EVARREST, matrice pour colle, boîte de 2 sachets de 1 matrice pour collage tissulaire

EVARREST est indiqué chez l'adulte comme traitement adjuvant hémostatique en chirurgie lorsque les techniques chirurgicales conventionnelles sont insuffisantes, afin d'améliorer l'hémostase (voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

•     EVARREST ne doit pas être utilisé pour traiter une hémorragie sévère de grandes artères ou veines pour lesquelles la paroi vasculaire lésée nécessite une réparation avec maintien du flux sanguin. En effet, ceci impliquerait une exposition continue d'EVARREST au flux sanguin et/ou à la pression exercée lors de la cicatrisation et conduirait donc à l'absorption du produit.

•      EVARREST ne doit pas être appliqué par voie intravasculaire.

•     EVARREST ne doit pas être utilisé dans des espaces clos (par exemple, dans, autour ou à proximité de foramina osseux ou de zones de confinement osseux) car le gonflement peut entraîner une compression des nerfs ou des vaisseaux sanguins.

•     EVARREST ne doit pas être utilisé en présence d'une infection active ou dans des zones contaminées du corps car cela pourrait entraîner une infection.

•     Les réactions d'hypersensibilité aux substances actives ou aux excipients listés dans la rubrique Composition.

Pour application épilésionnelle uniquement.

Application intravasculaire

Ne pas appliquer par voie intravasculaire. Des complications thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital peuvent se produire si la préparation est involontairement appliquée en intravasculaire.

Saignement artériel

EVARREST ne doit pas être utilisé à la place de sutures ou d'autres méthodes mécaniques de ligature pour le traitement de saignements artériels majeurs.

Applications pour lesquelles des données suffisantes ne sont pas disponibles

Il n'existe pas de données suffisantes disponibles concernant l'utilisation de ce produit dans le collage de tissus, en neurochirurgie, dans le traitement des saignements avec application via un endoscope flexible, en chirurgie vasculaire ou dans le traitement des anastomoses gastro-intestinales.

Réactions contre un corps étranger

Comme avec tout matériel implanté, des réactions contre un corps étranger sont possibles. EVARREST ne doit être utilisé qu'en couche unique avec un recouvrement d'environ 1 à 2 cm sur les tissus sans saignement, pour permettre l'adhérence au site de la plaie. La taille de la matrice pour colle EVARREST doit être limitée à la taille nécessaire pour obtenir l'hémostase.

Réactions d'hypersensibilité

Comme pour tout produit à base de protéines, des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles. Les signes de réactions d'hypersensibilité incluent : urticaire, éruption cutanée généralisée, oppression thoracique, sibilances, hypotension et anaphylaxie. Si ces symptômes apparaissent, l'administration doit être immédiatement interrompue. En cas de choc, le traitement médical standard pour choc doit être instauré.

Contient du sodium

EVARREST contient jusqu'à 3,0 mmol (68,8 mg) de sodium par matrice pour colle. Cette information doit être prise en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Sécurité virale

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC, et vis-à-vis du virus non enveloppé VHA.

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le foetus et chez les personnes atteintes de certains types d'anémies ou d'un déficit immunitaire.

Il est fortement recommandé qu'à chaque administration d'EVARREST à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du produit.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angio-oedème, brûlure et piqûre au site d'application, bronchospasme, frissons, rougeurs, éruptions cutanées généralisées, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, respiration sifflante) peuvent survenir dans de rares cas chez des patients traités avec des colles/hémostatiques à base de fibrine. Dans des cas isolés, ces réactions ont évolué vers une anaphylaxie sévère. De telles réactions peuvent être observées en particulier si la préparation est appliquée de manière répétée ou administrée à des patients présentant une hypersensibilité connue aux constituants du produit.

La formation d'anticorps contre les composants de colles/hémostatiques à base de fibrine survient rarement ; il existe également un risque de réaction anaphylactique (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des complications thromboemboliques peuvent survenir si la préparation est involontairement appliquée en intravasculaire (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Concernant la sécurité vis-à-vis des agents transmissibles, voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Résumé du profil de sécurité

Les données de sécurité concernant EVARREST correspondent aux types de complications postopératoires généralement liées au cadre chirurgical des essais et à la maladie sous-jacente des patients. Dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été des hémorragies et une augmentation du taux de fibrinogène et les effets indésirables les plus graves ont été l'inhalation, l'embolie pulmonaire et l'hémorragie.

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

Les données des quatre essais cliniques contrôlés et d'un essai clinique non contrôlé avec EVARREST ont été regroupées dans une base de données et les fréquences d'occurrence décrites dans le tableau ci- dessous proviennent de cette base de données. Dans ces analyses intégrées, 243 patients ont été traités avec EVARREST et 110 patients ont été traités avec le traitement témoin.

