ROPINIROLE VIATRIS 5 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 21

·Traitement de la maladie de Parkinson dans les conditions suivantes :

otraitement de première intention en monothérapie pour différer la mise à la lévodopa ;

oassociation à la lévodopa en cours d'évolution de la maladie lorsque l'effet de la lévodopa s'épuise ou devient inconstant, et qu'apparaissent des fluctuations de l'effet thérapeutique (fluctuations de type « fin de dose » ou effets « on-off »).

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) sans hémodialyse régulière.

·Insuffisance hépatique.

Somnolence et épisodes d'endormissement soudain

Le ropinirole a été associé à de la somnolence et à des épisodes d'endormissement soudain, particulièrement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Des cas (peu fréquents) d'endormissement soudain ont été décrits au cours d'activités diurnes. Dans certains cas, ces épisodes sont survenus sans signe prémonitoire ni prise de conscience par les patients. Il faut donc informer ceux-ci et leur conseiller la prudence lorsqu'ils conduisent un véhicule ou utilisent une machine pendant un traitement par ropinirole.

Les patients qui ont présenté une somnolence et/ou un endormissement soudain doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines. Il faut en outre envisager une réduction de la posologie ou un arrêt de la thérapie.

Troubles psychiatriques ou psychotiques

Les patients présentant des troubles psychiatriques ou psychotiques majeurs ou des antécédents de ces troubles ne doivent être traités par des agonistes dopaminergiques que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus.

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être régulièrement surveillés afin de déceler toute apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et leurs soignants doivent être informés de ce que des symptômes comportementaux de troubles du contrôle des impulsions comportant un jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, des crises de boulimie et une alimentation compulsive peuvent se produire chez les patients traités par agonistes dopaminergiques, y compris le ropinirole. Une réduction du dosage/un arrêt progressif devrait être envisagé si de tels symptômes se développent.

Hypotension

Étant donné un risque d'hypotension, une surveillance de la pression artérielle est recommandée, particulièrement au début du traitement, chez les patients qui souffrent d'une maladie cardiovasculaire sévère (en particulier d'insuffisance coronaire).

Syndrome malin des neuroleptiques

Des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés avec l'arrêt brutal d'un traitement dopaminergique. Par conséquent, il est recommandé de réduire progressivement le traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, y compris le ropinirole (voir rubrique Effets indésirables). Pour arrêter le traitement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, la dose de ropinirole doit être diminuée progressivement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des données limitées suggèrent que les patients présentant des troubles du contrôle des impulsions et ceux qui reçoivent une dose journalière élevée et/ou des doses cumulatives élevées d'agonistes dopaminergiques peuvent être plus à risque de développer un SSAD. Les symptômes de sevrage peuvent inclure l'apathie, l'anxiété, la dépression, la fatigue, la sudation et la douleur et ne répondent pas à la lévodopa. Avant de diminuer progressivement et d'arrêter le ropinirole, les patients doivent être informés des symptômes de sevrage potentiels. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant la diminution de doses et l'arrêt du traitement. En cas de symptômes de sevrage sévères et/ou persistants, une ré‑administration temporaire de ropinirole à la dose efficace la plus faible peut être envisagée.

Hallucinations

Les hallucinations sont des effets indésirables connus lors d'un traitement par des agonistes dopaminergiques et par la lévodopa. Les patients doivent être informés que des hallucinations peuvent survenir.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

* Agression associée à des réactions psychotiques ainsi que des symptômes compulsifs

Syndrome de sevrage aux agonistes dopaminergiques

Des effets indésirables non moteurs peuvent apparaître lors de la diminution de la dose ou de l'arrêt du traitement par des agonistes dopaminergiques dont le ropinirole (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : signalement.social-sante.gouv.fr.

SURVEILLANCE DU TRAITEMENT :
Recherche de l'apparition de troubles du contrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l'hypersexualité, l'augmentation de la libido, les dépenses ou les achats compulsifs, la consommation excessive de nourriture et les compulsions alimentaires.
INFORMER le patient que des hallucinations, une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine peuvent survenir.

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONTACTER IMMEDIATEMENT UN MEDECIN en cas de gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge pouvant induire une difficulté à avaler ou à respirer.
CONTACTER LE MEDECIN en cas de :
- Envies ou besoins impérieux d'adopter un comportement inhabituel et d'incapacité à résister à l'impulsion, au besoin ou à la tentation d'effectuer des activités qui pourraient être dangereuses pour soi ou pour les autres. C'est ce qu'on appelle les troubles du contrôle des impulsions, qui comprennent des comportements tels que dépendance au jeu, prise excessive de nourriture, dépenses excessives, pulsions et obsessions sexuelles anormalement accrues avec une augmentation des pensées et des sensations à caractère sexuel.
- Symptômes tels que dépression, apathie, anxiété, fatigue, sueurs ou douleur après l'arrêt ou la diminution du traitement.
- Début ou arrêt du tabac.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence excessive, accès de sommeil d'apparition soudaine).

