HYQVIA 100 mg-ml, soution pour perfusion par voie sous-cutanée, boîte de 1 flacon de 25 ml

Traitement substitutif chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent (âgé de 0 à 18 ans) atteint de :

• déficits immunitaires primitifs (DIP) avec altération de la production d'anticorps (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) ;
• déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients souffrant d'infections sévères ou récurrentes, sous traitement antimicrobien inefficace, et présentant soit un déficit avéré des anticorps spécifiques (DAAS)*, soit d'un taux d'IgG sérique de < 4 g/L.

* DAAS : défaut de réponse vaccinale définie par un échec du doublement du titre des anticorps IgG après un vaccin pneumococcique utilisant des antigènes polypeptidiques et polysaccharidiques.

Traitement immunomodulateur chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent (âgé de 0 à 18 ans) atteint de : polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) comme traitement d'entretien après stabilisation par IgIV.

HyQvia ne doit pas être administré par voie intraveineuse ni intramusculaire.

Hypersensibilité à la substance active (IgG) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, en particulier dans de très rares cas de déficit en IgA où le patient produit des anticorps anti-IgA.

Hypersensibilité systémique connue à la hyaluronidase ou à la rHuPH20.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Précautions d'emploi

Si HyQvia est accidentellement administré dans un vaisseau sanguin, les patients pourraient développer un choc.

Il convient de respecter le débit de perfusion recommandé indiqué à la rubrique Posologie et mode d'administration. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion, en particulier à l'initiation du traitement.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou lorsqu'un long intervalle s'est écoulé depuis la perfusion précédente.

Les complications peuvent souvent être évitées :

• En commençant par administrer le produit lentement par perfusion (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
• En s'assurant que les patients sont étroitement suivis pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance. En particulier, lors de la première administration d'une immunoglobuline humaine normale, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine normale ou en cas d'interruption prolongée du traitement, le patient doit être maintenu sous surveillance pendant toute la durée de la première perfusion et pendant l'heure qui suit la fin de l'injection, afin de détecter les effets indésirables éventuels.

Tous les autres patients devront être maintenus en observation pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion.

Lorsque le traitement est administré à domicile, une autre personne responsable doit être à disposition pour traiter les éventuels effets indésirables ou demander de l'aide en cas d'effet indésirable grave. Les patients suivant un auto-traitement à domicile et/ou leur accompagnant doivent également être formés à détecter les premiers signes des réactions d'hypersensibilité.

En cas d'effet indésirable, le débit d'administration doit être réduit ou la perfusion interrompue. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable. En cas de choc, la perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient doit être traité pour choc.

Aucune modification chronique de la peau n'a été observée lors des études cliniques. Il convient de rappeler aux patients de rapporter tout cas d'inflammation chronique, de nodule ou d'inflammation apparaissant sur le site de perfusion et persistant plus de quelques jours.

Hypersensibilité à l'Ig à 10 %

Les véritables réactions d'hypersensibilité sont rares. Elles peuvent survenir en particulier chez les patients avec présence d'anticorps anti-IgA qui doivent être traités avec une prudence particulière. Les patients avec présence d'anticorps anti-IgA, pour lesquels le traitement avec des médicaments IgSC reste la seule option, doivent être traités avec HyQvia uniquement sous surveillance médicale étroite.

Dans de rares cas, l'immunoglobuline humaine normale peut provoquer une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients ayant présenté une bonne tolérance à de précédentes administrations d'immunoglobuline humaine normale.

• Si un patient est à haut risque de réaction allergique, le médicament doit être administré uniquement lorsque les traitements d'urgence de réactions mettant en jeu le pronostic vital sont à disposition.
• Les patients doivent être informés des signes précoces d'hypersensibilité/anaphylaxie (éruptions urticariennes, prurit, urticaire généralisée, oppression thoracique, sibilances et hypotension).
• En fonction de la sévérité de la réaction associée et des pratiques médicales, une prémédication peut prévenir ce type de réaction.
• S'il existe une réaction connue d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité sévère à l'immunoglobuline humaine, cela doit être noté dans le dossier du patient.

Hypersensibilité à la rHuPH20

Toute suspicion de réaction de type allergique ou anaphylactique consécutive à l'administration de rHuPH20 nécessite l'arrêt immédiat de la perfusion et l'administration d'un traitement médical standard, si nécessaire.

Immunogénicité de la rHuPH20

Lors d'études cliniques, le développement d'anticorps non neutralisants et d'anticorps neutralisants contre la rHuPH20 a été rapporté chez des patients recevant de l'HyQvia. Il existe un risque que ces anticorps réagissent de manière croisée avec la hyaluronidase endogène, connue pour se développer dans les testicules mâles adultes, l'épididyme et le sperme. Nous ignorons si ces anticorps peuvent avoir une signification clinique chez l'homme (voir rubrique Effets indésirables).

Thrombo-embolie

Des événements thromboemboliques artériels et veineux, tels qu'un infarctus du myocarde, un ictus, une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, ont été associés à l'utilisation d'immunoglobulines. Les patients doivent être suffisamment hydratés avant l'utilisation d'immunoglobulines. Il convient d'être particulièrement prudent avec les patients présentant des facteurs de risque préexistants d'événements thromboemboliques (tels qu'un âge avancé, de l'hypertension, du diabète ou des antécédents de maladie vasculaire ou d'épisodes thrombotiques, des patients atteints de troubles thrombophiliques acquis ou congénitaux, des patients en immobilisation prolongée, des patients sévèrement hypovolémiques, des patients souffrant de maladies augmentant la viscosité du sang). Il convient de surveiller les signes et symptômes de thrombose et d'évaluer la viscosité du sang des patients présentant un risque d'hyperviscosité. La thrombose peut aussi survenir en l'absence de facteurs de risques connus.

Les patients doivent être informés des premiers symptômes d'événements thromboemboliques, notamment la difficulté respiratoire, la douleur et le gonflement d'un membre, les troubles neurologiques focaux et la douleur thoracique, et ils doivent être avertis de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de ces symptômes.

Anémie hémolytique

Les produits à base d'immunoglobuline contiennent des anticorps anti-érythrocytaires (par exemple, A, B, D) susceptibles d'agir comme des hémolysines. Ces anticorps se lient aux épitopes des globules rouges (qui peuvent être détectés comme une réaction positive au test direct à l'antiglobuline [TDA (test de Coombs)]) et, dans de rares cas, peuvent provoquer une hémolyse. Les patients traités par immunoglobuline doivent donc être suivis afin de détecter tout signe et symptôme clinique d'hémolyse.