Les catégories suivantes sont utilisées pour classer les effets indésirables par fréquence d'apparition : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; et très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Résumé des effets indésirables à EVARREST

Signalisation des réactions indésirables suspectées

La signalisation de réactions indésirables suspectées après l'autorisation de mise sur le marché du produit médicamenteux est importante. Elle permet l'évaluationcontinue du rapport bénéfice/risquedu produit médicamenteux. Les professionnels de santé sont priés de signaler toute réaction indésirable via le système national de déclaration listé en Annexe V.

Afin d'éviter toute adhérence tissulaire indésirable, il est recommandé de vérifier que les tissus environnants soient correctement nettoyés de tout résidu sanguin avant l'application de la matrice.

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN OU LE CHIRURGIEN en cas de :

- Vomissements avec du sang.

- Présence de sang dans les selles ou dans le tube de drainage de l'abdomen.

- Gonflement ou décoloration de la peau des extrémités des membres.

- Douleurs à la poitrine et essouflement.

CONTACTER LE MEDECIN OU LE CHIRURGIEN en cas de réaction allergique : gonflement de la peau, éruption cutanée, urticaire ou papules, oppression thoracique, frissons, bouffées vasomotrices, céphalées, hypotension, léthargie, nausées, agitation, augmentation du rythme cardiaque, fourmillements, vomissements ou respiration sifflante.

La sécurité des colles/hémostatiques à base de fibrine lors de l'utilisation chez la femme enceinte ou pendant l'allaitement n'a pas été établi au cours d'essais cliniques contrôlés. Les études expérimentales chez l'animal sont insuffisantes pour évaluer la sécurité en ce qui concerne la fertilité, la reproduction, le développement de l'embryon ou du foetus, le déroulement de la grossesse et le développement péri- et post-natal.

C'est pourquoi EVARREST ne doit être administré aux femmes enceintes ou qui allaitent uniquement que si cela est cliniquement indiqué.

Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée.

De même que pour les produits analoguesou les solutions de thrombine, le produit peut être dénaturé après exposition à des solutions contenant de l'alcool, de l'iode ou des métaux lourds (par exemple, des solutions antiseptiques). Ces substances doivent être éliminées autant que possible avant l'application du produit.

L'utilisation d'EVARREST est réservée aux chirurgiens expérimentés.

Posologie

La quantité de matrice pour colle EVARREST à appliquer et la fréquence d'application doivent toujours être déterminées en fonction des besoins cliniques du patient.

La quantité de matrice pour colle EVARREST à appliquer dépend de l'étendue et de l'emplacement du site de saignement à traiter. La matrice pour colle EVARREST doit être appliquée de façon à ce qu'elle s'étende d'environ 1 à 2 cm au-delà des marges de la zone de saignement ciblée. Elle peut être coupée à la taille et la forme requises pour s'adapter au mieux à la zone de saignement.

Les zones de saignement plus grandes que celles qui peuvent être couvertes par une seule unité d'EVARREST n'ont pas fait l'objet d'études cliniques. EVARREST ne doit être utilisé qu'en couche unique avec un débordement d'environ 1 à 2 cm sur les tissus sans saignement ou sur une matrice pour colle EVARREST adjacente.

Plusieurs sites de saignement peuvent être traités simultanément. Au total, une quantité maximale équivalente à deux unités de 10,2 cm x 10,2 cm ou de quatre unités de 5,1 cm x 10,2 cm peut rester en place dans le corps, en raison d'une expérience limitée sur le long terme avec des quantités plus importantes. L'utilisation de plus de quatre unités de 10,2 cm x 10,2 cm ou de quatre unités de 5,1 cm x 10,2 cm, ou l'utilisation chez des patients qui ont précédemment été traités avec EVARREST, n'a pas été étudiée.

Si l'hémostase n'est pas atteinte avec une application d'EVARREST, il est possible de renouveler l'application. Voir les instructions ci-dessous.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'EVARREST chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Pour application épilésionnelle uniquement. EVARREST doit être appliqué en effectuant une compression manuelle ferme d'environ 3 minutes.

1.   À l'aide de ciseaux stériles, découper soigneusement la matrice pour colle EVARREST à la

taille et à la forme nécessaires pour s'adapter et maintenir le contact avec la zone de saignement et avec un débordement de la zone d'environ 1 à 2 cm. Garder la face active poudreuse de couleur blanche/jaune de la matrice pour colle EVARREST orientée vers le bas quand elle se trouve sur le plateau.

2.   Si nécessaire, retirer l'excès de sang ou de liquide du site d'application afin d'améliorer la visibilité. La source du saignement doit être clairement identifiée car il faut s'assurer d'appliquer EVARREST directement sur la source du saignement en la recouvrant complètement. EVARREST peut être utilisé sur une zone de saignement actif.

