METOJECT 10 mg-ml, solution injectable en seringue pré-remplie, boîte de 1 seringue préremplie de 1,50 ml
Retiré du marché le : 09/07/2013
Dernière révision : 14/03/2008
Taux de TVA : 10%
Laboratoire exploitant : NORDIC PHARMA
Source :
METOJECT est indiqué dans le traitement :
- de la polyarthrite rhumatoïde active et sévère de l'adulte,
- des formes polyarticulaires actives et sévères de l'arthrite idiopathique juvénile en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
- du psoriasis vulgaire sévère et généralisé de l'adulte (particulièrement en plaques), en cas de non-réponse aux traitements conventionnels, et du rhumatisme psoriasique de l'adulte en cas de non-réponse aux traitements conventionnels.
- de la polyarthrite rhumatoïde active et sévère de l'adulte,
- des formes polyarticulaires actives et sévères de l'arthrite idiopathique juvénile en cas de réponse inadéquate aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
- du psoriasis vulgaire sévère et généralisé de l'adulte (particulièrement en plaques), en cas de non-réponse aux traitements conventionnels, et du rhumatisme psoriasique de l'adulte en cas de non-réponse aux traitements conventionnels.
METOJECT est contre-indiqué en cas de :
- hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des excipients,
- insuffisance hépatique (voir également rubrique posologie et mode d'administration),
- alcoolisme,
- insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min, voir également rubrique posologie et mode d'administration),
- anomalies préexistantes de la crase sanguine, telles qu'hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie importante,
- infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que la tuberculose et l'atteinte par le VIH,
- ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive avérée,
- grossesse, allaitement :
. grossesse : METOJECT est contre-indiqué pendant la grossesse. Dans les études effectuées chez l'animal, le méthotrexate a montré une toxicité sur la reproduction, particulièrement au cours du premier trimestre. Le méthotrexate s'est révélé tératogène chez l'être humain ; des cas de mort foetale et/ou d'anomalies congénitales ont été notifiés. L'exposition d'un nombre limité de femmes enceintes (42) a entraîné une augmentation de l'incidence (1:14) des malformations (crâniennes, cardiovasculaires et des extrémités). Des grossesses normales ont été signalées lorsque le méthotrexate a été arrêté avant la conception. La grossesse au cours d'une thérapie par méthotrexate est par conséquent formellement contre-indiquée. En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement, une information médicale sur les risques d'effets indésirables du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Il est donc indispensable que les patients d'âge sexuel mature (femmes et hommes) respectent une contraception efficace pendant le traitement par METOJECT, puis pendant au moins 6 mois après arrêt du traitement.
. allaitement : étant donné que le méthotrexate est excrété dans le lait maternel dans des concentrations présentant des risques pour l'enfant, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant l'administration du médicament.
- vaccination concomitante par des vaccins vivants.
- hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des excipients,
- insuffisance hépatique (voir également rubrique posologie et mode d'administration),
- alcoolisme,
- insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min, voir également rubrique posologie et mode d'administration),
- anomalies préexistantes de la crase sanguine, telles qu'hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie importante,
- infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que la tuberculose et l'atteinte par le VIH,
- ulcères de la cavité buccale et maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive avérée,
- grossesse, allaitement :
. grossesse : METOJECT est contre-indiqué pendant la grossesse. Dans les études effectuées chez l'animal, le méthotrexate a montré une toxicité sur la reproduction, particulièrement au cours du premier trimestre. Le méthotrexate s'est révélé tératogène chez l'être humain ; des cas de mort foetale et/ou d'anomalies congénitales ont été notifiés. L'exposition d'un nombre limité de femmes enceintes (42) a entraîné une augmentation de l'incidence (1:14) des malformations (crâniennes, cardiovasculaires et des extrémités). Des grossesses normales ont été signalées lorsque le méthotrexate a été arrêté avant la conception. La grossesse au cours d'une thérapie par méthotrexate est par conséquent formellement contre-indiquée. En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement, une information médicale sur les risques d'effets indésirables du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Il est donc indispensable que les patients d'âge sexuel mature (femmes et hommes) respectent une contraception efficace pendant le traitement par METOJECT, puis pendant au moins 6 mois après arrêt du traitement.
. allaitement : étant donné que le méthotrexate est excrété dans le lait maternel dans des concentrations présentant des risques pour l'enfant, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant l'administration du médicament.
- vaccination concomitante par des vaccins vivants.
- Les patients doivent être clairement informés que la thérapie doit être administrée une fois par semaine et non tous les jours.
- Les patients soumis au traitement doivent faire l'objet d'une recherche appropriée afin de détecter et d'évaluer les éventuels effets toxiques ou réactions indésirables dans un délai minimum. Le méthotrexate ne doit donc être administré que par ou sous la surveillance de médecins dont les connaissances et l'expérience incluent l'utilisation des traitements antimétaboliques. Etant donné le risque de réactions toxiques sévères, voire fatales, le patient doit être parfaitement informé par le médecin, des risques qu'il encourt et des mesures de sécurité recommandées.
EXAMENS ET MESURES DE SECURITE RECOMMANDES :
- Avant d'instaurer ou de réinstituer un traitement par méthotrexate après une période de repos : examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et le nombre de plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, exclure une tuberculose et une hépatite.
- Au cours du traitement, (au moins une fois par mois au cours des six premiers mois, puis tous les trois mois) :
Une augmentation de la fréquence du suivi doit également être envisagée en cas d'augmentation de la posologie.