Grossesse

On ne dispose pas de données adéquates concernant l'utilisation du ropinirole chez les femmes enceintes. Les concentrations de ropinirole peuvent augmenter progressivement pendant la grossesse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les études animales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu, le ropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encouru par le foetus.

Allaitement

Il a été démontré que des éléments relatifs au ropinirole ont été transférés dans le lait de la rate allaitante. Le passage du ropinirole et de ses métabolites dans le lait maternel humain n'est pas connu. Un risque lors de l'allaitement d'un enfant ne peut être exclu. Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation.

Fertilité

Il n'existe pas de données relatives aux effets du ropinirole sur la fertilité chez l'humain. Des études de fertilité chez la rate ont montré des effets sur l'implantation mais aucun effet n'a été identifié sur la fertilité masculine (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le ropinirole et la lévodopa ou la dompéridone, qui puisse imposer une adaptation de la posologie de l'un ou l'autre médicament.

Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale, comme le sulpiride ou le métoclopramide, peuvent diminuer l'efficacité du ropinirole. Par conséquent, l'association de ces médicaments doit être évitée.

Une élévation des taux plasmatiques du ropinirole a été observée chez les patientes traitées par de fortes doses d'estrogènes. Chez les patientes recevant déjà un traitement hormonal substitutif (THS), l'administration de ropinirole peut être entamée de façon normale. En revanche, si le THS est arrêté ou introduit au cours d'un traitement par ropinirole, celui-ci peut devoir être ajusté, en fonction de la réaction au traitement.

Le ropinirole est principalement métabolisé par l'iso-enzyme CYP1A2 du cytochrome P450. Une étude pharmacocinétique menée sur des patients parkinsoniens (qui recevaient 2 mg de ropinirole 3 fois par jour) a révélé qu'après l'administration concomitante de ciprofloxacine, la C_max et les valeurs d'ASC du ropinirole augmentaient de 60 et 84 %, respectivement. Il existe donc peut-être un risque d'effets indésirables. Dès lors, chez les patients déjà traités par du ropinirole, la posologie de celui-ci peut devoir être réduite, si des substances actives inhibant le CYP1A2 (comme la ciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont administrées en concomitance. Cette précaution s'applique également lors du retrait de ces médicaments.

Une étude pharmacocinétique menée chez des patients parkinsoniens pour évaluer les interactions entre le ropinirole (à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline (un substrat du CYP1A2) n'a révélé aucune modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline.

Comme on sait que le tabagisme accélère le métabolisme par le CYP1A2, la posologie du ropinirole peut devoir être adaptée si les patients arrêtent ou commencent une consommation de tabac en cours de traitement.

Chez les sujets recevant l'association antagonistes de vitamine K et ropinirole, des cas de déséquilibre de l'INR ont été rapportés. Une augmentation de la surveillance clinique et biologique (INR) est justifiée.

Posologie

La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction de l'efficacité et de la tolérance.

Le ropinirole doit être administré en trois prises par jour, de préférence au cours des repas pour améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Instauration du traitement

La dose initiale de ropinirole recommandée est de 0,25 mg, 3 fois par jour pendant la première semaine. La dose de ropinirole est ensuite augmentée de 0,25 mg par prise, 3 fois par jour selon le schéma suivant :

Poursuite du traitement

Après la phase d'instauration du traitement, la dose de ropinirole peut être augmentée chaque semaine de 0,5 à 1 mg par prise, 3 fois par jour (soit 1,5 à 3 mg/jour).

Une réponse thérapeutique peut être obtenue pour des doses de ropinirole allant de 3 à 9 mg/jour. Si les symptômes ne sont pas ou plus suffisamment contrôlés après la phase d'instauration décrite ci‑dessus, la dose de ropinirole peut être progressivement augmentée jusqu'à 24 mg par jour.

Des doses quotidiennes de ropinirole supérieures à 24 mg n'ont pas été étudiées.

Si le traitement est interrompu pendant un jour ou plus, la reprise du traitement devra se faire selon le même schéma posologique (décrit plus haut).

Lorsque le ropinirole est administré en association à la lévodopa, il est possible de réduire progressivement la dose de lévodopa en fonction de la réponse clinique. Dans les essais cliniques, la dose de lévodopa a été progressivement réduite d'environ 20 % chez les patients recevant du ropinirole en association.