3.   Appliquer la face active de la matrice pour colle EVARREST sur la zone de saignement en assurant un contact complet avec les tissus. Le produit est activé lors du contact avec du liquide, il adhère et s'adapte aux tissus.

4.   Appliquer une matrice pour colle EVARREST de taille appropriée afin de couvrir entièrement la zone de saignement, avec un débordement d'environ 1 à 2 cm sur les tissus sans saignement, et permettre l'adhérence au site de la plaie.

5a) Maintenir une gaze chirurgicale sèche ou humide ou des compresses de laparotomie sur la

matrice pour colle EVARREST afin d'assurer le contact complet avec la surface de saignement.

5b) Afin d'assurer l'hémostase, effectuer immédiatement une compression manuelle suffisante sur toute la surface de la matrice pour colle EVARREST (y compris sur la zone de débordement) pour empêcher tout saignement. Maintenir la compression pendant environ 3 minutes, afin de contrôler le saignement.

6. Retirer délicatement la gaze chirurgicale ou les compresses de laparotomie du site d'application, sans affecter ni déplacer la matrice pour colle EVARREST ou le caillot. Inspecter la matrice pour colle EVARREST afin de vérifier que l'hémostase est obtenue et s'assurer qu'il n'y a pas de pli sur la zone de saignement. Si la position n'est pas satisfaisante, retirer la matrice pour colle EVARREST et utiliser une nouvelle matrice pour colle EVARREST. EVARREST restera en place et adhérera aux tissus, et sera résorbée.

7. Le site d'application doit être surveillé pendant l'opération afin de vérifier que l'hémostase est maintenue.

Réapplication

•     Une ré-application peut être nécessaire s'il existe des plis ou des ondulations sur la matrice pour colle EVARREST. Si la position de la matrice pour colle EVARREST n'est pas satisfaisante, retirer la matrice pour colle EVARREST utilisée et répéter la procédure d'application ci-dessus avec une nouvelle matrice pour colle EVARREST.

•     Si le saignement est dû à une couverture insuffisante de la zone de saignement, il est possible d'appliquer des matrices pour colle EVARREST supplémentaires. Appliquer en une seule couche et s'assurer que les bords recouvrent (d'environ 1 à 2 cm) la matrice pour colle EVARREST déjà en place.

•     Si le saignement est dû à une adhérence incomplète aux tissus (lorsque le saignement persiste sous le pansement), retirer la matrice pour colle EVARREST et utiliser une nouvelle matrice pour colle EVARREST.

•     Si le saignement persiste pendant ou après la durée de compression spécifiée, retirer la matrice pour colle EVARREST utilisée et inspecter le site de saignement. Si aucune autre mesure hémostatique primaire (techniques chirurgicales standard) ne semble être nécessaire, répéter la procédure d'application ci-dessus avec une nouvelle matrice pour colle EVARREST.

2 ans.

Une fois le sachet en aluminium ouvert, EVARREST peut rester sur le champ stérile afin d'être disponible pour une utilisation tout au long de l'intervention chirurgicale.

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas congeler.

Sans objet.

Aucun cas de surdosage n'a été signalé.

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique, hémostatiques locaux, code ATC : B02BC30

EVARREST contient du fibrinogène et de la thrombine humains sous forme de couche sèche à la surface d'une matrice pour colle composite résorbable. Au contact des liquides physiologiques, par exemple le sang, la lymphe, ou de sérum physiologique, les composants du revêtement sont activés, et la réaction du fibrinogène et de la thrombine initie la dernière phase de la coagulation physiologique du sang. Le fibrinogène est converti en monomères de fibrine qui polymérisent spontanément pour former un caillot de fibrine qui maintient fermement la matrice pour colle à la surface de la plaie. La fibrine est ensuite réticulée par le facteur XIII endogène, entraînant la création d'un solide réseau de fibrine mécaniquement stable présentant de bonnes propriétés adhésives.

La matrice pour colle composite est constituée de polyglactine 910 et de cellulose oxygénée régénérée, un hémostatique couramment utilisé. La matrice pour colle fournit un soutien physique et une grande surface pour les composants biologiques, elle confère une intégrité mécanique inhérente au produit et facilite la formation de caillots. La formation du caillot facilitée par EVARREST est intégrée à la matrice pour colle, formant une barrière mécanique aux saignements et renforçant le site de la plaie.

La cicatrisation naturelle se produit alors que la fibrine se dégrade et que le produit est absorbé par l'organisme. L'absorption est considérée comme complète après environ 8 semaines, comme cela a été observé chez les modèles animaux rongeurs et porcins.