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Le syndrome de méningite aseptique a été rapporté en association à l'administration d'IgIV et d'IgSC ; les symptômes se déclarent généralement plusieurs heures à 2 jours après le traitement par immunoglobuline. Les patients doivent être informés des premiers symptômes, à savoir fortes céphalées, raideur de la nuque, endormissement, fièvre, photophobie, nausées et vomissements. L'interruption du traitement par immunoglobuline peut résulter en une rémission sans séquelles du syndrome de méningite aseptique après plusieurs jours. Les analyses du liquide céphalo-rachidien montrent fréquemment une pléocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm³, majoritairement de la lignée granulocytaire, ainsi que des taux de protéines élevés, atteignant jusqu'à plusieurs centaines de mg/dL.

Le SMA peut être plus fréquent en association avec un traitement à base de fortes doses (2 g/kg) d'IgIV. Les données post‑commercialisation n'ont pas montré de corrélation claire entre le SMA et les hautes doses. Des incidences plus élevées de SMA ont été constatées chez les femmes.

Interférence avec les tests sérologiques

Après une perfusion d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques.

La transmission passive d'anticorps contre les antigènes de surface érythrocytaires, (par ex. A, B, D) peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps anti-érythrocytaires tels que le test direct à l'antiglobuline (TDA, test direct de Coombs).

Les perfusions de produits à base d'immunoglobuline peuvent engendrer des résultats faussement positifs dans des tests qui dépendent de la détection de bêta-D-glucanes pour diagnostiquer des infections fongiques. Ces données peuvent persister pendant les semaines qui suivent la perfusion du produit.

Agents transmissibles

L'immunoglobuline humaine normale et la sérum-albumine humaine (agent stabilisant de la rHuPH20) sont produites à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma, ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. En dépit de cela, la transmission d'agents infectieux par l'administration de médicaments préparés à base de sang ou de plasma humain ne peut être totalement exclue. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), et pour les virus non enveloppés de l'hépatite A (VHA) et du parvovirus B19.

L'expérience clinique est rassurante, ne rapportant pas de transmission du virus de l'hépatite A ni du parvovirus B19 par les immunoglobulines, les anticorps présents contribuant probablement à la sécurité du produit.

Teneur en sodium

L'Ig à 10 % est essentiellement sans sodium. La rHuPH20 contient les quantités suivantes (en mg) de sodium par flacon :

1,25 mL contient 5,0 mg de sodium.

2,5 mL contiennent 10,1 mg de sodium.

5 mL contiennent 20,2 mg de sodium.

10 mL contiennent 40,3 mg de sodium.

15 mL contiennent 60,5 mg de sodium.

Cela correspond à une quantité comprise entre 0,25 et 3 % de la prise maximale quotidienne recommandée par l'OMS, qui se situe à 2 g de sodium pour une personne adulte.

Population pédiatrique

La liste des mises en garde et précautions s'applique aux adultes et aux enfants.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec HyQvia étaient les réactions locales. Les effets indésirables systémiques les plus fréquemment rapportés étaient la céphalée, la fatigue, la nausée et la fièvre. La plupart de ces réactions étaient d'intensité légère à modérée.

Ig à 10 %

Des effets indésirables de type frissons, céphalée, sensation vertigineuse, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausée, arthralgie, chute de la pression artérielle et lombalgie modérée peuvent survenir occasionnellement.

Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines normales peuvent provoquer une chute brutale de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'administrations antérieures.

Parmi les réactions locales observées aux sites de perfusion figurent : gonflement, endolorissement, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, démangeaisons, ecchymoses et rash.

Des cas de méningite aseptique transitoire, de réactions hémolytiques transitoires, d'élévation de la créatininémie et/ou d'insuffisance rénale aiguë ont été observés avec de l'immunoglobuline humaine normale, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Des réactions thromboemboliques telles qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde ont été observées dans de rares cas lors de l'administration d'IgIV et d'IgSC.

rHuPH20

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après la mise sur le marché de la rHuPH20 dans des formulations semblables administrées par voie sous-cutanée pour la dispersion et l'absorption de médicaments par voie sous-cutanée ont été de légères réactions locales telles qu'un érythème et une douleur au site de perfusion. Des cas d'œdème ont été rapportés, généralement en association avec l'administration de grands volumes par voie sous-cutanée.

Anticorps contre la rHuPH20

Au total, 13 des 83 sujets qui ont participé à l'étude pivot sur les DIP ont développé un anticorps dirigé contre la rHuPH20 au moins une fois au cours de l'étude clinique. Ces anticorps n'étaient pas capables de neutraliser la rHuPH20. Aucune association temporelle n'a pu être démontrée entre les effets indésirables et la présence d'anticorps anti-rHuPH20. Aucune augmentation de l'incidence ou de la sévérité des effets indésirables n'a été observée chez les patients ayant développé des anticorps à la rHuPH20.

Au total, 16 patients sur 132 ayant reçu de la rHuPH20 ont développé des anticorps de liaison antirHuPH20 au moins une fois au cours des études sur la PIDC qui ont inclus 196 patients-années de suivi. Un patient a présenté de manière transitoire des anticorps neutralisants lors d'une seule mesure sur une période de suivi de 3 ans. Aucun problème d'efficacité ou de sécurité n'a été identifié avec l'apparition de la positivité des anticorps neutralisants.

Pour la sécurité relative aux agents transmissibles, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Liste des effets indésirables

La sécurité d'HyQvia a été évaluée dans le cadre de 4 études cliniques (160602, 160603, 160902 et 161101) chez 124 patients uniques atteints de DIP qui ont reçu au total 3 202 perfusions et de 2 études cliniques (161403 et 161505) chez 100 patients uniques atteints de PIDC qui ont reçu 3 188 perfusions.

Le tableau ci-dessous est présenté par classe de systèmes d'organes MedDRA (CSO et terme préférentiel).

Les fréquences par perfusion ont été évaluées selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables ont été sélectionnés sur la base de l'évaluation du promoteur. Toutes les occurrences d'un effet indésirable (pendant ou après la première dose) sont présentées dans le tableau, indépendamment du lien évalué par le promoteur. À des fins d'analyse, certains termes préférentiels ont été masqués.

Tableau 3 : Fréquences des effets indésirables par perfusion rapportés chez les patients traités par HyQvia dans le cadre des études cliniques et de la pharmacovigilance, taux rapporté par patient ou par perfusion.

