OVALEAP 450 UI-0,75 ml, solution injectable, boîte de 1 cartouche ( 10 aiguilles) de ¾ mL

Chez les femmes adultes

• Anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques) chez les femmes qui n'ont pas répondu au traitement par le citrate de clomifène.
• Stimulation de la croissance folliculaire multiple, chez les femmes entreprenant une superovulation dans le cadre des techniques d'Assistance Médicale à la Procréation (AMP)

telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire de zygotes.

• Ovaleap, en association avec une préparation d'hormone lutéinisante (LH), est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH.

Chez les hommes adultes

• Ovaleap est indiqué pour stimuler la spermatogenèse chez les hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrophique, congénital ou acquis, en association avec la choriogonadotropine humaine (hCG).

• hypersensibilité à la substance active, la follitropine alfa, à la FSH ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients ;
• tumeur hypothalamique ou hypophysaire ;
• hypertrophie de l'ovaire ou kyste ovarien sans lien avec un syndrome des ovaires polykystiques et d'étiologie inconnue ;
• saignements gynécologiques d'étiologie inconnue ;
• carcinome ovarien, utérin ou mammaire.

Ovaleap ne peut pas être utilisé si une réponse efficace ne peut être obtenue, par exemple :

• insuffisance ovarienne primaire ;
• malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse ; • fibrome utérin incompatible avec une grossesse ;
• insuffisance testiculaire primaire.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des produits biologiques, la marque commerciale et le numéro de lot du médicament administré doivent être clairement indiqués dans le dossier du patient.

Généralités

La follitropine alfa est une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions indésirables d'intensité légère à sévère et ne devra être utilisée que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d'infertilité.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que l'utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de la follitropine alfa nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des taux plasmatiques d'estradiol. La réponse à l'administration de FSH peut varier d'un patient à l'autre, certains patients pouvant présenter une réponse faible et d'autres une réponse excessive. En fonction de l'objectif du traitement (chez les hommes et chez les femmes), la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

Porphyrie

Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par la follitropine alfa. L'aggravation d'une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l'arrêt du traitement.

Traitement chez les femmes

Avant de commencer le traitement, l'infertilité du couple devra être évaluée et les éventuelles contreindications à une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l'hypothyroïdie, l'insuffisance corticosurrénalienne, et l'hyperprolactinémie et des traitements spécifiques seront prescrits.

Les patientes traitées pour stimuler la croissance folliculaire, pour le traitement d'une infertilité anovulatoire ou en vue de techniques d'AMP, peuvent présenter une hypertrophie ou développer une hyperstimulation ovarienne. Le risque de développer de tels événements sera minimisé si l'on se conforme à la posologie recommandée de la follitropine alfa, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé. Pour une interprétation précise des indices de développement et de maturation folliculaires, le médecin doit être expérimenté dans l'interprétation des résultats des examens effectués.

Les essais cliniques ont montré que la sensibilité ovarienne à la follitropine alfa augmentait en cas d'administration avec la lutropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est jugée nécessaire, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37,5 à 75 UI.

Aucune étude comparant directement l'association follitropine alfa/LH avec les gonadotrophines ménopausiques humaines (hMG) n'a été menée. Une comparaison avec les données historiques suggère que le taux d'ovulation obtenu avec follitropine alfa/LH est équivalent à celui obtenu avec les hMG.

Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d'hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

À la différence de l'hypertrophie ovarienne simple, le SHO est un état qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, un taux plasmatique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.

La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne marquée, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées. Un bilan clinique peut révéler : hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural, hydrothorax ou détresse respiratoire aiguë. Très rarement, les SHO sévères peuvent s'accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d'événements thromboemboliques tels qu'une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants de développement d'un SHO incluent un âge jeune, une masse corporelle maigre, un syndrome des ovaires polykystiques, des doses plus élevées de gonadotrophines exogènes, un taux sérique d'estradiol absolu élevé ou en augmentation rapide et des épisodes antérieurs de SHO, un nombre important de follicules ovariens en développement et un grand nombre d'ovocytes recueillis lors de cycles de technique de procréation assistée (TPA).

Le respect de la dose recommandée de follitropine alfa et du schéma thérapeutique permet de limiter au maximum le risque d'hyperstimulation ovarienne (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d'estradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.