1. Examen de la bouche et de la gorge à la recherche de modifications des muqueuses.
2. Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et de plaquettes. La suppression hématopoïétique que provoque le méthotrexate peut survenir soudainement et lors de l'utilisation de posologies habituellement sûres. Toute chute importante du nombre de globules blancs ou de plaquettes impose le retrait immédiat du médicament et un traitement symptomatique adéquat. Il faut conseiller aux patients de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d'une infection. Les patients soumis à une administration simultanée de médicaments hématotoxiques (ex. léflunomide) doivent être suivis étroitement sur le plan de la numération de globules blancs et de plaquettes.
3. Tests de la fonction hépatique : Il convient d'accorder une attention particulière à l'apparition d'une toxicité hépatique. Le traitement ne peut pas être instauré ou doit être arrêté en cas de présence ou d'apparition d'une quelconque anomalie des tests de la fonction hépatique ou de la biopsie hépatique. Ces anomalies doivent se corriger en deux semaines avant que le médecin puisse décider de reprendre ou non le traitement. Aucun argument ne plaide en faveur de la réalisation d'une biopsie hépatique pour suivre la toxicité hépatique dans les indications rhumatologiques. En ce qui concerne les patients atteints de psoriasis, l'intérêt d'une biopsie hépatique avant et au cours du traitement doit être évalué conformément aux connaissances scientifiques les plus récentes. L'évaluation doit distinguer les patients ne comptant pas de facteurs de risque de ceux qui en présentent tels que antécédents de consommation excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire, diabète sucré, obésité et antécédents d'exposition importante à des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques.
. Contrôle de la concentration sérique des enzymes hépatiques : des augmentations temporaires du taux des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été signalées chez des patients à une fréquence de 13 à 20%. En cas d'élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement.
. Du fait de ses effets potentiellement toxiques sur le foie, l'administration d'autres médicaments hépatotoxiques ne peut être entreprise au cours d'un traitement par méthotrexate que si elle est absolument nécessaire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique interactions). Un suivi plus étroit des enzymes hépatiques doit être effectué pour les patients qui prennent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (ex. léflunomide). Il en est de même en cas d'administration concomitante de médicaments hématotoxiques (ex. léflunomide).
4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires.
Etant donné que le méthotrexate s'élimine principalement par voie rénale, une élévation des concentrations sériques peut être attendue en cas d'insuffisance rénale, ceci pouvant entraîner des effets indésirables sévères.
Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (ex. chez le sujet âgé), la surveillance doit être plus fréquente. Ceci particulièrement lors de l'administration concomitante de médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, entraînent des altérations rénales (ex. les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou sont susceptibles d'altérer l'hématopoïèse. La déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.
5. Evaluation du système respiratoire : Il convient de rechercher attentivement d'éventuels symptômes d'altération de la fonction pulmonaire et de tester celle-ci si nécessaire. Toute affection pulmonaire exige un diagnostic rapide et l'arrêt du méthotrexate. L'apparition de symptômes pulmonaires (particulièrement une toux sèche et non productive) ou d'une pneumonie non spécifique au cours d'un traitement par méthotrexate peut révéler la présence d'une lésion potentiellement dangereuse et exige l'interruption du traitement et une investigation approfondie. Bien que le tableau clinique puisse être variable, la maladie pulmonaire induite par le méthotrexate se manifeste par de la fièvre, de la toux, une dyspnée, une hypoxémie et la présence d'un infiltrat à la radiographie thoracique ; il faut exclure une infection. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.
6. Du fait de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut entraver la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. Une attention particulière est également requise en présence des infections chroniques non évolutives (ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C), car il faut en craindre une éventuelle activation. Il convient d'éviter toute vaccination concomitante à l'aide de vaccins vivants.
. Des lymphomes malins peuvent apparaître chez les patients traités par de faibles doses de méthotrexate, auquel cas le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome exige l'instauration d'une thérapie cytotoxique.
. Il convient de confirmer l'absence de grossesse avant toute administration de METOJECT. Le méthotrexate entraîne une embryotoxicité, des avortements et des anomalies foetales chez l'être humain. Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant sa période d'administration, avec pour risque une réduction de la fertilité. Ces effets semblent réversibles à l'arrêt du traitement. Les hommes et les femmes doivent adopter un moyen efficace de contraception au cours du traitement et pendant au moins les six mois suivants. Les risques d'effets sur la reproduction doivent faire l'objet de discussions avec les patientes en âge de procréer, et leurs partenaires doivent recevoir des conseils appropriés (voir rubrique grossesse et allaitement).
- Les patients soumis au traitement doivent faire l'objet d'une recherche appropriée afin de détecter et d'évaluer les éventuels effets toxiques ou réactions indésirables dans un délai minimum. Le méthotrexate ne doit donc être administré que par ou sous la surveillance de médecins dont les connaissances et l'expérience incluent l'utilisation des traitements antimétaboliques. Etant donné le risque de réactions toxiques sévères, voire fatales, le patient doit être parfaitement informé par le médecin, des risques qu'il encourt et des mesures de sécurité recommandées.
EXAMENS ET MESURES DE SECURITE RECOMMANDES :
- Avant d'instaurer ou de réinstituer un traitement par méthotrexate après une période de repos : examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et le nombre de plaquettes, enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique, radiographie thoracique et tests de la fonction rénale. Si cela est cliniquement justifié, exclure une tuberculose et une hépatite.
- Au cours du traitement, (au moins une fois par mois au cours des six premiers mois, puis tous les trois mois) :
Une augmentation de la fréquence du suivi doit également être envisagée en cas d'augmentation de la posologie.