À un stade avancé de la maladie de Parkinson chez les patients recevant du ropinirole en association à la lévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître au cours de la phase d'instauration de traitement par le ropinirole. Les essais cliniques ont montré qu'une réduction de la dose de lévodopa peut améliorer les dyskinésies (voir rubrique Effets indésirables).

Lorsque le ropinirole est utilisé en remplacement d'un autre agoniste dopaminergique, ce dernier doit être arrêté selon les recommandations qui s'y rattachent avant de commencer le traitement par le ropinirole.

Comme pour les autres agonistes dopaminergiques, le ropinirole doit être progressivement diminué, en réduisant le nombre de doses quotidiennes sur une période d'une semaine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour des doses non réalisables avec cette spécialité, d'autres dosages de ce médicament plus adaptés sont disponibles.

Population pédiatrique

Le ropinirole n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans en raison de l'absence de données de sécurité d'emploi et d'efficacité.

Sujets âgés

La clairance du ropinirole est réduite d'environ 15 % chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Bien qu'un ajustement de la dose ne soit pas nécessaire, la dose de ropinirole doit être ajustée individuellement, en surveillant soigneusement la tolérance, jusqu'à l'obtention de la réponse clinique optimale.

Insuffisants rénaux

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), la clairance du ropinirole n'est pas modifiée ; par conséquent, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population.

Une étude sur l'utilisation du ropinirole chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (patients sous hémodialyse) a montré qu'un ajustement de la dose chez ces patients est nécessaire selon la description ci-après : la dose initiale de ropinirole doit être de 0,25 mg trois fois par jour. Ensuite, les augmentations de doses seront basées sur la tolérance et l'efficacité. Chez les patients régulièrement hémodialysés, la dose maximale recommandée est de 18 mg par jour. Après l'hémodialyse des doses supplémentaires ne sont pas nécessaires (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'utilisation de ropinirole chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) sans hémodialyse régulière n'a pas été étudiée.

Mode d'administration

Voie orale.

3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Les symptômes d'un surdosage en ropinirole sont liés à son activité dopaminergique.

Ces symptômes peuvent être soulagés par un traitement adéquat faisant appel aux antagonistes de la dopamine, tels que les neuroleptiques ou du métoclopramide.

Classe pharmacothérapeutique : Agents dopaminergiques, agonistes dopaminergiques, code ATC : N04BC04.

Mécanisme d'action

Le ropinirole est un agoniste de la dopamine D₂/D₃ non dérivé de l'ergoline, qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.

Le ropinirole soulage les symptômes du déficit en dopamine qui caractérise la maladie de Parkinson en stimulant les récepteurs striataux dopaminergiques.

Par son action sur l'hypothalamus et l'hypophyse, le ropinirole inhibe la sécrétion de prolactine.

Étude de l'effet du ropinirole sur la repolarisation cardiaque

Une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains de sexe masculin et féminin qui ont reçu des doses de 0,5, 1, 2 et 4 mg de ropinirole sous forme de comprimés pelliculés (à libération immédiate) une fois par jour a montré, par rapport au placebo, une augmentation maximale de la durée de l'intervalle QT de 3,46 millisecondes (estimation ponctuelle) avec la dose de 1 mg. La limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % pour le plus grand effet moyen était inférieure à 7,5 millisecondes. L'effet du ropinirole à des doses plus élevées n'a pas été évalué systématiquement.

Les données cliniques disponibles issues d'une étude approfondie de l'intervalle QT n'indiquent pas un risque d'allongement de l'intervalle QT pour des doses de ropinirole allant jusqu'à 4 mg/jour. Un risque d'allongement de l'intervalle QT ne peut être exclu, parce qu'on n'a pas réalisé d'étude approfondie de l'intervalle QT à des doses allant jusqu'à 24 mg/jour.

Absorption

L'absorption orale du ropinirole est rapide. La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % - 57 %) et les concentrations maximales moyennes sont atteintes après un temps médian de 1,5 heure après l'administration. Un repas riche en graisses diminue la vitesse d'absorption du ropinirole, comme le montrent un retard du T_max médian de 2,6 heures et une diminution moyenne de 25 % de la C_max.

Distribution

La liaison du ropinirole aux protéines plasmatiques est faible (10 à 40 %).

Conformément à sa grande lipophilie, le ropinirole présente un large volume de distribution (environ 7 l/kg).

Biotransformation

Le ropinirole est principalement éliminé par l'enzyme CYP1A2 du cytochrome P450, et ses métabolites sont principalement éliminés dans l'urine. Le métabolite principal s'est révélé au minimum 100 fois moins puissant que le ropinirole dans les modèles animaux du fonctionnement dopaminergique.