Il existe des données qui laissent supposer que l'hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que la sévérité et la durée du SHO peuvent être accrues par une grossesse. Par conséquent, en cas d'apparition de signes d'hyperstimulation ovarienne, tels qu'un taux sérique d'estradiol > 5 500 pg/mL ou > 20 200 pmol/L et/ou ≥ 40 follicules au total, il est recommandé de ne pas administrer d'hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d'utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après que le traitement hormonal ait été arrêté, et atteint son maximum après environ 7 à 10 jours de traitement. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins 2 semaines après l'administration d'hCG.

Dans les techniques d'AMP, la ponction de tous les follicules, avant l'ovulation, peut diminuer le risque de survenue d'une hyperstimulation.

Généralement, un SHO léger à modéré régresse spontanément. En cas de SHO sévère, il est recommandé d'arrêter le traitement par gonadotrophines s'il est encore en cours, d'hospitaliser la patiente et de débuter un traitement spécifique.

Grossesse multiple

Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesse multiple est plus élevé chez les patientes entreprenant une induction de l'ovulation. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, et plus spécifiquement celle de haut rang, est associée à un risque de complications médicales pour la mère et pour les bébés.

Afin de limiter le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Chez les patientes entreprenant des techniques d'AMP, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d'embryons transférés, à leur qualité et à l'âge de la patiente.

Les patientes devront être informées des risques éventuels de grossesse multiple avant le début du traitement.

Fausse couche

Le risque de fausse couche spontanée ou d'avortement est plus élevé chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire dans le cadre d'une induction de l'ovulation ou des techniques d'AMP que dans le cas d'une conception naturelle.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l'infertilité. La prévalence de grossesse ectopique rapportée après AMP est plus élevée que dans la population générale.

Tumeur de l'appareil génital

Des tumeurs bénignes et malignes de l'ovaire et des organes de la reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l'infertilité. Il n'a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de survenue de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Malformation congénitale

La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu'après conception spontanée. On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et aux grossesses multiples.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes atteintes d'une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou présentant des facteurs de risque généralement reconnus d'accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque d'aggravation ou de survenue de tels accidents. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques d'un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit cependant noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d'accidents thromboemboliques.

Traitement chez les hommes

Des taux élevés de FSH endogène sont indicateurs d'une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondront pas au traitement par follitropine alfa/hCG. La follitropine alfa ne doit pas être utilisée lorsqu'une réponse efficace au traitement ne peut être obtenue.

Une analyse de sperme est recommandée 4 à 6 mois après le début du traitement dans le cadre de l'évaluation de la réponse au traitement.

Teneur en chlorure de benzalkonium

Overleap contient 0,02 mg/mL de chlorure de benzalkonium

Teneur en alcool benzylique

Overleap contient 10,0 mg/mL d'alcool benzylique

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale, de même que chez les femmes enceintes ou pendant l'allaitement, en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

Teneur en sodium

Ovaleap contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d'injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d'injection).

Un SHO d'intensité légère à modérée a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque à la stimulation. Le SHO d'intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Récapitulatif des effets indésirables

Les termes utilisés ci-après pour exprimer la fréquence des effets indésirables répondent à la définition suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Traitement chez les femmes

Tableau 1 : Effets indésirables chez les femmes

Traitement chez les hommes

Tableau 2 : Effets indésirables chez les hommes

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

INDIQUER clairement dans le dossier du patient la marque commerciale et le numéro de lot du médicament administré.
SURVEILLANCE du traitement :
- Chez la femme :
. Avant le traitement : hypothyroïdie, insuffisance corticosurrénalienne, hyperprolactinémie et tumeurs hypophysaires ou hypothalamiques pour lesquelles des traitements spécifiques seront prescrits.
. Examen échographique et mesure des taux d'estradiol (voir mises en garde et précautions d'emploi).
- Chez l'homme :
Analyse de sperme 4 à 6 mois après le début du traitement afin d'évaluer la réponse au traitement.

Grossesse

Il n'existe pas d'indication à utiliser Ovaleap pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesse exposées (moins de 300 grossesses) n'ont pas mis en évidence de malformation, ni de toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né dues à la follitropine alfa.

Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique). En cas d'exposition lors de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de la follitropine alfa.

Allaitement

Ovaleap n'est pas indiqué pendant l'allaitement.