1. Examen de la bouche et de la gorge à la recherche de modifications des muqueuses.
2. Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et de plaquettes. La suppression hématopoïétique que provoque le méthotrexate peut survenir soudainement et lors de l'utilisation de posologies habituellement sûres. Toute chute importante du nombre de globules blancs ou de plaquettes impose le retrait immédiat du médicament et un traitement symptomatique adéquat. Il faut conseiller aux patients de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d'une infection. Les patients soumis à une administration simultanée de médicaments hématotoxiques (ex. léflunomide) doivent être suivis étroitement sur le plan de la numération de globules blancs et de plaquettes.
3. Tests de la fonction hépatique : Il convient d'accorder une attention particulière à l'apparition d'une toxicité hépatique. Le traitement ne peut pas être instauré ou doit être arrêté en cas de présence ou d'apparition d'une quelconque anomalie des tests de la fonction hépatique ou de la biopsie hépatique. Ces anomalies doivent se corriger en deux semaines avant que le médecin puisse décider de reprendre ou non le traitement. Aucun argument ne plaide en faveur de la réalisation d'une biopsie hépatique pour suivre la toxicité hépatique dans les indications rhumatologiques. En ce qui concerne les patients atteints de psoriasis, l'intérêt d'une biopsie hépatique avant et au cours du traitement doit être évalué conformément aux connaissances scientifiques les plus récentes. L'évaluation doit distinguer les patients ne comptant pas de facteurs de risque de ceux qui en présentent tels que antécédents de consommation excessive d'alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de maladie hépatique héréditaire, diabète sucré, obésité et antécédents d'exposition importante à des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques.
. Contrôle de la concentration sérique des enzymes hépatiques : des augmentations temporaires du taux des transaminases jusqu'à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été signalées chez des patients à une fréquence de 13 à 20%. En cas d'élévation persistante des enzymes hépatiques, il faut envisager une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement.
. Du fait de ses effets potentiellement toxiques sur le foie, l'administration d'autres médicaments hépatotoxiques ne peut être entreprise au cours d'un traitement par méthotrexate que si elle est absolument nécessaire, et la consommation d'alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique interactions). Un suivi plus étroit des enzymes hépatiques doit être effectué pour les patients qui prennent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (ex. léflunomide). Il en est de même en cas d'administration concomitante de médicaments hématotoxiques (ex. léflunomide).
4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires.
Etant donné que le méthotrexate s'élimine principalement par voie rénale, une élévation des concentrations sériques peut être attendue en cas d'insuffisance rénale, ceci pouvant entraîner des effets indésirables sévères.
Lorsque la fonction rénale risque d'être altérée (ex. chez le sujet âgé), la surveillance doit être plus fréquente. Ceci particulièrement lors de l'administration concomitante de médicaments qui affectent l'élimination du méthotrexate, entraînent des altérations rénales (ex. les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou sont susceptibles d'altérer l'hématopoïèse. La déshydratation peut également augmenter la toxicité du méthotrexate.
5. Evaluation du système respiratoire : Il convient de rechercher attentivement d'éventuels symptômes d'altération de la fonction pulmonaire et de tester celle-ci si nécessaire. Toute affection pulmonaire exige un diagnostic rapide et l'arrêt du méthotrexate. L'apparition de symptômes pulmonaires (particulièrement une toux sèche et non productive) ou d'une pneumonie non spécifique au cours d'un traitement par méthotrexate peut révéler la présence d'une lésion potentiellement dangereuse et exige l'interruption du traitement et une investigation approfondie. Bien que le tableau clinique puisse être variable, la maladie pulmonaire induite par le méthotrexate se manifeste par de la fièvre, de la toux, une dyspnée, une hypoxémie et la présence d'un infiltrat à la radiographie thoracique ; il faut exclure une infection. Cette lésion peut survenir à tous les dosages.
6. Du fait de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut entraver la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. Une attention particulière est également requise en présence des infections chroniques non évolutives (ex. zona, tuberculose, hépatite B ou C), car il faut en craindre une éventuelle activation. Il convient d'éviter toute vaccination concomitante à l'aide de vaccins vivants.
. Des lymphomes malins peuvent apparaître chez les patients traités par de faibles doses de méthotrexate, auquel cas le traitement doit être arrêté. L'absence de signes de régression spontanée du lymphome exige l'instauration d'une thérapie cytotoxique.
. Il convient de confirmer l'absence de grossesse avant toute administration de METOJECT. Le méthotrexate entraîne une embryotoxicité, des avortements et des anomalies foetales chez l'être humain. Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant sa période d'administration, avec pour risque une réduction de la fertilité. Ces effets semblent réversibles à l'arrêt du traitement. Les hommes et les femmes doivent adopter un moyen efficace de contraception au cours du traitement et pendant au moins les six mois suivants. Les risques d'effets sur la reproduction doivent faire l'objet de discussions avec les patientes en âge de procréer, et leurs partenaires doivent recevoir des conseils appropriés (voir rubrique grossesse et allaitement).
- Les effets indésirables les plus caractéristiques consistent en une inhibition du système hématopoïétique et des troubles gastro-intestinaux.
- Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par ordre de fréquence. La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : Effets très fréquents (> = 1/10), fréquents (> = 1/100 ; < 1/10), peu fréquents (> = 1/1000 ; < 1/100), rares (> = 1/10000 ; < 1/1000) et très rares (< 1/10000).
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquents : stomatite, dyspepsie, nausées, perte d'appétit.
. Fréquents : ulcères oraux, diarrhées.
. Peu fréquents : pharyngite, entérite, vomissements.
. Rares : ulcères gastro-intestinaux.
. Très rares : hématémèse, saignements abondants.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Fréquents : exanthème, érythème, prurit.
. Peu fréquents : photosensibilisation, chute de cheveux, augmentation des nodosités rhumatismales, zona, vasculite, éruptions cutanées herpétiformes, urticaire.
