. Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps affichent un deuxième pic environ 24 heures après l'administration, ce qui semble indiquer que le cabozantinib pourrait subir une recirculation entéro-hépatique.

L'administration quotidienne répétée de cabozantinib à une dose de 140 mg pendant 19 jours a donné lieu à une accumulation approximative moyenne de cabozantinib 4 à 5 fois supérieure (basée sur l'ASC) par rapport à l'administration d'une dose unique ; l'état stable est atteint vers le 15^-ème jour.

Un repas riche en graisses a augmenté modérément les valeurs C_max et ASC (respectivement 41 % et 57 %) par rapport à des conditions de jeûne chez des volontaires sains auxquels une seule dose de 140 mg de cabozantinib avait été administrée par voie orale. On ne dispose d'aucune information quant à l'effet précis de la nourriture quand elle est prise 1 heure après l'administration de cabozantinib.

La bioéquivalence entre les formulations gélules et comprimés de cabozantinib n'a pu être établie après administration d'une dose unique de 140 mg chez des sujets sains. Une augmentation de 19 % du C_max de la formulation comprimé a été observée comparativement à la formulation en gélule. Une différence de moins de 10 % dans l'ASC a été observée entre les formulations comprimé et gélule de cabozantinib.

Distribution

Le cabozantinib se lie fortement aux protéines in vitro dans le plasma humain (≥ 99,7 %). L'analyse pharmacocinétique de population (PK) montre un volume de distribution du compartiment central (Vc/F) estimé à 212 L.

Biotransformation

Le cabozantinib a été métabolisé in vivo. Quatre métabolites étaient présents dans le plasma à des expositions (ASC) supérieures à 10 % du produit-mère : oxyde XL184-N, produit de clivage d'amide XL184, sulfate monohydroxylé XL184 et sulfate 6-déméthyl, produit de clivage d'amide. Deux métabolites non conjugués (oxyde XL184-N et produit de clivage d'amide XL184) possèdent moins de 1 % de la puissance cible d'inhibition de la kinase du cabozantinib-mère, chacun représentant moins de 10 % de l'exposition totale liée au médicament.

Le cabozantinib est un substrat pour le métabolisme du CYP3A4 in vitro, puisque des anticorps neutralisants du CYP3A4 inhibe la formation du métabolite oxyde XL184 N de plus de 80 % dans une incubation de microsomes hépatiques humains (MHH), catalysée par NADPH ; en revanche, les anticorps neutralisants de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1 n'ont aucun effet sur la formation des métabolites du cabozantinib. Un anticorps neutralisant du CYP2C9 a eu un effet minime sur la formation des métabolites du cabozantinib (à savoir une réduction inférieure à 20 %).

Élimination

Dans une analyse PK de population du cabozantinib utilisant des données collectées auprès de 1883 patients et de 140 volontaires sains après l'administration orale de doses allant de 20 à 140 mg, la demivie plasmatique terminale du cabozantinib a été d'environ 110 heures. La clairance moyenne (CL/F) à l'état d'équilibre a été estimée à 2,48 L/h. Au cours d'une période de collecte de 48 jours après une dose unique de ¹⁴C-cabozantinib administrée à des volontaires sains, environ 81 % de la radioactivité totale administrée ont été récupérés dans les selles (54 %) et dans les urines (27 %).

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Insuffisance rénale

Au cours d'une étude dans l'insuffisance rénale menée avec une dose unique de cabozantinib de 60 mg, les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés pour le cabozantinib plasmatique total, la C_max et l'ASC_0-inf étaient de 19 % et de 30 % plus élevés chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (IC 90 % pour une C_max de 91,60 % à 155,51 % ; ASC_0-inf de 98,79 % à 171,26 %), ainsi que de 2 % et de 6-7 % plus élevés (IC 90 % pour une C_max de 78,64 % à 133,52 % ; ASC_0-inf de 79,61 % à 140,11 %), pour des patients atteints d'insuffisance rénale modérée comparés à des patients ayant une fonction rénale normale. Les moyennes géométriques ajustées par la méthode des moindres carrés pour l'ASC_0-inf du cabozantinib plasmatique non lié était de 0,2 % plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère (IC 90 % : 55,9 % ; 180 %) et de 17 % plus élevée (IC 90 % : 65,1 % ; 209,7 %) chez les sujets atteints d'insuffisance rénale modérée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population intégrée du cabozantinib chez des volontaires sains et des patients cancéreux (dont CHC), aucune différence cliniquement significative n'a été observée sur l'exposition plasmatique moyenne au cabozantinib entre les sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 1425) et ceux présentant une insuffisance hépatique légère (n = 558). Les données sont limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 15) selon les critères du NCI-ODWG (National Cancer Institute - Organ Dysfunction working Group). La pharmacocinétique du cabozantinib n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Origine ethnique

Une analyse PK de population n'a identifié aucune différence cliniquement significative de la PK du cabozantinib en fonction de l'origine ethnique.