Classe de systèmes d'organes, MedDRA (CSO)	Effets indésirables	Fréquence par patient	Fréquence par perfusion
Infections et infestations	Méningite aseptique	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections du système immunitaire	Hypersensibilité	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
Affections du système nerveux	Céphalée	Très fréquent	Fréquent
	Sensation vertigineuse	Fréquent	Peu fréquent
	Migraine	Fréquent	Peu fréquent
	Tremblement	Fréquent	Peu fréquent
	Paresthésie	Fréquent	Peu fréquent
	Accident cérébro-vasculaire et accident ischémique cérébral	Peu fréquent	Rare
Affections cardiaques	Tachycardie et tachycardie sinusale	Fréquent	Peu fréquent
Affections vasculaires	Pression artérielle augmentée et hypertension	Très fréquent	Peu fréquent
	Hypotension	Fréquent	Rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Dyspnée	Fréquent	Rare
Affections gastro-intestinales	Nausée	Très fréquent	Fréquent
	Douleur abdominale, haute, basse et sensibilité abdominale	Très fréquent	Fréquent
	Diarrhée	Très fréquent	Peu fréquent
	Vomissement	Très fréquent	Peu fréquent
	Distension abdominale	Fréquent	Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Érythème	Fréquent	Fréquent
	Prurit	Fréquent	Peu fréquent
	Rash, rash érythémateux, rash maculeux, rash maculo-papuleux et rash papuleux	Fréquent	Peu fréquent
	Urticaire	Fréquent	Peu fréquent
Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif	Myalgie	Fréquent	Peu fréquent
	Arthralgie	Très fréquent	Peu fréquent
	Gêne dans les membres et douleur aux extrémités	Fréquent	Peu fréquent
	Dorsalgie	Fréquent	Peu fréquent
	Raideur articulaire	Peu fréquent	Peu fréquent
	Douleur musculosquelettique du thorax	Fréquent	Peu fréquent
	Douleur inguinale	Fréquent	Rare
Affections du rein et des voies urinaires	Hémosidérinurie	Fréquent	Rare
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	 Réactions locales (total)	Très fréquent	Très fréquent
	- Gêne au site de perfusion, douleur au site de perfusion, douleur au site d'injection, douleur au site de ponction et sensibilité	Très fréquent	Fréquent
	- Érythème au site de perfusion et érythème au site d'injection	Très fréquent	Fréquent
	- Œdème au site de perfusion, œdème au site d'injection, gonflement au site de perfusion, gonflement au site d'injection et gonflement (local)	Très fréquent	Fréquent
	- Prurit au site de perfusion, prurit au site d'injection, prurit au site de ponction et prurit vulvovaginal	Très fréquent	Fréquent
	- Réaction liée à la perfusion	Fréquent	Peu fréquent
	- Contusion au site de perfusion, contusion au site d'injection, hématome au site de perfusion, hématome au site d'injection, hémorragie au site de perfusion, contusion au site de ponction vasculaire	Fréquent	Peu fréquent
	- Réaction au site de perfusion, réaction au site d'injection et réaction au site de ponction	Fréquent	Peu fréquent
	- Masse au site de perfusion, masse au site d'injection et nodule au site de perfusion	Fréquent	Peu fréquent
	- Altération de la couleur au site de perfusion	Fréquent	Peu fréquent
	- Rash au site de perfusion et rash au site d'injection	Fréquent	Peu fréquent
	- Induration au site de perfusion et induration au site d'injection	Fréquent	Peu fréquent
	- Chaleur au site de perfusion	Fréquent	Rare
	- Paresthésie au site de perfusion et paresthésie au site d'injection	Fréquent	Rare
	- Inflammation au site de perfusion	Fréquent	Rare
	- Sensation de chaud et fièvre	Très fréquent	Fréquent
	- Fuite au site de perfusion	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
	- Syndrome grippal	Fréquence indéterminée	Fréquence indéterminée
	Asthénie, fatigue, léthargie et malaise	Très fréquent	Fréquent
	Frissons	Fréquent	Peu fréquent
	Œdème, œdème périphérique et gonflement (systémique)	Fréquent	Peu fréquent
	Œdème localisé, gonflement périphérique et œdème cutané	Fréquent	Peu fréquent
	Œdème déclive, œdème génital, tuméfaction du scrotum et gonflement vulvovaginal	Fréquent	Peu fréquent
	Sensation de brûlure	Peu fréquent	Peu fréquent
	Hyperhidrose	Fréquent	Rare
Investigations	Test direct de Coombs positif (y compris test de Coombs positif)	Fréquent	Rare

Description de certains effets indésirables

Les réactions locales les plus fréquemment observées au cours des études cliniques pivots incluent la douleur au site de perfusion, l'érythème au site de perfusion et l'œdème au site de perfusion. La plupart des réactions locales étaient d'intensité légère et spontanément résolutives. Dans les études sur les DIP, 2 cas d'effets indésirables locaux ont été sévères (douleur au site de perfusion et œdème au site de perfusion) et dans les études sur la PIDC, 4 cas ont été sévères (extravasation au site de perfusion, inflammation au site de perfusion, prurit au site de perfusion et réaction au site de perfusion). Dans les études sur les DIP, il y a eu 2 cas d'œdème génital transitoire, dont un considéré comme sévère, résultant de la diffusion du médicament depuis le site de perfusion dans l'abdomen.

Dans les études sur la PIDC, il y a eu un cas d'œdème génital d'intensité légère (gonflement pénien). Les modifications cutanées observées se sont toutes résolues au cours de l'étude clinique.

Population pédiatrique

DIP

Au cours de l'étude pivot 160603, 2 des 24 patients pédiatriques ont présenté des taux totaux d'anticorps anti-rHuPH20 supérieurs ou égaux à 1:160. Aucun n'a développé d'anticorps neutralisants.

Une étude de phase 4 prospective, multicentrique menée en Europe a évalué 42 patients pédiatriques (âge de 2 à < 18 ans) qui avaient reçu un traitement par immunoglobuline au préalable (étude 161504). Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié. Aucun patient n'était positif (titre ≥ 160) pour les anticorps liants anti-rHuPH20. Il a été démontré que HyQvia était sûr et toléré chez les patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) atteints de DIP.

Les résultats des études cliniques ont indiqué des profils de sécurité similaires dans la population pédiatrique et adulte, notamment en termes de nature, de fréquence, de sévérité et de réversibilité des effets indésirables.

PIDC

HyQvia n'a pas été évalué lors d'études cliniques menées chez des enfants et des adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de PIDC.

Patients âgés

DIP

Des études de sécurité post-autorisation (étude européenne 161302, étude américaine 161406) ont inclus respectivement 15 et 77 sujets âgés. Globalement, aucune différence significative en termes de sécurité n'a été observée entre les sujets atteints de DIP âgés de plus de 65 ans et ceux âgés de 18 à 65 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE du traitement :
Recherche de tout symptôme pendant la période de perfusion.
- Les patients doivent être suivis au cours de la première perfusion puis pendant l'heure qui suit, afin de détecter de potentielles réactions indésirables dans les situations suivantes :

. patients naïfs à l'immunoglobuline humaine normale,

. patients préalablement traités par un autre produit ou,

. après un long intervalle depuis la précédente perfusion.

- Tous les autres patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après l'administration.
 Il convient de respecter le débit de perfusion recommandé. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion, en particulier à l'initiation du traitement.
Pour éviter les complications, il convient de :
- Commencer par administrer le produit lentement par perfusion.
- S'assurer que les patients sont étroitement suivis pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance.
Il est fortement recommandé, à chaque administration à un patient, d'enregistrer le nom et le numéro de lot du médicament afin de maintenir un lien entre le patient et le lot de médicament.