Élimination

Le ropinirole est éliminé de la circulation systémique avec une demi-vie d'élimination moyenne d'environ 6 heures. L'augmentation de l'exposition systémique (C_max et ASC) au ropinirole est à peu près proportionnelle dans la plage des doses thérapeutiques. On n'observe pas de modification de la clairance orale du ropinirole après administration orale unique et répétée. On a observé une importante variabilité inter-individuelle des paramètres pharmacocinétiques.

Insuffisance rénale

On n'a pas observé de modification de la pharmacocinétique du ropinirole chez les patients atteints de la maladie de Parkinson avec altération rénale légère à modérée.

Chez les patients en insuffisance rénale terminale recevant une hémodialyse régulière, la clairance orale du ropinirole est réduite d'environ 30 %. Les clairances orales des métabolites SKF-104557 et SKF-89124 ont elles aussi été réduites respectivement d'environ 80 % et 60 %. Dès lors, la dose maximale recommandée est limitée à 18 mg/jour chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Il est attendu que les changements physiologiques pendant la grossesse (y compris une diminution de l'activité du CYP1A2) entraînent une augmentation de l'exposition systémique maternelle au ropinirole (voir aussi rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Les patients traités par ropinirole présentant des hallucinations, une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à un risque d'accident grave ou de décès (par exemple, l'utilisation de machines), jusqu'à la disparition de ces effets (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Toxicité sur la reproduction

Des études de fertilité chez le rat ont montré des effets sur l'implantation. Cela s'explique par l'effet du ropinirole à diminuer le taux de prolactine. Chez l'humain, il convient de noter que la prolactine n'est pas essentielle lors de l'implantation.

L'administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses maternelles toxiques a montré une diminution du poids foetal à la dose de 60 mg/kg/j (ASC moyenne chez les rats approximativement 2 fois l'ASC la plus élevée à la Dose Maximale Recommandée chez l'Humain (DMRH)), une augmentation de la mort foetale à la dose de 90 mg/kg/j (approximativement 3 fois l'ASC la plus élevée à la DMRH) et des malformations digitales à la dose de 150 mg/kg/j (approximativement 5 fois l'ASC la plus élevée à la DMRH). Il n'a pas été mis en évidence d'effet tératogène chez le rat à la dose de 120 mg/kg/j (approximativement 4 fois l'ASC la plus élevée à la DMRH) et aucun indice ne laisse supposer un effet durant l'organogénèse chez le lapin lorsque le ropinirole est donné seul à la dose de 20 mg/kg (9,5 fois la C_max moyenne humaine à la DMRH). Cependant chez le lapin, le ropinirole à la dose de 10 mg/kg (4,8 fois la C_max moyenne humaine à la DMRH) administré en association à la L-Dopa par voie orale induit une augmentation de l'incidence et de la sévérité des malformations des doigts que lors de la prise seule de L-Dopa.

Toxicologie

Le profil toxicologique est principalement déterminé par l'activité pharmacologique du ropinirole : modifications du comportement, hypoprolactinémie, diminution de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, ptosis et salivation. Seulement chez le rat albinos, une dégénérescence rétinienne, probablement associée à une augmentation de l'exposition à la lumière, a été observée au cours d'une étude à long terme portant sur l'administration répétée de la plus forte dose (50 mg/kg/jour).

Génotoxicité

On n'a pas observé de génotoxicité dans la batterie habituelle de tests in vitro et in vivo.

Carcinogénicité

Au cours des études de deux ans conduites chez la souris et le rat à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour, il n'a pas été mis en évidence d'effet carcinogène chez la souris.

Chez le rat, les seules lésions liées au ropinirole ont été une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires résultant de l'hypoprolactinémie induite par le ropinirole. Ces lésions sont considérées comme un phénomène propre à l'espèce et ne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.

Pharmacologie de sécurité

Des études in vitro ont montré que le ropinirole inhibe les courants médiés par le gène hERG. L'IC₅₀ est 5 fois plus élevée que la concentration plasmatique maximale attendue chez les patients traités avec la plus forte dose recommandée (24 mg/jour) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I

Comprimé pelliculé.

Comprimé bleu, biconvexe, pelliculé, avec une barre de cassure sur les 2 faces.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

Flacon multidose en PEHD avec fermeture de sécurité pour les enfants (PP).

Sachet de gel de silice.

21 comprimés pelliculés.

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg de ropinirole (sous forme de chlorhydrate).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 54,25 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, hypromellose, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, polysorbate, indigotine (E132).