Population pédiatrique

Les données obtenues à partir d'une simulation réalisée avec le modèle pharmacocinétique développé chez des sujets sains ainsi que chez des patients adultes avec différents types de cancers, montrent que chez les patients adolescents âgés de 12 ans et plus, une dose de 40 mg de cabozantinib une fois par jour pour les patients < 40 kg, ou une dose de 60 mg une fois par jour chez les patients ≥ 40 kg, entraîne une exposition plasmatique similaire à celle atteinte chez les adultes traités par 60 mg de cabozantinib une fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Dans les deux études cliniques menées par le Children Oncology Group (COG) chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides (ADVL1211 et ADVL1622), le cabozantinib a été administré à une dose définie en fonction de la surface corporelle à l'aide d'un nomogramme, en utilisant les comprimés de 20 mg et 60 mg disponibles et destinés aux adultes. Parmi les 55 patients, l'âge médian était de 13 ans (de 4 à 18 ans). Une analyse pharmacocinétique de la population a été réalisée à partir des données pharmacocinétiques recueillies dans les deux études. La pharmacocinétique du cabozantinib a été correctement décrite par un modèle à deux compartiments avec des processus d'élimination et d'absorption de premier ordre. Rien n'indique que l'âge, le sexe, le groupe ethnique et le type de tumeur affectent la pharmacocinétique du cabozantinib chez les enfants et les adolescents. Seule la surface corporelle s'est avérée être un facteur prédictif significatif de la pharmacocinétique du cabozantinib. Aucune dépendance à la dose n'a été observée dans le modèle développé pour les trois niveaux de dose testés (30, 40 et 55 mg/m²). L'exposition des enfants et des adolescents après l'administration d'une dose de 40 mg/m² basée sur la surface corporelle est similaire à l'exposition des adultes avec une dose fixe de 60 mg par jour.

Le cabozantinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables comme la fatigue et la faiblesse ont été associés au cabozantinib. La prudence est donc requise lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines.

Les effets indésirables non observés au cours des essais cliniques, mais constatés chez l'animal à des niveaux d'exposition comparables à ceux utilisés pour l'homme et pouvant avoir une implication clinique sont les suivants :

Chez le rat et le chien, dans des études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois, les organes cibles de la toxicité ont été le tractus digestif, la moelle osseuse, les tissus lymphoïdes, le rein, les glandes surrénales et les tissus de l'appareil reproducteur. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour ces résultats était inférieure au niveau de l'exposition clinique humaine à une dose thérapeutique prévue.

Le cabozantinib n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène lors d'une batterie standard de tests de génotoxicité. Le potentiel cancérigène du cabozantinib a été évalué chez deux espèces : des souris transgéniques rasH2 et des rats Sprague-Dawley. Dans l'étude de cancérogénèse de deux ans réalisée chez le rat, des effets néoplasiques liés au cabozantinib se sont manifestés ; par une augmentation de l'incidence de phéochromocytomes bénins, seuls ou en association avec des phéochromocytomes malins/complexes de la médullo-surrénale, observés dans les deux sexes à des niveaux d'exposition bien inférieurs au niveau d'exposition attendu chez l'homme. La pertinence clinique des lésions néoplasiques observées chez le rat est incertaine mais susceptible d'être faible. Le cabozantinib n'a pas été cancérigène dans un modèle murin rasH2 avec un niveau d'exposition légèrement supérieur par rapport à l'exposition prévue chez l'homme lors du traitement.

Les études de fertilité chez le rat ont mis en évidence une diminution de la fertilité chez les mâles et les femelles. En outre, une hypospermatogenèse a été observée chez des chiens mâles à des niveaux d'exposition inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique humaine à une dose thérapeutique prévue.

Des études sur le développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez le rat, le cabozantinib a provoqué une perte post-implantation, un œdème fœtal, une fente palatine/labiale, une aplasie dermique et une queue tordue ou rudimentaire. Chez le lapin, le cabozantinib a produit des changements des tissus mous fœtaux (taille réduite de la rate, lobe pulmonaire moyen petit ou absent) et une incidence fœtale accrue de malformations totales. La NOAEL de la toxicité embryo-fœtale et les résultats tératogènes étaient inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique humaine à une dose thérapeutique prévue.

De jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de plus de 2 ans) auxquels le cabozantinib a été administré ont présenté une augmentation des globules blancs, une diminution de l'hématopoïèse, un appareil reproducteur féminin prépubère /immature (sans ouverture vaginale retardée), des anomalies dentaires, une diminution de la minéralité et de la densité osseuse, une pigmentation du foie et une hyperplasie lymphoïde des ganglions. Les résultats observés sur l'utérus/les ovaires et la diminution de l'hématopoïèse se sont révélés transitoires, tandis que les effets sur les paramètres osseux et la pigmentation hépatique ont été persistants. L'évaluation chez les jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de moins de 2 ans) a montré des effets similaires, avec des signes supplémentaires dans l'appareil reproducteur masculin (dégénérescence et/ou atrophie des tubules séminifères dans les testicules, réduction du sperme luminal dans l'épididyme), et avec une sensibilité accrue à la toxicité du cabozantinib plus élevée à doses comparables

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé pelliculé.

CABOMETYX 20 mg, comprimé pelliculé

Comprimés jaunes, ronds, non sécables et portant la mention « XL » d'un côté et « 20 » de l'autre côté.

CABOMETYX 40 mg, comprimé pelliculé

Comprimés jaunes, triangulaires, non sécables et portant la mention « XL » d'un côté et « 40 » de l'autre côté.

CABOMETYX 60 mg, comprimé pelliculé

Comprimés jaunes, ovales, non sécables et portant la mention « XL » d'un côté et « 60 » de l'autre côté.

Flacon en HDPE avec fermeture sécurité enfant en polypropylène, trois capsules déshydratantes de gel de silice et un tampon en polyester. Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés.

CABOMETYX 20 mg, comprimé pelliculé

Un comprimé pelliculé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 20 mg de cabozantinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 15,54 mg de lactose.

CABOMETYX 40 mg, comprimé pelliculé

Un comprimé pelliculé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 40 mg de cabozantinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 31,07 mg de lactose.

CABOMETYX 60 mg, comprimé pelliculé

Un comprimé pelliculé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 60 mg de cabozantinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 46,61 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Comprimé

Cellulose microcristalline

Lactose anhydre

Hydroxypropyl cellulose

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose 2910

Dioxyde de titane

Triacétine

Oxyde de fer jaune (E172)