Fertilité

Ovaleap est indiqué en cas d'infertilité (voir rubrique Indications thérapeutiques).

L'utilisation concomitante de follitropine alfa avec d'autres médicaments utilisés dans l'induction de l'ovulation (par exemple : hCG, citrate de clomifène) peut potentialiser la réponse folliculaire, alors que son utilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter l'augmentation de la posologie de la follitropine alfa nécessaire à l'obtention d'une réponse ovarienne adéquate. Aucune autre interaction cliniquement significative avec des médicaments n'a été rapportée lors d'un traitement par la follitropine alfa.

Tout traitement par la follitropine alfa doit être initié sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Posologie

Les doses recommandées pour la follitropine alfa correspondent à celles utilisées avec la FSH urinaire.

L'évaluation clinique de la follitropine alfa montre que les doses quotidiennes, les schémas thérapeutiques et la surveillance du traitement ne doivent pas être différents de ceux utilisés couramment pour les médicaments contenant de la FSH urinaire. Il est conseillé de se conformer aux doses initiales recommandées, indiquées ci-dessous.

Des études cliniques comparatives ont montré qu'en moyenne, avec la follitropine alfa, les patients ont besoin d'une dose totale inférieure et d'une durée de traitement plus courte qu'avec la FSH urinaire. Par conséquent, il est recommandé d'administrer une dose totale de follitropine alfa inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire, afin non seulement d'optimiser le développement folliculaire mais aussi de limiter au maximum le risque de survenue d'une hyperstimulation ovarienne (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patientes anovulatoires (y compris syndrome des ovaires polykystiques)

La follitropine alfa peut être administrée en injections quotidiennes. Chez les femmes réglées, le traitement doit commencer dans les 7 premiers jours du cycle menstruel.

Un traitement standard commence avec 75 à 150 UI de FSH par jour et est augmenté de préférence de 37,5 ou 75 UI, à 7 ou de préférence à 14 jours d'intervalle, si nécessaire, afin d'obtenir une réponse adéquate mais non excessive. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et/ou la sécrétion estrogénique. La dose quotidienne maximale de FSH ne doit, en général, pas dépasser 225 UI. Si une patiente n'a pas de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, ce cycle devra être abandonné et, après une évaluation supplémentaire, la patiente pourra recommencer un traitement avec une dose initiale plus élevée que dans le cycle abandonné.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de choriogonadotropine alfa humaine recombinante (r-hCG) ou de 5 000 UI à 10 000 UI d'hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de follitropine alfa. On recommandera alors à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'administration d'hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine peut être pratiquée.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l'hCG ne devra pas être administrée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant à une posologie inférieure à celle du cycle abandonné.

Patientes entreprenant une stimulation ovarienne en vue d'obtenir une croissance folliculaire multiple avant une fécondation in vitro ou d'autres techniques d'AMP

Le schéma thérapeutique destiné à provoquer une superovulation comprend l'administration de 150 à 225 UI de follitropine alfa par jour, en commençant le 2^ème ou 3^ème jour du cycle. Le traitement sera poursuivi jusqu'à l'obtention d'une croissance folliculaire adéquate (déterminée par le contrôle des taux plasmatiques d'estrogènes et/ou un examen échographique) en ajustant la posologie en fonction de la réponse de la patiente (habituellement pas au-delà de 450 UI/jour). En général, un développement folliculaire adéquat est obtenu en moyenne vers le dixième jour de traitement (de 5 à 20 jours).

Une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5 000 UI à 10 000 UI maximum d'hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de follitropine alfa pour induire la maturation folliculaire finale.

La désensibilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la « Gonadotropin-Releasing Hormone » (GnRH) est maintenant fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et contrôler la sécrétion basale de LH. Dans un schéma thérapeutique courant, on commence l'administration de follitropine alfa environ 2 semaines après le début du traitement par l'agoniste, les deux traitements étant poursuivis jusqu'à l'obtention d'une croissance folliculaire adéquate. Par exemple, on administrera après 2 semaines de traitement par l'agoniste, 150 à 225 UI de follitropine alfa durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite adaptée en fonction de la réponse ovarienne.

L'expérience de la FIV montre qu'en général les taux de succès du traitement restent stables au cours des 4 premières tentatives et diminuent graduellement par la suite.