INTERACTIONS AVEC LES TESTS SEROLOGIQUES :
Après une perfusion d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques. La transmission passive d'anticorps contre les antigènes de surface érythrocytaires, (par ex. A, B, D) peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps anti-érythrocytaires tels que le test direct à l'antiglobuline (TDA, test direct de Coombs).
Les perfusions de produits à base d'immunoglobuline peuvent engendrer des résultats faussement positifs dans des tests qui dépendent de la détection de bêta-D-glucanes pour diagnostiquer des infections fongiques. Ces données peuvent persister pendant les semaines qui suivent la perfusion du produit.

 INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN ou L’INFIRMIER en cas de :

- Sensations d'étourdissement, vertiges, évanouissement.

- Rash cutané, démangeaisons, gonflement dans la bouche ou la gorge, difficultés à respirer, une respiration sifflante.

- Fréquence cardiaque anormale, une douleur dans la poitrine, une coloration bleue des lèvres ou des doigts et des orteils.

- Troubles de la vision.
CONTACTER un médecin en cas de :
- Essoufflement, douleur et gonflement d'un membre, déficits neurologiques centraux et douleurs thoraciques.
- Sévères maux de tête, raideur de la nuque, somnolence, fièvre, photophobie, nausée et vomissement.
BIEN S'HYDRATER avant l'administration du produit.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

Grossesse

La sécurité de ce médicament chez les femmes enceintes n'a pas été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées ; HyQvia doit donc être prescrit avec vigilance aux femmes enceintes et à celles qui allaitent.

Neuf femmes ayant déjà été traitées par HyQvia ont été recrutées dans un registre de grossesse prospectif, non contrôlé, multicentrique et post-autorisation (étude 161301). Sur les 8 grossesses dont l'issue était connue, il y a eu 8 naissances vivantes avec des scores d'Apgar normaux. Aucune complication lors du travail ou de l'accouchement n'a été spécifiée. Aucun événement indésirable n'a été rapporté comme étant lié à ce médicament. Quatre (4) mères ont été testées pour la recherche d'anticorps de liaison ou de neutralisation anti-rHuPH20 et aucun anticorps n'a été détecté.

Il a été démontré que les produits à base d'immunoglobuline pénètrent dans le placenta, et ceci de façon plus importante pendant le troisième trimestre. L'expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu'aucun effet néfaste n'est attendu sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ni sur le nouveau-né.

Des études visant à évaluer la toxicologie de la rHuPH20 concernant le développement et la reproduction ont été menées sur des souris et des lapins. Aucun effet indésirable sur la grossesse ni sur le développement du fœtus n'a été associé aux anticorps anti-rHuPH20. Dans ces études, les anticorps anti-rHuPH20 maternels ont été transférés in utero aux progénitures. Les effets des anticorps de la rHuPH20 contenue dans ce médicament sur le développement de l'embryon et du fœtus chez les humains sont pour le moment inconnus (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Allaitement

Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait et peuvent contribuer à protéger le nouveau-né des agents pathogènes qui peuvent pénétrer dans les muqueuses. Un nourrisson du registre de grossesse (étude 161301) a été allaité. Tous les événements indésirables ont été rapportés comme n'étant pas liés à un traitement antérieur ou actuel par HyQvia.

Fertilité

Actuellement, il n'existe aucune donnée clinique sur la sécurité d'emploi de ce médicament concernant la fertilité.

L'expérience clinique concernant les immunoglobulines suggère qu'aucun effet délétère sur la fertilité n'est attendu avec l'Ig à 10 %.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de la rHuPH20 sur la reproduction aux doses utilisées pour faciliter l'administration de l'Ig à 10 % (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Vaccins à virus vivant atténué

L'administration d'immunoglobuline peut entraver, pendant une période comprise entre 6 semaines et 3 mois, l'efficacité des vaccins à virus vivant atténué tels que la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de ce médicament, un intervalle de 3 mois doit s'écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cette altération de l'efficacité peut persister pendant 1 an. Par conséquent, pour les patients vaccinés contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux doit être effectué.

Population pédiatrique

La liste des interactions s'applique aux adultes et aux enfants.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des déficits immunitaires/de la PIDC.

Le médicament doit être administré par voie sous-cutanée (SC). La posologie et le schéma posologique dépendent de l'indication thérapeutique.

La posologie peut être adaptée à chaque patient en fonction des paramètres pharmacocinétiques (PK) et de la réponse clinique. La posologie selon le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients maigres ou obèses. Les schémas posologiques suivants sont donnés à titre indicatif.

Posologie

Traitement substitutif pour les DIP

Patients naïfs de traitement par immunoglobuline

La dose requise pour atteindre un taux résiduel d'Ig de 6 g/L est de l'ordre de 0,4 à 0,8 g/kg de poids corporel par mois. L'intervalle entre deux administrations nécessaire pour maintenir un taux résiduel varie entre 2 et 4 semaines.

Le taux résiduel d'IgG doit être mesuré et évalué en association avec l'apparition d'infections. Pour réduire la fréquence des infections, il peut être nécessaire d'augmenter les doses afin d'atteindre un taux résiduel d'IgG plus élevé (> 6 g/L).

À l'initiation du traitement, il est recommandé que les intervalles de traitement qui séparent les premières perfusions soient progressivement allongés en commençant par une dose toutes les semaines jusqu'à atteindre une dose toutes les 3 ou 4 semaines. La dose mensuelle cumulative d'Ig à 10 % doit être divisée en doses par semaine, deux semaines, etc. en fonction des intervalles de traitement prévus pour HyQvia.

Patients précédemment traités par immunoglobuline intraveineuse (IgIV)

Chez les patients qui passent directement d'une IgIV au traitement par HyQvia ou dont on connaît la dose d'IgIV précédemment administrée, le médicament doit être administré à la même dose et à la même fréquence que leur traitement précédent par IgIV. Si les patients suivaient antérieurement un schéma posologique de 3 semaines, il est possible de porter l'intervalle à 4 semaines en administrant les mêmes équivalents hebdomadaires.

Patients précédemment traités par immunoglobuline sous-cutanée (IgSC)

La dose initiale de médicament est identique à celle du traitement par IgSC mais peut être ajustée pour un intervalle de 3 ou 4 semaines. La première perfusion doit être administrée une semaine après le dernier traitement par l'immunoglobuline précédente.

Traitement substitutif pour les DIS

La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg toutes les 3 à 4 semaines.

Les taux résiduels d'IgG doivent être mesurés et évalués en association avec l'apparition d'infections. La dose doit être ajustée si nécessaire pour obtenir une protection optimale contre les infections, une augmentation peut être nécessaire en cas de persistance de l'infection ; une diminution de la dose peut être envisagée chez les patients ne présentant pas d'infection.