. Rares : accentuation de la pigmentation.
. Très rares : syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell), accentuation de la pigmentation des ongles, panaris aigu.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Rares : réactions allergiques, choc anaphylactique, vasculite allergique, fièvre, conjonctivite, infection, septicémie, problèmes de cicatrisation, épanchement pleural, épanchement péricardique, tamponnade péricardique, hypogammaglobulinémie.
- Affections du système nerveux :
. Fréquents : céphalées, fatigue, somnolence.
. Peu fréquents : étourdissements, confusion, dépression.
. Très rares : troubles de la vision, douleurs, asthénie musculaire ou paresthésies des extrémités, altération du sens du goût (goût métallique), convulsions, méningisme, paralysie.
- Affections hépatobiliaires :
. Très fréquents : élévation des transaminases.
. Peu fréquents : cirrhose, fibrose et dégénérescence graisseuse du foie.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
. Fréquents : alvéolite/pneumonie interstitielle. Les symptômes indiquant une lésion pulmonaire potentiellement sévère (pneumonie interstitielle) sont : une toux sèche et non productive, un essoufflement et de la fièvre.
. Rares : fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis carinii, essoufflement et asthme bronchique.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Fréquents : leucopénie, anémie, thrombopénie.
. Peu fréquents : pancytopénie.
. Très rares : agranulocytose, accès sévères de dépression médullaire.
- Affections du rein et des voies urinaires :
. Peu fréquents : inflammation et ulcération de la vessie, insuffisance rénale, troubles de la miction.
. Rares : insuffisance rénale, oligurie, anurie, troubles électrolytiques.
- Affections des organes de reproduction et du sein :
. Peu fréquents : inflammation et ulcération du vagin.
. Très rares : perte de libido, impuissance, oligospermie, dérèglement des menstruations, pertes vaginales.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Peu fréquents : arthralgies, myalgies, ostéoporose.
- Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :
Très rares : des cas isolés de lymphome ont été notifiés, qui ont régressé dans un certain nombre de cas à l'arrêt du traitement par méthotrexate. Une étude récente n'a pas pu établir si le traitement par méthotrexate augmentait l'incidence des lymphomes.
- Le tableau et le degré de gravité des effets indésirables dépendent des doses utilisées et de la fréquence d'administration. Toutefois, étant donné que des effets indésirables sévères peuvent déjà survenir à faibles doses, il est indispensable que les patients soient suivis régulièrement et fréquemment par un médecin.
- Lorsque le méthotrexate est injecté par voie intramusculaire, des effets indésirables locaux (sensation de cuisson) ou une lésion (formation d'abcès stérile, destruction du tissu graisseux) peuvent survenir au point d'injection.
- Les effets indésirables présentés ci-dessous sont classés par ordre de fréquence. La classification selon la fréquence utilise la convention suivante : Effets très fréquents (> = 1/10), fréquents (> = 1/100 ; < 1/10), peu fréquents (> = 1/1000 ; < 1/100), rares (> = 1/10000 ; < 1/1000) et très rares (< 1/10000).
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquents : stomatite, dyspepsie, nausées, perte d'appétit.
. Fréquents : ulcères oraux, diarrhées.
. Peu fréquents : pharyngite, entérite, vomissements.
. Rares : ulcères gastro-intestinaux.
. Très rares : hématémèse, saignements abondants.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Fréquents : exanthème, érythème, prurit.
. Peu fréquents : photosensibilisation, chute de cheveux, augmentation des nodosités rhumatismales, zona, vasculite, éruptions cutanées herpétiformes, urticaire.
. Rares : accentuation de la pigmentation.
. Très rares : syndrome de Stevens-Johnson, nécro-épidermolyse bulleuse aiguë (syndrome de Lyell), accentuation de la pigmentation des ongles, panaris aigu.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Rares : réactions allergiques, choc anaphylactique, vasculite allergique, fièvre, conjonctivite, infection, septicémie, problèmes de cicatrisation, épanchement pleural, épanchement péricardique, tamponnade péricardique, hypogammaglobulinémie.
- Affections du système nerveux :
. Fréquents : céphalées, fatigue, somnolence.
. Peu fréquents : étourdissements, confusion, dépression.
. Très rares : troubles de la vision, douleurs, asthénie musculaire ou paresthésies des extrémités, altération du sens du goût (goût métallique), convulsions, méningisme, paralysie.
- Affections hépatobiliaires :
. Très fréquents : élévation des transaminases.
. Peu fréquents : cirrhose, fibrose et dégénérescence graisseuse du foie.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
. Fréquents : alvéolite/pneumonie interstitielle. Les symptômes indiquant une lésion pulmonaire potentiellement sévère (pneumonie interstitielle) sont : une toux sèche et non productive, un essoufflement et de la fièvre.
. Rares : fibrose pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis carinii, essoufflement et asthme bronchique.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
. Fréquents : leucopénie, anémie, thrombopénie.
. Peu fréquents : pancytopénie.
. Très rares : agranulocytose, accès sévères de dépression médullaire.
- Affections du rein et des voies urinaires :
. Peu fréquents : inflammation et ulcération de la vessie, insuffisance rénale, troubles de la miction.
. Rares : insuffisance rénale, oligurie, anurie, troubles électrolytiques.
- Affections des organes de reproduction et du sein :
. Peu fréquents : inflammation et ulcération du vagin.
. Très rares : perte de libido, impuissance, oligospermie, dérèglement des menstruations, pertes vaginales.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Peu fréquents : arthralgies, myalgies, ostéoporose.
- Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :
Très rares : des cas isolés de lymphome ont été notifiés, qui ont régressé dans un certain nombre de cas à l'arrêt du traitement par méthotrexate. Une étude récente n'a pas pu établir si le traitement par méthotrexate augmentait l'incidence des lymphomes.
- Le tableau et le degré de gravité des effets indésirables dépendent des doses utilisées et de la fréquence d'administration. Toutefois, étant donné que des effets indésirables sévères peuvent déjà survenir à faibles doses, il est indispensable que les patients soient suivis régulièrement et fréquemment par un médecin.
- Lorsque le méthotrexate est injecté par voie intramusculaire, des effets indésirables locaux (sensation de cuisson) ou une lésion (formation d'abcès stérile, destruction du tissu graisseux) peuvent survenir au point d'injection.
SURVEILLANCE du traitement :
- Avant d'instaurer ou de réinstituer un traitement par méthotrexate après une période de repos :
. NFS, plaquettes,
. enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique,
. radiographie thoracique,
. fonction rénale.
- Au cours du traitement, (au moins une fois par mois au cours des six premiers mois, puis tous les trois mois) :
. bouche et gorge.
. NFS, plaquettes,
. fonction hépatique : transaminases.
. fonction rénale et analyses urinaires.
. fonction respiratoire : symptômes d'altération de la fonction pulmonaire.
- Avant d'instaurer ou de réinstituer un traitement par méthotrexate après une période de repos :
. NFS, plaquettes,
. enzymes hépatiques, bilirubine, albumine sérique,
. radiographie thoracique,
. fonction rénale.
- Au cours du traitement, (au moins une fois par mois au cours des six premiers mois, puis tous les trois mois) :
. bouche et gorge.
. NFS, plaquettes,
. fonction hépatique : transaminases.
. fonction rénale et analyses urinaires.
. fonction respiratoire : symptômes d'altération de la fonction pulmonaire.
EVITER la consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons non alcoolisées renfermant de la caféine, thé noir).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, étourdissements).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, étourdissements).
Grossesse :
METOJECT est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique contre-indications). Dans les études effectuées chez l'animal, le méthotrexate a montré une toxicité sur la reproduction, particulièrement au cours du premier trimestre (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le méthotrexate s'est révélé tératogène chez l'être humain ; des cas de mort foetale et/ou d'anomalies congénitales ont été notifiés. L'exposition d'un nombre limité de femmes enceintes (42) a entraîné une augmentation de l'incidence (1:14) des malformations (crâniennes, cardiovasculaires et des extrémités). Des grossesses normales ont été signalées lorsque le méthotrexate a été arrêté avant la conception. La grossesse au cours d'une thérapie par méthotrexate est par conséquent formellement contre-indiquée. En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement, une information médicale sur les risques d'effets indésirables du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Il est donc indispensable que les patients d'âge sexuel mature (femmes et hommes) respectent une contraception efficace pendant le traitement par METOJECT, puis pendant au moins 6 mois après arrêt du traitement (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Allaitement :
Etant donné que le méthotrexate est excrété dans le lait maternel dans des concentrations présentant des risques pour l'enfant, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant l'administration du médicament.
METOJECT est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique contre-indications). Dans les études effectuées chez l'animal, le méthotrexate a montré une toxicité sur la reproduction, particulièrement au cours du premier trimestre (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le méthotrexate s'est révélé tératogène chez l'être humain ; des cas de mort foetale et/ou d'anomalies congénitales ont été notifiés. L'exposition d'un nombre limité de femmes enceintes (42) a entraîné une augmentation de l'incidence (1:14) des malformations (crâniennes, cardiovasculaires et des extrémités). Des grossesses normales ont été signalées lorsque le méthotrexate a été arrêté avant la conception. La grossesse au cours d'une thérapie par méthotrexate est par conséquent formellement contre-indiquée. En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement, une information médicale sur les risques d'effets indésirables du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Il est donc indispensable que les patients d'âge sexuel mature (femmes et hommes) respectent une contraception efficace pendant le traitement par METOJECT, puis pendant au moins 6 mois après arrêt du traitement (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Allaitement :
Etant donné que le méthotrexate est excrété dans le lait maternel dans des concentrations présentant des risques pour l'enfant, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant l'administration du médicament.
- Alcool, médicaments hépatotoxiques, médicaments hématotoxiques :
La probabilité que le méthotrexate exerce un effet hépatotoxique augmente en cas de consommation régulière d'alcool ou de prise concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Les patients qui prennent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (ex. léflunomide) doivent être particulièrement bien suivis. La même précaution s'impose en cas d'administration concomitante de médicaments hématotoxiques (ex. léflunomide). L'incidence de la pancytopénie et de I'hépatotoxicité peut augmenter si du léflunomide est associé au méthotrexate.
- Antibiotiques oraux :
Des antibiotiques oraux, tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les produits non absorbables à large spectre, peuvent perturber la circulation entéro-hépatique en inhibant la flore intestinale ou le métabolisme bactérien.
- Antibiotiques :
Des antibiotiques, tels que les pénicillines, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, dans certains cas, réduire la clairance rénale du méthotrexate, au risque d'entraîner une augmentation des concentrations sériques en méthotrexate ainsi qu'une toxicité hématologique et gastro-intestinale.
- Probénécide, acides organiques faibles, pyrazolés et agents anti-inflammatoires non stéroïdiens :
Le probénécide, les acides organiques faibles, tels que les diurétiques de l'anse, et les pyrazolés (phénylbutazone) peuvent réduire l'élimination du méthotrexate et aggraver la toxicité hématologique en augmentant les concentrations sériques. L'association d'une faible dose de méthotrexate et de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylés est également susceptible d'accroître la toxicité.