Patientes présentant un déficit sévère en LH et en FSH

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH, l'objectif du traitement par la follitropine alfa en association avec une préparation d'hormone lutéinisante (FH) est de favoriser le développement de follicules suivi de leur maturation finale après administration de hCG. La follitropine alfa doit être administrée en injections quotidiennes, en même temps que la lutropine alfa. Si la patiente est aménorrhéique et présente une faible sécrétion endogène d'estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.

Le traitement recommandé commence par 75 UI de lutropine alfa par jour, avec 75 à 150 UI de FSH. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, celle-ci étant déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et la sécrétion estrogénique.

Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37,5 à 75 UI. Il peut être justifié au cours d'un cycle de prolonger la stimulation jusqu'à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5 000 UI à 10 000 UI d'hCG devra être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de follitropine alfa et de lutropine alfa. On recommandera alors à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'administration d'hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine ou une autre procédure d'assistance médicale à la procréation peut être pratiquée selon l'avis du médecin sur le cas clinique.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l'ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l'hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrophique

La follitropine alfa doit être administrée à une posologie de 150 UI, 3 fois par semaine, en association avec l'hCG, pendant 4 mois minimum. Si, après cette période, le patient n'a pas répondu au traitement combiné, celui-ci pourra être prolongé ; l'expérience clinique actuelle montre qu'il peut être nécessaire de traiter pendant au moins 18 mois pour établir une spermatogenèse.

Populations particulières

Population âgée

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de la follitropine alfa dans la population âgée. La sécurité et l'efficacité de la follitropine alfa chez les patients âgés n'ont pas été établies.

Insuffisance rénale ou hépatique

La sécurité, l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de la follitropine alfa n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de la follitropine alfa dans la population pédiatrique.

Mode d'administration

Ovaleap doit être administré par voie sous-cutanée. La première injection devra être faite sous surveillance médicale directe. L'auto-injection ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés et pouvant disposer de conseils avisés.

La cartouche multidose étant destinée à être utilisée pour plusieurs injections, des instructions claires doivent être fournies aux patients afin d'éviter toute mauvaise utilisation de ce médicament.

La cartouche d'Ovaleap est conçue pour être utilisée en association avec le stylo Ovaleap Pen uniquement, lequel est fourni séparément. Pour les instructions concernant l'administration avec le stylo Ovaleap Pen, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

3 ans.

Durée et conditions de conservation après première ouverture

La cartouche en cours d'utilisation présente dans le stylo peut être conservée pendant un maximum de 28 jours. À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Le patient doit inscrire la date de la première utilisation dans le carnet de suivi fourni avec le stylo Ovaleap Pen.

Le capuchon du stylo doit être remis en place sur le stylo après chaque injection afin de maintenir le dispositif à l'abri de la lumière.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver la cartouche dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Avant ouverture, et pendant sa durée de conservation, le médicament peut être conservé hors du réfrigérateur, pendant un maximum de 3 mois, sans être réfrigéré à nouveau. À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. S'il n'a pas été utilisé au bout de 3 mois, le médicament doit être jeté.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Les effets d'un surdosage avec la follitropine alfa ne sont pas connus, néanmoins, il existe un risque de survenue d'un SHO (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines, Code ATC : G03GA05.

Ovaleap est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

Mécanisme d'action

L'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'hormone lutéinisante (LH) sont sécrétées par l'antéhypophyse en réponse à la GnRH et elles jouent un rôle complémentaire dans le développement folliculaire et l'ovulation. La FSH stimule le développement des follicules ovariens, tandis que la LH intervient dans le développement, la stéroïdogenèse et la maturation des follicules.

Effets pharmacodynamiques

Les taux d'inhibine et d'estradiol (E2) augmentent après l'administration de r-hFSH, ce qui induit le développement folliculaire. L'augmentation du taux sérique d'inhibine est rapide et peut être observée dès le troisième jour de l'administration de la r-hFSH, tandis que l'augmentation des taux d'E2 prend plus de temps et n'est observée qu'à partir du quatrième jour de traitement. Le volume folliculaire total commence à croître après environ 4 à 5 jours d'administration quotidienne de r-hFSH et, selon la réponse de la patiente, l'effet maximal est atteint au bout d'environ 10 jours à compter du début de l'administration de r-hFSH.

Efficacité et sécurité cliniques chez les femmes

Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l'existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH.