Traitement immunomodulateur pour la PIDC

Avant d'initier le traitement, la dose équivalente hebdomadaire doit être calculée en divisant la dose prévue par l'intervalle de dose prévu en semaines. L‘échelle d'intervalle de dose typique pour HyQvia est de 3 à 4 semaines. La dose sous-cutanée recommandée est de 0,3 à 2,4 g/kg de poids corporel par mois, administrés en 1 ou 2 séances sur 1 ou 2 jours.

La réponse clinique du patient doit être le principal élément à prendre en compte pour l'ajustement de la dose. Il peut être nécessaire d'adapter la dose pour obtenir la réponse clinique souhaitée. En cas de détérioration clinique, il peut être nécessaire d'augmenter la dose jusqu'à atteindre la dose maximale recommandée de 2,4 g/kg par mois. Si le patient est cliniquement stable, des réductions périodiques de la dose peuvent être nécessaires pour déterminer s'il nécessite toujours un traitement par Ig.

Un calendrier d'augmentation de la dose permettant une augmentation progressive de la dose au fil du temps escalade de dose est recommandé pour s'assurer de la tolérance du patient jusqu'à ce que la dose complète soit atteinte. Dans le cadre du calendrier d'augmentation de la dose, la dose calculée d'HyQvia et les intervalles de dose recommandés doivent être respectés pour la première et la deuxième perfusion. Selon l'appréciation du médecin , chez les patients qui tolèrent bien les 2 premières perfusions, les perfusions suivantes peuvent être administrées en augmentant progressivement les doses et les intervalles de dose, en tenant compte du volume et de la durée totale de la perfusion. Une accélération de l'augmentation de la dose peut être envisagée si le patient tolère les volumes de perfusion SC et les 2 premières perfusions. Les doses inférieures ou égales à 0,4 g/kg peuvent être administrées sans augmentation progressive de la dose, si la tolérance du patient est acceptable.

Les patients doivent être sous doses stables* d'IgIV. Avant d'initier le traitement médicamenteux, la dose équivalente hebdomadaire doit être calculée en divisant la dernière dose d'IgIV par l'intervalle de dose d'IgIV en semaines. La dose initiale et la fréquence d'administration sont les mêmes que celles du traitement précédent par IgIV du patient. L'intervalle de dose classique pour HyQvia est de 4 semaines. Pour les patients dont l'administration d'IgIV est moins fréquente (supérieure à 4 semaines), l'intervalle de dose peut passer à 4 semaines tout en conservant la même dose d'IgG équivalente mensuelle.

Comme l'indique le tableau ci-dessous, la dose calculée d'une semaine (1^re perfusion) doit être administrée 2 semaines après la dernière perfusion d'IgIV. Une semaine après la première dose, la dose équivalente hebdomadaire suivante (2^e perfusion) doit être administrée. Une période d'augmentation de la dose peut durer jusqu'à 9 semaines (Tableau 1), en fonction de l'intervalle de dose et de la tolérance.

*(Des variations de l'intervalle de dose allant jusqu'à ± 7 jours ou de la quantité de dose équivalente mensuelle allant jusqu'à ± 20 % entre les perfusions d'IgG du patient sont considérées comme une dose stable.)

Tableau 1 : Calendrier recommandé d'augmentation de la dose de perfusion pour le passage d'une IgIV à HyQvia

Semaine*	Numéro de la perfusion	Intervalle de dose	Exemple pour 100 g toutes les 4 semaines
1	Pas de perfusion
2	1re perfusion	dose de 1 semaine	25 g
3	2e perfusion	dose de 1 semaine	25 g
4	3e perfusion	dose de 2 semaines	50 g
5	Pas de perfusion
6	4e perfusion	dose de 3 semaines	75 g
7	Pas de perfusion
8	Pas de perfusion
9	5e perfusion	dose de 4 semaines	100 g (Dose complète atteinte)

*La 1^re perfusion commence 2 semaines après la dernière dose d'IgIV.

Lors d'un jour de perfusion donné, le volume maximal de perfusion ne doit pas dépasser 1 200 mL pour les patients pesant ≥ 40 kg ou 600 mL pour < 40 kg. Supposons que la limite de la dose quotidienne maximale soit dépassée ou que le patient ne puisse pas tolérer le volume de perfusion. Dans ce cas, la dose peut être administrée sur plusieurs jours en doses fractionnées en laissant un intervalle de 48 à 72 heures entre les doses pour permettre l'absorption du liquide de perfusion au(x) site(s) de perfusion. La dose peut être administrée sur 3 sites de perfusion maximum, avec un volume maximal de perfusion de 600 mL par site (ou selon la tolérance). Si trois sites sont utilisés, le volume maximum est de 400 mL par site.

Population pédiatrique

Traitement substitutif

Le calendrier d'administration chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 0 à 18 ans) est identique à celui de l'adulte. La dose dépend du poids corporel et est adaptée aux résultats cliniques. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques.

Traitement immunomodulateur

Le calendrier d'administration chez l'enfant et l'adolescent (âgé de 0 à 18 ans) est identique à celui de l'adulte. La dose dépend de la dose hebdomadaire équivalente calculée et est adaptée aux résultats cliniques. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques.

Mode d'administration

Ce médicament doit être administré uniquement par voie sous-cutanée, ne pas administrer par voie intraveineuse.

Chaque flacon d'Ig à 10 % est accompagné de la quantité correspondante appropriée de rHuPH20 (voir rubrique Nature et contenu de l'emballage extérieur). Il convient d'administrer l'intégralité du flacon de rHuPH20, même si le contenu du flacon d'Ig à 10 % n'est pas entièrement injecté.

Les 2 composants du médicament doivent être administrés successivement à l'aide de la même aiguille par voie sous-cutanée, en commençant par la rHuPH20, suivie de l'Ig à 10 %.

Exemple : Le patient se voit prescrire 110 grammes (g) d'HyQvia : cela nécessitera 3 flacons de 30 g et 1 flacon de 20 g pour la dose totale de 110 g/1 100 mL du composant Ig à 10 % d'HyQvia. Le volume de rHuPH20 sera de (3 x 15 mL + 1 x 10 mL) = 55 mL. Si la dose est supérieure à 120 g, HyQvia peut être administré sur plusieurs jours en doses fractionnées en laissant un intervalle de 48 à 72 heures entre les doses pour permettre l'absorption du liquide de perfusion au(x) site(s) de perfusion.

Il est possible que des fuites au site de perfusion se produisent pendant ou après l'administration par voie sous-cutanée d'immunoglobuline, dont HyQvia. Dans ce cas, il faut envisager d'utiliser des aiguilles plus longues (12 mm ou 14 mm) et/ou de choisir un autre site de perfusion. Tout changement de taille d'aiguille doit être supervisé par le médecin traitant.