- Médicaments ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse :
En cas de traitement par des médicaments susceptibles d'entraîner des effets indésirables sur la moelle osseuse (ex. sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), une attention particulière doit être portée au risque d'altération de l'hématopoïèse.
- Médicaments susceptibles d'entraîner un déficit d'acide folique :
L'administration concomitante de produits susceptibles d'entraîner un déficit d'acide folique (ex. sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut accroître la toxicité du méthotrexate. Des précautions s'imposent tout particulièrement en cas de déficit d'acide folique préexistant.
- Autres médicaments antirhumatismaux :
Une augmentation des effets toxiques du méthotrexate n'est en général pas attendue lorsque METOJECT est administré en association avec d'autres médicaments antirhumatismaux (ex. sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).
- Sulfasalazine :
Bien que l'association du méthotrexate et de la sulfasalazine puisse améliorer l'efficacité du méthotrexate et augmenter les effets indésirables dus à l'inhibition de la synthèse d'acide folique par la sulfasalazine, ces effets indésirables n'ont été observés que dans de rares cas isolés au cours de plusieurs études.
- Inhibiteurs de la pompe à protons :
L'administration concomitante d'un inhibiteur de la pompe à protons, tel que l'oméprazole ou le pantoprazole, peut entraîner des interactions : l'association de méthotrexate et d'oméprazole a provoqué un retard d'élimination rénale du méthotrexate. L'association avec le pantoprazole a inhibé l'élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate et fait apparaître des myalgies et des tremblements dans un cas.
- Boissons contenant de la caféine ou de la théophylline :
Il convient d'éviter la consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons non alcoolisées renfermant de la caféine, thé noir) au cours d'un traitement par méthotrexate.
La probabilité que le méthotrexate exerce un effet hépatotoxique augmente en cas de consommation régulière d'alcool ou de prise concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Les patients qui prennent simultanément d'autres médicaments hépatotoxiques (ex. léflunomide) doivent être particulièrement bien suivis. La même précaution s'impose en cas d'administration concomitante de médicaments hématotoxiques (ex. léflunomide). L'incidence de la pancytopénie et de I'hépatotoxicité peut augmenter si du léflunomide est associé au méthotrexate.
- Antibiotiques oraux :
Des antibiotiques oraux, tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les produits non absorbables à large spectre, peuvent perturber la circulation entéro-hépatique en inhibant la flore intestinale ou le métabolisme bactérien.
- Antibiotiques :
Des antibiotiques, tels que les pénicillines, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, dans certains cas, réduire la clairance rénale du méthotrexate, au risque d'entraîner une augmentation des concentrations sériques en méthotrexate ainsi qu'une toxicité hématologique et gastro-intestinale.
- Probénécide, acides organiques faibles, pyrazolés et agents anti-inflammatoires non stéroïdiens :
Le probénécide, les acides organiques faibles, tels que les diurétiques de l'anse, et les pyrazolés (phénylbutazone) peuvent réduire l'élimination du méthotrexate et aggraver la toxicité hématologique en augmentant les concentrations sériques. L'association d'une faible dose de méthotrexate et de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de salicylés est également susceptible d'accroître la toxicité.
- Médicaments ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse :
En cas de traitement par des médicaments susceptibles d'entraîner des effets indésirables sur la moelle osseuse (ex. sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), une attention particulière doit être portée au risque d'altération de l'hématopoïèse.
- Médicaments susceptibles d'entraîner un déficit d'acide folique :
L'administration concomitante de produits susceptibles d'entraîner un déficit d'acide folique (ex. sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut accroître la toxicité du méthotrexate. Des précautions s'imposent tout particulièrement en cas de déficit d'acide folique préexistant.
- Autres médicaments antirhumatismaux :
Une augmentation des effets toxiques du méthotrexate n'est en général pas attendue lorsque METOJECT est administré en association avec d'autres médicaments antirhumatismaux (ex. sels d'or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, ciclosporine).
- Sulfasalazine :
Bien que l'association du méthotrexate et de la sulfasalazine puisse améliorer l'efficacité du méthotrexate et augmenter les effets indésirables dus à l'inhibition de la synthèse d'acide folique par la sulfasalazine, ces effets indésirables n'ont été observés que dans de rares cas isolés au cours de plusieurs études.
- Inhibiteurs de la pompe à protons :
L'administration concomitante d'un inhibiteur de la pompe à protons, tel que l'oméprazole ou le pantoprazole, peut entraîner des interactions : l'association de méthotrexate et d'oméprazole a provoqué un retard d'élimination rénale du méthotrexate. L'association avec le pantoprazole a inhibé l'élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate et fait apparaître des myalgies et des tremblements dans un cas.
- Boissons contenant de la caféine ou de la théophylline :
Il convient d'éviter la consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons non alcoolisées renfermant de la caféine, thé noir) au cours d'un traitement par méthotrexate.
METOJECT ne peut être prescrit que par des médecins bien informés des diverses caractéristiques du médicament, ainsi que de son mode d'action. METOJECT s'injecte une fois par semaine.
- Posologie destinée aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde :
La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, à administrer par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. En fonction de l'activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la posologie initiale peut être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d'entretien efficace la plus faible possible.
- Posologie destinée aux patients atteints de psoriasis vulgaire ou de rhumatisme psoriasique :
Il est recommandé d'administrer une quantité test de 5 à 10 mg par voie parentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d'éventuelles réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une fois par semaine, par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. La posologie doit être augmentée progressivement, mais ne devra généralement pas dépasser 25 mg de méthotrexate par semaine. La réponse au traitement peut généralement être attendue après 2 à 6 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d'entretien efficace la plus faible possible.