Des études cliniques démontrant l'hémostase pour des saignements légers ou modérés des tissus mous ont été menées chez un total de 141 sujets (111 traités avec EVARREST et 30 avec le témoin) subissant une intervention chirurgicale abdominale, rétro-péritonéale, pelvienne et thoracique (non cardiaque). Un autre essai réalisé chez 91 patients subissant une intervention chirurgicale abdominale, rétro-péritonéale, pelvienne, et thoracique (non cardiaque) (59 patients traités avec EVARREST et 32 avec le témoin) a montré une hémostase pour des saignements importants des tissus mous. Une étude clinique menée chez 104 patients subissant une intervention chirurgicale hépatique (59 patients traités avec EVARREST et 45 avec le témoin) a démontré une efficacité hémostatique pour des saignements persistants du parenchyme.

L'Agence Européenne du Médicament a accordé à un report concernant l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec EVARREST dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des hémorragies liées à une intervention chirurgicale (voir la rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

EVARREST est destiné à une application épilésionnelle uniquement. L'administration intravasculaire est contre-indiquée et peut provoquer un thromboembolisme. En conséquence, aucune étude pharmacocinétique intravasculaire n'a été réalisée chez l'homme.

Des études ont été menées chez le lapin pour évaluer l'absorption et l'élimination de la thrombine lorsqu'elle est appliquée à la surface découpée du foie après hépatectomie partielle. En utilisant de la thrombine marquée à l'iode (¹²⁵I), une absorption lente de peptides biologiquement inactifs résultant de la décomposition de la thrombine a été observée, avec une C_max dans le plasma après 6 à 8 heures. À la C_max, la concentration plasmatique représentait seulement 1 à 2 % de la dose appliquée.

Les colles/hémostatiques à base de fibrine sont métabolisés de la même manière que la fibrine endogène par fibrinolyse et phagocytose.

Une fois les composants biologiques résorbés, les composants de la matrice pour colle (polyglactine 910 et cellulose oxygénée régénérée) sont entièrement résorbés. Dans les études animales, EVARREST a été résorbé en 56 jours quand il était utilisé à la dose clinique prévue.

Sans objet.

L'efficacité hémostatique d'EVARREST a été démontrée dans un certain nombre de modèles animaux évaluant, entre autres critères, la durée de l'atteinte d'une hémostase et la perte de sang post-traitement.

Les données non cliniques sur les composants de la matrice pour colle fondées sur des études de cytotoxicité, de sensibilisation, réactivité intradermique, toxicité systémique aiguë, pyrogénicité induite, toxicité subchronique, génotoxicité, implantation et hémocompatibilité ne révèlent aucun risque particulier pour l'Homme.

Une étude sur 90 jours réalisée chez le rat visant à évaluer la toxicité systémique subchronique et l'immunogénicité d'EVARREST après implantation sous-cutanée n'a révélé aucun signe d'effets toxiques ni aucune preuve d'une augmentation de l'immunogénicité comparativement aux colles à base de fibrine.

Le mode d'emploi est également décrit dans la notice.

Manipulation d'EVARREST

•     EVARREST est prêt à l'emploi dans des emballages stériles et doit être manipulé stérilement dans des conditions aseptiques. Jeter les emballages endommagés.

•     Pour ouvrir l'emballage, retirer le sachet aluminium du carton, ouvrir soigneusement le sachet (décoller) en évitant tout contact avec l'intérieur du sachet ou avec le plateau blanc stérile contenant EVARREST.

•      Retirer le plateau blanc stérile du sachet et le placer sur le champ stérile.

•     Tenir fermement le plateau dans la paume de la main, en s'assurant que le côté avec les trous soit orienté vers le haut, et utiliser les onglets sur le côté du plateau pour retirer le haut du plateau avec l'autre main.

•     La partie inférieure du plateau contient EVARREST dont la face active est orientée vers le bas. La face active est d'apparence poudreuse. La face non active présente un motif d'ondes en relief.

•     S'assurer qu'EVARREST reste sec après ouverture de l'emballage. Le produit peut rester sur le champ stérile afin d'être disponible pour une utilisation tout au long de l'intervention chirurgicale. EVARREST ne colle pas aux gants, pinces ou instruments chirurgicaux.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Matrice pour colle.

EVARREST est un produit bio-résorbable de couleur blanche à jaune constitué d'une matrice flexible recouverte de fibrinogène humain et de thrombine humaine. La face active de la matrice pour colle est couverte de poudre, et la face non active présente un motif d'ondes en relief.

Matrice pour colle de taille 5,1 cm x 10,2 cm dans un plateau (polyester). Le plateau et contenu dans un sachet (feuille de polyester laminée en aluminium) scellé. Boîte de 2 matrices pour colle de taille 5,1 cm x 10,2 cm.