Traitement à domicile

Toute perfusion sous-cutanée d'HyQvia réalisée à domicile doit être instaurée et surveillée par un médecin expérimenté dans l'encadrement des patients traités à domicile. Le patient ou un aidant doit être formé aux techniques de perfusion, à l'utilisation d'une pompe à perfusion ou d'un pousse-seringue, à la tenue d'un carnet de traitement, à la reconnaissance d'effets indésirables sévères et aux mesures à prendre en cas d'apparition de ceux-ci.

Une dose thérapeutique complète d'HyQvia peut être administrée sur 3 sites d'injection maximum, toutes les 4 semaines maximum. Régler la fréquence et le nombre de sites de perfusion en tenant compte du volume, du temps total de perfusion et de la tolérance, de manière à ce que le patient reçoive la même dose équivalente par semaine. Si le patient manque une dose, administrer la dose manquée le plus rapidement possible, puis reprendre le traitement tel que programmé.

Perfusion assistée par dispositif

Le composant Ig à 10 % doit être perfusé avec une pompe. La rHuPH20 peut être administrée à la main ou perfusée avec une pompe. Pour permettre un débit de perfusion de 300 ml/heure/site de perfusion, utiliser une aiguille de calibre 24. Cependant, des aiguilles de plus petit diamètre peuvent également être utilisées si un débit de perfusion plus lent est acceptable. Pour un flacon de 1,25 mL de rHuPH20, utiliser une aiguille de calibre 18 à 22 pour extraire le contenu du flacon afin d'éviter que le bouchon s'enfonce ; pour tous les flacons d'autres tailles, un dispositif avec ou sans aiguille peut servir à extraire le contenu du flacon.

Site de perfusion

Les sites recommandés pour la perfusion du médicament sont la partie supérieure et moyenne de l'abdomen et la cuisse. En cas d'utilisation de 2 sites, ils doivent se trouver sur des côtés controlatéraux du corps. En cas d'utilisation de trois sites, ils doivent être espacés d'au moins 10 cm. Éviter d'injecter au niveau des saillies osseuses ou zones cicatrisées. Le médicament ne doit pas être perfusé dans ou à proximité d'une zone infectée ou enflammée en raison du risque de propagation d'une infection localisée. Éviter d'injecter dans une zone de 5 cm autour du nombril.

Débit de perfusion

Il est recommandé d'administrer la rHuPH20 à un débit de perfusion constant et de ne pas augmenter le débit de perfusion de l'Ig à 10 % au-delà du débit recommandé, en particulier lorsque le patient vient de commencer le traitement par HyQvia.

Dans un premier temps, la dose complète de solution de rHuPH20 doit être perfusée à un débit de 1 à 2 ml/minute (ou de 60 mL/h à 120 mL/h) par site de perfusion ou au débit toléré. Dans les 10 minutes suivant la perfusion de rHuPH20, commencer la perfusion de la dose complète par site d'Ig à 10 % avec la même aiguille sous-cutanée.

Les débits de perfusion suivants sont recommandés pour l'Ig à 10 % par site de perfusion.

Tableau 2 : Débits de perfusion recommandés pour l'Ig à 10 % par site de perfusion

	Patients < 40 kg		Patients ≥ 40 kg
Intervalle/minutes	2 premières perfusions (mL/heure/site de perfusion)	2-3 perfusions suivantes (mL/heure/site de perfusion)	2 premières perfusions (mL/heure/site de perfusion)	2-3 perfusions suivantes (mL/heure/site de perfusion)
10 minutes	5	10	10	10
10 minutes	10	20	30	30
10 minutes	20	40	60	120
10 minutes	40	80	120	240
Reste de la perfusion	80	160	240	300

Si le patient supporte les premières perfusions à la dose totale par site et à la vitesse maximale, une augmentation de la vitesse d'administration pour les perfusions suivantes peut être envisagée à la discrétion du médecin et du patient.

Pour les instructions concernant la manipulation et la préparation du médicament avant administration, voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Les conséquences d'un surdosage sont inconnues.

Classe pharmacothérapeutique : sérums immuns et immunoglobulines : immunoglobulines, humaines normales, pour administration extravasculaire, code ATC : J06BA01.

Mécanisme d'action

L'Ig à 10 % est responsable de l'effet thérapeutique de ce médicament. La rHuPH20 facilite quant à elle la dispersion et l'absorption de l'Ig à 10%.

L'immunoglobuline humaine normale contient essentiellement des immunoglobulines de type G (IgG), qui représentent un large spectre d'anticorps opsonisants et neutralisants contre les agents infectieux. L'immunoglobuline humaine normale contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasma humain provenant d'un minimum de 1 000 dons. La répartition des sous-classes d'IgG est proportionnelle à celle du plasma humain natif. Des doses appropriées d'immunoglobuline humaine normale sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux d'IgG anormalement bas. Le mécanisme d'action dans les indications autres que le traitement substitutif n'est pas entièrement élucidé mais inclut des effets immunomodulateurs.

La hyaluronidase humaine recombinante est une forme recombinante et soluble de la hyaluronidase humaine qui augmente la perméabilité du tissu sous-cutané par une dépolymérisation temporaire de l'acide hyaluronique. L'acide hyaluronique est un polysaccharide présent dans la matrice intercellulaire du tissu conjonctif. Il est dépolymérisé par l'enzyme hyaluronidase naturelle. Contrairement aux composants structurels stables de la matrice interstitielle, l'acide hyaluronique se renouvelle très rapidement et sa demi-vie est d'environ 0,5 jour. La rHuPH20 de HyQvia agit localement. Les effets de la hyaluronidase sont réversibles et la perméabilité du tissu sous-cutané est restaurée dans les 24 à 48 heures.

Efficacité et sécurité cliniques

DIP

L'efficacité et la sécurité d'HyQvia ont été évaluées lors d'une étude de phase 3 (160603) menée sur 83 patients atteints de DIP. Ces patients ont été traités avec ce produit à intervalles de 3 ou 4 semaines pendant 12 mois au total (après une brève période de titration). La dose était basée sur le traitement précédent par Ig à 10 % par voie intraveineuse (320 à 1 000 mg/kg de poids corporel/4 semaines) et adaptée à chaque patient afin d'assurer un taux d'IgG adéquat pendant toute l'étude.

Les résultats de l'étude ont démontré un taux d'infections bactériennes graves aiguës validé de 0,025 par an pendant le traitement par HyQvia (limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 99 % : 0,046). Le taux d'infection global était moins élevé pendant le traitement par HyQvia que pendant les 3 mois d'administration par voie intraveineuse d'Ig à 10 % : l'estimation ponctuelle du taux annualisé de l'ensemble des infections était 2,97 (IC à 95 % : 2,51 à 3,47) pour HyQvia et 4,51 (IC à 95 % : 3,50 à 5,69) pour l'Ig à 10 % en intraveineuse.