- Patients atteints d'insuffisance rénale :
METOJECT doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :
Clairance de la créatinine (ml/min) :
. > 50 : 100%.
. 20-50 : 50%.
. < 20 : METOJECT ne doit pas être utilisé.
- Patients atteints d'insuffisance hépatique :
Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de précaution, voire évité, chez les patients qui présentent ou ont présenté antérieurement une maladie hépatique sévère, particulièrement si elle est liée à l'alcool. Si la bilirubine est > 5 mg/dl (85,5 µmol/L), le méthotrexate est contre-indiqué.
- Utilisation chez les patients âgés :
Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de l'altération des fonctions hépatiques et rénales et de la diminution des réserves d'acide folique, liées au vieillissement.
- Posologie chez les enfants de moins de 16 ans atteints d'une forme polyarticulaire d'arthrite idiopathique juvénile :
. La posologie recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle par semaine. En cas d'efficacité insuffisante, la posologie hebdomadaire peut être portée jusqu'à 20 mg/m² de surface corporelle par semaine.
. Du fait des données limitées concernant l'injection sous-cutanée et intraveineuse chez les enfants, l'utilisation dans l'arthrite idiopathique juvénile est limitée à l'injection intramusculaire.
Durée et mode d'administration :
- METOJECT solution injectable peut être administré par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée.
- La durée globale du traitement sera déterminée par le médecin.
Remarque :
- En cas de passage d'une administration orale à la voie parentérale, une réduction de la posologie peut être requise du fait de la variabilité de la biodisponibilité du méthotrexate après administration orale.
- Une supplémentation en acide folique peut être envisagée selon les recommandations thérapeutiques actuelles.
- Posologie destinée aux patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde :
La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, à administrer par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. En fonction de l'activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la posologie initiale peut être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine. Il ne faut pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg. La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d'entretien efficace la plus faible possible.
- Posologie destinée aux patients atteints de psoriasis vulgaire ou de rhumatisme psoriasique :
Il est recommandé d'administrer une quantité test de 5 à 10 mg par voie parentérale, une semaine avant le traitement, pour détecter d'éventuelles réactions indésirables idiosyncrasiques. La posologie initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate à administrer, une fois par semaine, par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. La posologie doit être augmentée progressivement, mais ne devra généralement pas dépasser 25 mg de méthotrexate par semaine. La réponse au traitement peut généralement être attendue après 2 à 6 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la posologie doit être réduite progressivement à la posologie d'entretien efficace la plus faible possible.
- Patients atteints d'insuffisance rénale :
METOJECT doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La posologie doit être adaptée comme suit :
Clairance de la créatinine (ml/min) :
. > 50 : 100%.
. 20-50 : 50%.
. < 20 : METOJECT ne doit pas être utilisé.
- Patients atteints d'insuffisance hépatique :
Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de précaution, voire évité, chez les patients qui présentent ou ont présenté antérieurement une maladie hépatique sévère, particulièrement si elle est liée à l'alcool. Si la bilirubine est > 5 mg/dl (85,5 µmol/L), le méthotrexate est contre-indiqué.
- Utilisation chez les patients âgés :
Une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de l'altération des fonctions hépatiques et rénales et de la diminution des réserves d'acide folique, liées au vieillissement.
- Posologie chez les enfants de moins de 16 ans atteints d'une forme polyarticulaire d'arthrite idiopathique juvénile :
. La posologie recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle par semaine. En cas d'efficacité insuffisante, la posologie hebdomadaire peut être portée jusqu'à 20 mg/m² de surface corporelle par semaine.
. Du fait des données limitées concernant l'injection sous-cutanée et intraveineuse chez les enfants, l'utilisation dans l'arthrite idiopathique juvénile est limitée à l'injection intramusculaire.
Durée et mode d'administration :
- METOJECT solution injectable peut être administré par voie intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée.
- La durée globale du traitement sera déterminée par le médecin.
Remarque :
- En cas de passage d'une administration orale à la voie parentérale, une réduction de la posologie peut être requise du fait de la variabilité de la biodisponibilité du méthotrexate après administration orale.
- Une supplémentation en acide folique peut être envisagée selon les recommandations thérapeutiques actuelles.
Durée de conservation :
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
- A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
- Conserver les seringues préremplies dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
- A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
- Conserver les seringues préremplies dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Des études de compatibilité avec d'autres médicaments parentéraux n'ont pas été effectuées. Il est recommandé de ne pas mélanger ce produit avec d'autres médicaments ou solvants.
- Symptômes de surdosage :
La toxicité du méthotrexate affecte principalement le système hématopoïétique.
- Mesures thérapeutiques à appliquer en cas de surdosage :
. Le folinate de calcium est l'antidote spécifique à utiliser pour neutraliser les effets toxiques indésirables du méthotrexate.
. En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate responsable doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que les taux sériques de méthotrexate descendent en dessous de 10puissance-7 mol/L.
. En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont avérées capables d'améliorer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été notifiée en cas d'hémodialyse immédiate et intermittente à l'aide d'un dialyseur à flux élevé.
La toxicité du méthotrexate affecte principalement le système hématopoïétique.
- Mesures thérapeutiques à appliquer en cas de surdosage :
. Le folinate de calcium est l'antidote spécifique à utiliser pour neutraliser les effets toxiques indésirables du méthotrexate.
. En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose de méthotrexate responsable doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d'une heure, et l'administration doit se poursuivre jusqu'à ce que les taux sériques de méthotrexate descendent en dessous de 10puissance-7 mol/L.