Dans des études cliniques comparant la r-hFSH (follitropine alfa) et la FSH urinaire utilisées dans le cadre des techniques d'AMP (voir tableau 3 ci-dessous) et d'induction de l'ovulation, la follitropine alfa était plus efficace que la FSH urinaire en termes de dose totale plus faible et de durée de traitement plus courte, nécessaires pour induire la maturation folliculaire.

Dans le cadre des techniques d'AMP, la follitropine alfa a permis de ponctionner un nombre d'ovocytes plus élevé qu'avec la FSH urinaire, et ce, avec une dose totale inférieure et une durée de traitement plus courte.

Tableau 3 : résultats de l'étude GF 8407 (étude randomisée en groupes parallèles, comparant l'efficacité et la tolérance de la follitropine alfa avec celles de la FSH urinaire dans le cadre des techniques d'AMP)

Les différences entre les 2 groupes étaient statistiquement significatives (p < 0,05) pour tous les critères listés.

Efficacité et sécurité cliniques chez les hommes

Chez les hommes présentant un déficit en FSH, la follitropine alfa administrée en association avec l'hCG pendant 4 mois minimum, induit la spermatogenèse.

Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique entre la follitropine alfa et la lutropine alfa en cas d'administration simultanée.

Distribution

Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d'environ 2 heures et éliminée de l'organisme avec une demi-vie terminale de 14 à 17 heures. Le volume de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle de 9 à 11 L

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est de 66 % et la demi-vie terminale apparente se situe dans un intervalle de 24 à 59 heures. La proportionnalité à la dose après administration sous-cutanée a été démontrée jusqu'à 900 UI. Après administration répétée de follitropine alfa, l'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d'accumulation d'environ 3.

Élimination

La clairance totale est de 0,6 L/h et environ 12 % de la dose de follitropine alfa administrée sont excrétés dans l'urine.

Ovaleap n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée, et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme, autres que ceux déjà mentionnés dans d'autres rubriques de ce RCP.

Une atteinte de la fertilité a été rapportée chez les rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥ 40 UI/kg/jour) pendant de longues périodes, se traduisant par une fécondité plus réduite.

À fortes doses (≥ 5 UI/kg/jour), la follitropine alfa a diminué le nombre de fœtus viables sans effet tératogène et a entraîné un pourcentage de dystocies identique à celui observé avec les gonadotrophines ménopausiques (hMG) d'origine urinaire. Néanmoins, puisqu'Ovaleap n'est pas indiqué pendant la grossesse, ces données n'ont qu'une pertinence clinique limitée.

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

La solution ne doit pas être utilisée si elle contient des particules ou si elle est trouble.

Ovaleap est conçu pour être utilisé en association avec le stylo Ovaleap Pen uniquement. Les instructions d'utilisation du stylo doivent être scrupuleusement suivies.

Chaque cartouche ne doit être utilisée que par un seul patient.

Les cartouches vides ne doivent pas être à nouveau remplies. Les cartouches d'Ovaleap ne sont pas conçues pour y mélanger d'autres médicaments.

Jeter les aiguilles utilisées immédiatement après l'injection.

Solution injectable (injection).

Solution limpide incolore.

Le pH de la solution est de 6,8 à 7,2.

Cartouche (verre de type I) munie d'un piston en caoutchouc (caoutchouc de bromobutyle) et d'un opercule de sertissage (aluminium) avec une cloison (caoutchouc de bromobutyle), contenant 0,75 mL de solution.
Aiguilles d'injection (acier inoxydable ; 0,33 mm × 12 mm, 29 G × ½ po)

Boîte de 1 cartouche et 10 aiguilles d'injection

Chaque mL de solution contient 600 UI (équivalant à 44 microgrammes) de follitropine alfa*.

Chaque cartouche contient 450 UI (équivalant à 33 microgrammes) de follitropine alfa dans 0,75 mL de solution injectable.

* La follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante [r-hFSH]) est produite dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO DHFR^-) par la technique de l'ADN recombinant.

Excipient(s) à effet notoire :
Overleap contient 0,02 mg par mL de chlorure de benzalkonium
Overleap contient 10,0 mg par mL d'alcool benzylique

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Phosphate monosodique dihydraté

Hydroxyde de sodium (2 M) (pour l'ajustement du pH)

Mannitol

Méthionine

Polysorbate 20

Alcool benzylique

Chlorure de benzalkonium

Eau pour préparations injectables