La quasi-totalité des sujets ont pu atteindre le même intervalle de dose avec HyQvia qu'avec l'administration par voie intraveineuse. Soixante-dix-huit (78) sujets sur 83 (94 %) ont atteint la même dose avec un intervalle de traitement de 3 ou 4 semaines, tandis qu'un sujet est passé de 4 à 3 semaines, un autre de 4 à 2 semaines et un autre de 3 à 2 semaines (2 sujets ont quitté l'étude pendant la période de titration).

Le nombre médian de sites de perfusion par mois avec HyQvia était de 1,09, un nombre légèrement inférieur à celui de l'Ig à 10 % par voie intraveineuse dans cette étude (1,34) et nettement inférieur à celui de l'étude de l'administration sous-cutanée de l'Ig à 10 % (21,43).

Soixante-six (66) patients qui ont terminé l'étude pivot de phase 3 ont participé à une étude d'extension (160902) portant sur l'évaluation de la sécurité, de la tolérance et de l'efficacité à long terme d'HyQvia en cas de DIP. L'exposition combinée totale des patients atteints de DIP dans les deux études était de 187,69 patients-années ; l'exposition la plus longue chez les adultes était de 3,8 ans et chez les patients pédiatriques de 3,3 ans.

Étude 161302 (UE) :

Cette étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle sur la sécurité à long terme d'HyQvia chez les sujets traités par HyQvia a été menée pendant environ 6 ans. Un total de 111 sujets adultes ont été inclus dans l'étude. L'âge moyen de la population de l'étude était de 46,2 ans (écart type [ET] = 14,69), et 14,2 % (n = 15) des sujets étaient âgés de 65 ans ou plus. Plus de la moitié des sujets étaient des femmes (n = 60, 56,6 %), dont 56,7 % étaient en âge de procréer. Cette étude confirme le profil de sécurité connu d'HyQvia.

Étude 161406 (États-Unis) :

Cette étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle sur la sécurité à long terme d'HyQvia a été menée pendant environ 6 ans. Un total de 253 sujets adultes atteints de DIP ont été inclus. L'âge médian était de 57,0 ans, 30,4 % (n = 77) étaient âgés de 65 ans ou plus et 79,1 % (n = 200) étaient des femmes, dont 22,5 % (n = 45) étaient en âge de procréer. Cette étude confirme le profil de sécurité connu d'HyQvia.

PIDC

Étude 161403 (ADVANCE-1) :

Dans une étude multicentrique de phase 3, randomisée et contrôlée par placebo, 132 sujets adultes atteints de PIDC ont fait l'objet d'une évaluation de l'efficacité, de la sécurité et de la tolérance d'HyQvia en tant que traitement d'entretien pour prévenir les rechutes qui prévoit l'auto-perfusion d'une dose thérapeutique totale toutes les 2 à 4 semaines. L'étude a porté sur des sujets âgés de ≥ 18 ans (hommes ou femmes) au moment de la sélection et ayant reçu un diagnostic documenté de PIDC certaine ou probable selon les critères 2010 de la Fédération européenne des sociétés de neurologie/de la Société des nerfs périphériques (European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society - EFNS/PNS). Tous les sujets éligibles avaient répondu à un traitement par IgG dans le passé (résolution partielle ou complète des symptômes et déficits neurologiques) et recevaient une dose stable de traitement par IgIV comprise dans la plage de doses équivalente à une dose mensuelle cumulée de 0,4 à 2,4 g/kg de poids corporel administrée par voie intraveineuse pendant au moins 12 semaines avant la sélection. Le critère d'évaluation principal était la proportion de sujets ayant subi une rechute, définie comme une augmentation de ≥ 1 point par rapport au score initial avant le traitement SC dans 2 scores d'invalidité consécutifs ajustés de la cause et du traitement de la neuropathie inflammatoire (INCAT) obtenus à moins de sept jours d'intervalle. L'analyse du critère d'évaluation principal, qui s'est appuyée sur des stratégies a posteriori pour traiter les événements intercurrents et les valeurs relatives aux résultats manquants à l'aide d'une technique d'imputation multiple, a révélé un taux de rechute de 15,5 % (IC à 95 % : 8,36, 26,84) dans le groupe HyQvia et de 31,7 % (IC à 95 % : 21,96, 43,39) dans le groupe placebo. La différence de traitement était de -16,2 (IC à 95 % : -29,92, -1,27) en faveur de HyQvia par rapport au placebo.

Population pédiatrique

DIP

Dans les études pivots, HyQvia a été évalué chez 24 patients pédiatriques, dont 13 patients âgés de 4 à < 12 ans et 11 âgés de 12 à < 18 ans, qui ont été traités pendant maximum 3,3 ans ; l'expérience de sécurité globale était équivalente à 48,66 patients-années (comme décrit à la rubrique Efficacité et sécurité clinique). Aucune différence notable n'a été observée en termes d'effets pharmacodynamiques ni d'efficacité et de sécurité d'HyQvia entre les patients pédiatriques et adultes. Voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables.

Le médicament a été évalué chez 42 patients pédiatriques (âge de 2 à < 18 ans), au cours d'une étude de phase 4, non contrôlée, multicentrique menée chez des patients pédiatriques qui avaient reçu un traitement par immunoglobuline au préalable. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été identifié chez les patients pédiatriques atteints de DIP.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec HyQvia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des DIP en tant que modèle de traitement substitutif (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

PIDC

HyQvia n'a pas été évalué lors d'études cliniques menées chez des enfants et des adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de PIDC.

Après l'administration sous-cutanée d'HyQvia chez les patients atteints de DIP, les taux sériques d'IgG maximum sont atteints dans la circulation du sujet après environ 3 à 5 jours.

Les IgG et les complexes d'IgG sont métabolisés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

DIP

Le profil pharmacocinétique (PK) d'HyQvia a été évalué lors d'études cliniques (160601, 160602 et 160603) chez des patients atteints de DIP et âgés de 12 ans ou plus. Les résultats des études cliniques sur les DIP démontrent que les taux sériques résiduels d'IgG peuvent être maintenus à l'aide de schémas posologiques de 320 à 1 000 mg/kg/4 semaines administrés à intervalles de 3 ou 4 semaines.

Les résultats pharmacocinétiques sont présentés dans le tableau suivant et comparés aux données relatives à l'administration d'Ig à 10 % par voie intraveineuse provenant de la même étude.