. En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour prévenir la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse, ni la dialyse péritonéale ne se sont avérées capables d'améliorer l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été notifiée en cas d'hémodialyse immédiate et intermittente à l'aide d'un dialyseur à flux élevé.
Classe pharmacothérapeutique : ANTAGONISTE DE L'ACIDE FOLIQUE, code ATC : L01BA01.
- Médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladies inflammatoires rhumatismales chroniques et des formes polyarticulaires de l'arthrite juvénile idiopathique.
- Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique qui appartient à la classe des agents cytotoxiques connus sous le nom d'antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe donc la synthèse de l'ADN. Il n'a pas encore été clairement déterminé si l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur. On ignore également à quel point une augmentation (sous l'effet du méthotrexate) de la concentration extracellulaire en adénosine des sites enflammés contribue à ces effets.
- Médicament antirhumatismal destiné au traitement des maladies inflammatoires rhumatismales chroniques et des formes polyarticulaires de l'arthrite juvénile idiopathique.
- Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique qui appartient à la classe des agents cytotoxiques connus sous le nom d'antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe donc la synthèse de l'ADN. Il n'a pas encore été clairement déterminé si l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunodépresseur. On ignore également à quel point une augmentation (sous l'effet du méthotrexate) de la concentration extracellulaire en adénosine des sites enflammés contribue à ces effets.
- Environ 50% du méthotrexate est lié aux protéines sériques. Au moment de la distribution dans les tissus de l'organisme, des concentrations élevées du médicament sous la forme de polyglutamates sont observées, en particulier dans le foie, les reins et la rate et peuvent persister pendant des semaines ou des mois. Quand il est administré à faibles doses, le méthotrexate passe dans les liquides organiques en quantités minimes. La demi-vie terminale est de 6 à 7 heures en moyenne, mais présente des variations importantes (3 à 17 heures). La demi-vie peut être allongée jusqu'à 4 fois sa valeur normale chez les patients qui possèdent un espace de distribution tiers (épanchement pleural, ascite).
- Environ 10% de la dose de méthotrexate administrée est métabolisée dans le foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.
- L'excrétion s'opère principalement sous forme inchangée et principalement par le rein, par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal.
- Environ 5 à 20% du méthotrexate et 1 à 5% du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. On observe un important flux sanguin entérohépatique.
- En cas d'insuffisance rénale, l'élimination est fortement retardée. L'altération de l'élimination sous l'effet d'une insuffisance hépatique n'est pas connue.
- Environ 10% de la dose de méthotrexate administrée est métabolisée dans le foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.
- L'excrétion s'opère principalement sous forme inchangée et principalement par le rein, par filtration glomérulaire et sécrétion active dans le tubule proximal.
- Environ 5 à 20% du méthotrexate et 1 à 5% du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par voie biliaire. On observe un important flux sanguin entérohépatique.
- En cas d'insuffisance rénale, l'élimination est fortement retardée. L'altération de l'élimination sous l'effet d'une insuffisance hépatique n'est pas connue.
Des symptômes nerveux centraux, tels que fatigue et étourdissements, peuvent survenir au cours du traitement. METOJECT exerce une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les études menées chez l'animal montrent que le méthotrexate diminue la fertilité et qu'il est embryo- et foetotoxique, ainsi que tératogène. Le méthotrexate est mutagène in vivo et in vitro. Les études de carcinogénicité menées sur des rongeurs ne montrent pas d'augmentation de l'incidence des tumeurs.
- Le mode d'utilisation et d'élimination doit être semblable à celui des autres préparations cytotoxiques et respecter les règlements locaux. Les femmes enceintes faisant partie du personnel soignant ne doivent pas manipuler et/ou administrer METOJECT.
- Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la région touchée doit être immédiatement et abondamment rincée à l'eau.
- Réservé à un usage unique. Toute quantité de solution non utilisée doit être éliminée.
- Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la région touchée doit être immédiatement et abondamment rincée à l'eau.
- Réservé à un usage unique. Toute quantité de solution non utilisée doit être éliminée.
Liste I.
Remboursement en fonction de l'indication (JO du 29/02/2012) :
La seule indication faisant l’objet d’une prise en charge ou d'un remboursement sur facture pour une durée de trois ans en dehors du périmètre des biens et services remboursables, au titre de l'article L. 162-17-2-1 du code de la sécurité sociale, est le traitement d'entretien des vascularites nécrosantes systémiques, en alternative à l'azathioprine, après avis du centre de référence, au bénéfice des patients reconnus atteints d'une affection de longue durée « vascularites, lupus érythématheux systémique, sclérodermie systémique » au titre de l'article L. 322-3 (3°) du code précité pour certaines vascularites nécrosantes systémiques : périartérite noueuse, granulomatose de Wegener, syndrome de Churg et Strauss, polyangéite microscopique.
Solution limpide, jaune.
- Nature du conditionnement :
Seringue préremplie en verre incolore (type I) d'une capacité de 2,25 ml avec ou sans adaptateur
de l'aiguille et capuchon d'embout élastomère, butée de piston plongeur en caoutchouc chlorobutyle (type I) et tige de polystyrène insérée dans la butée pour former le piston de la seringue.
- Présentation :
1,5 ml en seringue préremplie ; boîte de 1.
Cette présentation est disponible avec graduation, et aiguille.
Seringue préremplie en verre incolore (type I) d'une capacité de 2,25 ml avec ou sans adaptateur
de l'aiguille et capuchon d'embout élastomère, butée de piston plongeur en caoutchouc chlorobutyle (type I) et tige de polystyrène insérée dans la butée pour former le piston de la seringue.
- Présentation :
1,5 ml en seringue préremplie ; boîte de 1.
Cette présentation est disponible avec graduation, et aiguille.