Tableau 4 : Paramètres pharmacocinétiques d'HyQvia comparés à l'Ig à 10 % par voie intraveineuse

Paramètre	HyQvia Médiane (IC à 95 %) N=60	IgIV à 10 % Médiane (IC à 95 %) N=68
Cmax [g/L]	15,5 (14,5 ; 17,1)	21,9 (20,7 ; 23,9)
Cmin [g/L]	10,4 (9,4 à 11,2)	10,1 (9,5 à 10,9)
AUC par semaine [g*jours/L]	90,52 (83,8 à 98,4)	93,9 (89,1 à 102,1)
Tmax [jours]	5,0 (3,3 à 5,1)	0,1 (0,1 à 0,1)
Clairance ou clairance apparente [mL/kg/jour]	1,6 (1,4 à 1,79)	1,4 (1,2 à 1,4)
Demi-vie terminale [jours]	45,3 (41,0 à 60,2)	35,7 (32,4 à 40,4)

PIDC

Le profil pharmacocinétique complet d'HyQvia n'a pas été évalué lors de l'étude clinique (161403) menée chez des patients atteints de PIDC âgés de 18 ans et plus. Seuls les taux sériques résiduels d'IgG totales ont été évalués tout au long de l'étude. Globalement, pendant les périodes de traitement par HyQvia, les taux sériques résiduels d'IgG totales sont restés stables. Pour les sujets qui ont présenté une rechute et sont passés à un traitement par IgIV (n = 6), les taux sériques résiduels d'IgG totales sont également apparus stables tout au long des périodes de traitement par HyQvia ou IgIV.

Les taux sériques résiduels médians d'IgG totales dans la PIDC étaient d'environ 40 % supérieurs à ceux observés dans les DIP.

Population pédiatrique

DIP

Dans l'étude clinique portant sur HyQvia, aucune différence n'a été observée dans le taux résiduel plasmatique d'IgG entre les patients adultes et pédiatriques.

PIDC

HyQvia n'a pas été évalué lors d'études cliniques menées chez des enfants et des adolescents (âgés de 0 à 18 ans) atteints de PIDC.

L'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée par certains effets indésirables, tels que les sensations vertigineuses (voir rubrique Effets indésirables), associés à ce médicament. Les patients qui présentent des effets indésirables pendant le traitement doivent attendre que ces derniers disparaissent avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Les immunoglobulines sont des composants normaux du corps humain.

La sécurité de l'Ig à 10 % a été démontrée dans plusieurs études non cliniques. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction chez l'animal sont irréalisables en raison de l'induction du développement d'anticorps aux protéines hétérologues, à l'origine d'interférences.

Aucune étude à long terme sur l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène ou mutagène de la rHuPH20 n'a été réalisée. Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez la souris, le lapin ni le singe cynomolgus exposés à des anticorps qui se lient à la rHuPH20 et à la hyaluronidase spécifique à l'espèce. Une infertilité réversible a été observée chez des cochons d'Inde mâles et femelles immunisés afin de produire des anticorps à la hyaluronidase. Néanmoins, les anticorps à la hyaluronidase n'ont pas influencé les fonctions de reproduction après immunisation de la souris, le lapin, le mouton ou le singe cynomolgus. Les effets des anticorps qui se lient à la rHuPH20 sur la fécondité de l'homme ou de la femme sont inconnus.

Le médicament doit être amené à température ambiante avant utilisation. Ne pas utiliser d'appareil pour réchauffer, dont un four à micro-ondes.

L'Ig à 10 % est une solution limpide ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle. La rHuPH20 est une solution limpide et incolore.

Ce médicament se compose de 2 flacons. Les deux flacons doivent être inspectés visuellement afin de détecter d'éventuelles particules ou décolorations avant l'administration.

Les solutions troubles ou contenant des dépôts ne doivent pas être utilisées.

Ne pas agiter.

Ne pas mélanger les composants de HyQvia avant l'administration.

Ne pas utiliser de dispositif d'accès à évent pour aspirer la rHuPH20 des flacons.

Utiliser une technique aseptique lors de la préparation et de l'administration de HyQvia.

Au cas où plusieurs flacons du médicament Ig à 10 % ou de rHuPH20 sont nécessaires pour obtenir la dose requise pour la perfusion, l'Ig à 10% et/ou la rHuPH20 doivent être préparées séparément dans des poches à perfusion distinctes avant administration. Les flacons partiellement utilisés doivent être jetés.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux médecins exerçant dans un établissement de transfusion sanguine.

 

Solution pour perfusion.

L'Ig à 10 % est une solution limpide ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle. La solution possède un pH compris entre 4,6 et 5,1 et une osmolalité entre 240 et 300 mOsmol/kg.

La rHuPH20 est une solution limpide et incolore. La solution possède un pH compris entre 6,5 et 8,0 et une osmolalité entre 290 et 350 mOsmol/kg.

Flacon d'immunoglobuline humaine normale (Ig à 10 %)

25, 50, 100, 200 ou 300 mL de solution dans un flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc bromobutyl).

Flacon de hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20)

1,25 ; 2,5 ; 5 ; 10 ou 15 mL de solution dans un flacon (verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc chlorobutyl).

Présentation :

Kit comprenant un flacon d'Ig à 10 % et un flacon de rHuPH20.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

HyQvia est un kit composé de deux flacons : un flacon d'immunoglobuline humaine normale (immunoglobuline à 10 % ou Ig à 10 %) et un flacon de hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20).

Immunoglobuline humaine normale (IgSC)*

Un mL contient :

Immunoglobuline humaine normale 100 mg (pureté d'au moins 98 % d'IgG)

Chaque flacon de 25 mL contient : 2,5 g d'immunoglobuline humaine normale.

Chaque flacon de 50 mL contient : 5 g d'immunoglobuline humaine normale.

Chaque flacon de 100 mL contient : 10 g d'immunoglobuline humaine normale.

Chaque flacon de 200 mL contient : 20 g d'immunoglobuline humaine normale. Chaque flacon de 300 mL contient : 30 g d'immunoglobuline humaine normale.

Distribution des sous-classes d'IgG (valeurs approx.) :

IgG₁ ≥ 56,9 %

IgG₂ ≥ 26,6 %

IgG₃ ≥ 3,4 %

IgG₄ ≥ 1,7 %

La teneur maximale en IgA est de 140 microgrammes/mL.

* Produit à partir du plasma de donneurs humains.

Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20)

Un mL contient :

Hyaluronidase humaine recombinante. 160 unités

Chaque flacon de 1,25 mL contient : 200 unités de hyaluronidase humaine recombinante.

Chaque flacon de 2,5 mL contient : 400 unités de hyaluronidase humaine recombinante.

Chaque flacon de 5 mL contient : 800 unités de hyaluronidase humaine recombinante.

Chaque flacon de 10 mL contient : 1 600 unités de hyaluronidase humaine recombinante. Chaque flacon de 15 mL contient : 2 400 unités de hyaluronidase humaine recombinante.

Excipients à effet notoire :

• Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20)

La rHuPH20 est une glycoprotéine purifiée de 447 acides aminés produite dans des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.

• Sodium (sous forme de chlorure et de phosphate)

La teneur totale en sodium de la hyaluronidase humaine recombinante est de 4,03 mg/mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Flacon d'immunoglobuline humaine normale (Ig à 10 %)

Glycine

Eau pour préparations injectables

Flacon de hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20)

Chlorure de sodium

Phosphate de sodium dibasique

Albumine humaine

Acide éthylène-diamine-tétracétique (EDTA) disodique

Chlorure de calcium

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables