REVASC 15 mg-0,5 ml, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 10 flacons de poudre ampoules de solvant de ½ mL
Retiré du marché le : 01/10/2010
Dernière révision : 14/04/2008
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : INRESA
Source :
Prévention des thromboses veineuses profondes après chirurgie orthopédique programmée (prothèse de hanche ou de genou).
CONTRE-INDIQUE :
- La désirudine est contre-indiquée chez les patients :
. présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,
. en présence d'une hémorragie et/ou de troubles irréversibles de la coagulation,
. en cas d'insuffisance rénale ou hépatique sévère,
. pendant la grossesse : il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la désirudine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Revasc est contre-indiqué pendant la grossesse,
. présentant une hypertension sévère non contrôlée et une endocardite bactérienne subaiguë.
- La désirudine ne doit pas être administrée par injection intramusculaire en raison du risque d'hématome local.
- Enfants : on ne dispose d'aucune expérience chez l'enfant.
DECONSEILLE :
- Allaitement : en l'absence de données sur le passage de désirudine dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement ou une alternative thérapeutique doit être proposée.
- Dans le cadre du traitement préventif, l'association de désirudine à des médicaments à base d'héparines (non fractionnées ou de bas poids moléculaire) ou de dextrans n'est pas recommandée.
- La désirudine est contre-indiquée chez les patients :
. présentant une hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients,
. en présence d'une hémorragie et/ou de troubles irréversibles de la coagulation,
. en cas d'insuffisance rénale ou hépatique sévère,
. pendant la grossesse : il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la désirudine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Revasc est contre-indiqué pendant la grossesse,
. présentant une hypertension sévère non contrôlée et une endocardite bactérienne subaiguë.
- La désirudine ne doit pas être administrée par injection intramusculaire en raison du risque d'hématome local.
- Enfants : on ne dispose d'aucune expérience chez l'enfant.
DECONSEILLE :
- Allaitement : en l'absence de données sur le passage de désirudine dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement ou une alternative thérapeutique doit être proposée.
- Dans le cadre du traitement préventif, l'association de désirudine à des médicaments à base d'héparines (non fractionnées ou de bas poids moléculaire) ou de dextrans n'est pas recommandée.
MISES EN GARDE :
- Anaphylaxie : Revasc peut être à l'origine de réactions allergiques de type anaphylaxie ou choc (voir rubrique effets indésirables). Des réactions anaphylactiques fatales ont été rapportées chez les patients réexposés à un traitement par hirudine lors d'un deuxième traitement ou d'un traitement ultérieur. Bien qu'aucune réaction fatale n'ait été décrite avec la désirudine, avant toute réexposition à Revasc, une autre alternative thérapeutique devra avoir été envisagée et discutée. Ces réactions étant de type immunologique, les patients précédemment traités par l'hirudine ou un analogue de l'hirudine devront être considérés comme des patients à risque. Le traitement par Revasc ne devra être initié que dans une structure disposant d'une assistance médicale permettant de traiter un choc anaphylactique.
Les patients doivent être informés qu'ils ont été traités par Revasc.
- La désirudine ne doit pas être administrée par injection intramusculaire en raison du risque d'hématome local.
- La désirudine devra être utilisée avec précaution en cas de risque hémorragique accru, comme la chirurgie lourde, biopsie ou ponction d'un vaisseau non compressible au cours du dernier mois ; en cas d'antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique, saignement intracrânien ou intra-oculaire incluant la rétinopathie diabétique hémorragique ; en cas d'AVC ischémique de moins de 6 mois, de trouble connu de l'hémostase (congénital ou acquis, par exemple : hémophilie, pathologie hépatique) ou d'antécédent de saignement gastro-intestinal ou pulmonaire au cours des 3 derniers mois.
PRECAUTIONS D'EMPLOI :
- Quand la désirudine est administrée à des patients ayant un risque accru de complications hémorragiques, ayant des perturbations légères à modérées de la fonction hépatique et/ou à une insuffisance rénale légère à modérée, une surveillance du TCA devra être réalisée et le TCA au pic ne devra pas être supérieur à deux fois la valeur du témoin. Si nécessaire, le traitement par la désirudine devra alors être interrompu jusqu'à ce que le TCA revienne à une valeur inférieure à deux fois la valeur du témoin, moment auquel le traitement avec la désirudine pourra être repris à une dose plus faible.
- La désirudine doit être utilisée avec précaution chez les patients sous médicaments anticoagulants et/ou anti-agrégants plaquettaires et/ou anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Il est recommandé de rechercher tout signe hémorragique éventuel (voir rubrique interactions). L'utilisation concomitante de désirudine et de thrombolytiques ou de ticlopidine n'a pas été évaluée chez ce type de patients.
- L'effet anticoagulant de la désirudine est difficile à neutraliser. On peut toutefois raccourcir le TCA en administrant de la desmopressine (DDAVP) par voie intraveineuse.
- Surveillance biologique : le temps de céphaline activée (TCA) devra être effectué chez les patients présentant un risque hémorragique accru et/ou une altération de la fonction rénale ou hépatique. Le TCA au pic ne devra pas être supérieur à deux fois la valeur du témoin. Si nécessaire, le traitement par la désirudine devra alors être interrompu jusqu'à ce que le TCA revienne à une valeur inférieure à deux fois la valeur du témoin, moment auquel le traitement avec la désirudine pourra être repris à une dose plus faible (voir aussi rubrique interactions).
- Anaphylaxie : Revasc peut être à l'origine de réactions allergiques de type anaphylaxie ou choc (voir rubrique effets indésirables). Des réactions anaphylactiques fatales ont été rapportées chez les patients réexposés à un traitement par hirudine lors d'un deuxième traitement ou d'un traitement ultérieur. Bien qu'aucune réaction fatale n'ait été décrite avec la désirudine, avant toute réexposition à Revasc, une autre alternative thérapeutique devra avoir été envisagée et discutée. Ces réactions étant de type immunologique, les patients précédemment traités par l'hirudine ou un analogue de l'hirudine devront être considérés comme des patients à risque. Le traitement par Revasc ne devra être initié que dans une structure disposant d'une assistance médicale permettant de traiter un choc anaphylactique.
Les patients doivent être informés qu'ils ont été traités par Revasc.
- La désirudine ne doit pas être administrée par injection intramusculaire en raison du risque d'hématome local.
- La désirudine devra être utilisée avec précaution en cas de risque hémorragique accru, comme la chirurgie lourde, biopsie ou ponction d'un vaisseau non compressible au cours du dernier mois ; en cas d'antécédent d'accident vasculaire cérébral (AVC) hémorragique, saignement intracrânien ou intra-oculaire incluant la rétinopathie diabétique hémorragique ; en cas d'AVC ischémique de moins de 6 mois, de trouble connu de l'hémostase (congénital ou acquis, par exemple : hémophilie, pathologie hépatique) ou d'antécédent de saignement gastro-intestinal ou pulmonaire au cours des 3 derniers mois.
PRECAUTIONS D'EMPLOI :
- Quand la désirudine est administrée à des patients ayant un risque accru de complications hémorragiques, ayant des perturbations légères à modérées de la fonction hépatique et/ou à une insuffisance rénale légère à modérée, une surveillance du TCA devra être réalisée et le TCA au pic ne devra pas être supérieur à deux fois la valeur du témoin. Si nécessaire, le traitement par la désirudine devra alors être interrompu jusqu'à ce que le TCA revienne à une valeur inférieure à deux fois la valeur du témoin, moment auquel le traitement avec la désirudine pourra être repris à une dose plus faible.
- La désirudine doit être utilisée avec précaution chez les patients sous médicaments anticoagulants et/ou anti-agrégants plaquettaires et/ou anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Il est recommandé de rechercher tout signe hémorragique éventuel (voir rubrique interactions). L'utilisation concomitante de désirudine et de thrombolytiques ou de ticlopidine n'a pas été évaluée chez ce type de patients.
- L'effet anticoagulant de la désirudine est difficile à neutraliser. On peut toutefois raccourcir le TCA en administrant de la desmopressine (DDAVP) par voie intraveineuse.
- Surveillance biologique : le temps de céphaline activée (TCA) devra être effectué chez les patients présentant un risque hémorragique accru et/ou une altération de la fonction rénale ou hépatique. Le TCA au pic ne devra pas être supérieur à deux fois la valeur du témoin. Si nécessaire, le traitement par la désirudine devra alors être interrompu jusqu'à ce que le TCA revienne à une valeur inférieure à deux fois la valeur du témoin, moment auquel le traitement avec la désirudine pourra être repris à une dose plus faible (voir aussi rubrique interactions).
La plupart des événements indésirables signalés dans les essais cliniques contrôlés comparant l'administration de 15 mg de désirudine deux fois par jour à celle d'une dose standard d'héparine non fractionnée s'expliquent par la nature même des interventions chirurgicales de la hanche et par le mécanisme d'action de ces deux médicaments. Comme avec les autres anticoagulants, les effets indésirables les plus fréquents sont d'ordre hémorragique.
Les effets indésirables ont été classés ci-dessous par système organe classe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : fréquent (> = 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) ; rare (> = 1/10000, < 1/1000).
- Investigations :
Peu fréquent : élévation du taux sérique des transaminases.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : anémie.
- Affections du système nerveux :
Peu fréquent : étourdissements, insomnie, confusion.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : dyspnée.
- Affections gastro-intestinales :
. Fréquent : nausées.
. Peu fréquent : hématémèse, vomissements, constipation.
- Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : hématurie, rétention urinaire.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent : rash, urticaire.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent : hypokaliémie.
- Infections et infestations :
Peu fréquent : infection urinaire, cystite.
- Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
. Fréquent : suintement de la plaie.
. Peu fréquent : retard de cicatrisation des plaies.
- Affections vasculaires :
. Fréquent : hypotension, thrombophlébite profonde.
. Peu fréquent : épistaxis, hypertension.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Fréquent : fièvre, nodule au site d'injection, hématomes, oedèmes des jambes.
. Peu fréquent : douleur dans les jambes, douleur, douleur de l'abdomen et de la poitrine.
- Affections du système immunitaire :
. Fréquent : réactions allergiques : dans les essais cliniques, l'incidence des réactions allergiques, indépendamment de leur lien de causalité, a été la même (1,6% des patients) avec la désirudine (N = 2367 patients traités) qu'avec l'héparine non fractionnée (N = 1134).
. Rare : dans les essais cliniques, des anticorps anti-hirudine ont été détectés après réexposition à la désirudine.
- D'autres effets indésirables non imputables au médicament ont été observés durant les essais cliniques : épisodes hémorragiques, oligurie, hyperthermie et luxation articulaire.
- De rares cas d'hémorragie, parfois fatale, ainsi que de rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes non fatales entraînant un choc, ont été notifiés après la mise sur le marché du médicament.
Les effets indésirables ont été classés ci-dessous par système organe classe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : fréquent (> = 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100) ; rare (> = 1/10000, < 1/1000).
- Investigations :
Peu fréquent : élévation du taux sérique des transaminases.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : anémie.
- Affections du système nerveux :
Peu fréquent : étourdissements, insomnie, confusion.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : dyspnée.
- Affections gastro-intestinales :
. Fréquent : nausées.
. Peu fréquent : hématémèse, vomissements, constipation.
- Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : hématurie, rétention urinaire.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Peu fréquent : rash, urticaire.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquent : hypokaliémie.
- Infections et infestations :
Peu fréquent : infection urinaire, cystite.
- Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
. Fréquent : suintement de la plaie.
. Peu fréquent : retard de cicatrisation des plaies.
- Affections vasculaires :
. Fréquent : hypotension, thrombophlébite profonde.
. Peu fréquent : épistaxis, hypertension.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Fréquent : fièvre, nodule au site d'injection, hématomes, oedèmes des jambes.
. Peu fréquent : douleur dans les jambes, douleur, douleur de l'abdomen et de la poitrine.
- Affections du système immunitaire :
. Fréquent : réactions allergiques : dans les essais cliniques, l'incidence des réactions allergiques, indépendamment de leur lien de causalité, a été la même (1,6% des patients) avec la désirudine (N = 2367 patients traités) qu'avec l'héparine non fractionnée (N = 1134).
. Rare : dans les essais cliniques, des anticorps anti-hirudine ont été détectés après réexposition à la désirudine.
- D'autres effets indésirables non imputables au médicament ont été observés durant les essais cliniques : épisodes hémorragiques, oligurie, hyperthermie et luxation articulaire.
- De rares cas d'hémorragie, parfois fatale, ainsi que de rares cas de réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes non fatales entraînant un choc, ont été notifiés après la mise sur le marché du médicament.
Grossesse :
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la désirudine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Revasc est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique contre-indications).
Allaitement :
En l'absence de données sur le passage de désirudine dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement ou une alternative thérapeutique doit être proposée.
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la désirudine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Revasc est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique contre-indications).
Allaitement :
En l'absence de données sur le passage de désirudine dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement ou une alternative thérapeutique doit être proposée.
- Tout traitement pouvant augmenter le risque hémorragique devra être interrompu avant d'initier le traitement par désirudine. Si la co-administration ne peut être évitée, un suivi clinique et biologique rapproché devra être réalisé (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Dans le cadre du traitement préventif, l'association de désirudine à des médicaments à base d'héparines (non fractionnées ou de bas poids moléculaire) ou de dextrans n'est pas recommandée. Il a été démontré que les effets de la désirudine et des héparines non fractionnées sont additifs sur l'allongement du TCA (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Comme les autres anticoagulants, la désirudine doit être utilisée avec précaution en association avec des médicaments qui modifient la fonction plaquettaire, parmi lesquels l'acide acétylsalicylique et les AINS, la ticlopidine et le clopidogrel, les anti-GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban) et l'iloprost.
- Si un traitement par anticoagulants oraux est relayé par de la désirudine ou la désirudine par les anticoagulants oraux, l'activité anticoagulante devra être surveillée attentivement à l'aide des examens appropriés.
Cette activité devra être prise en compte dans l'évaluation du bilan global de coagulation du patient lors du relais (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Dans le cadre du traitement préventif, l'association de désirudine à des médicaments à base d'héparines (non fractionnées ou de bas poids moléculaire) ou de dextrans n'est pas recommandée. Il a été démontré que les effets de la désirudine et des héparines non fractionnées sont additifs sur l'allongement du TCA (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Comme les autres anticoagulants, la désirudine doit être utilisée avec précaution en association avec des médicaments qui modifient la fonction plaquettaire, parmi lesquels l'acide acétylsalicylique et les AINS, la ticlopidine et le clopidogrel, les anti-GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban) et l'iloprost.
- Si un traitement par anticoagulants oraux est relayé par de la désirudine ou la désirudine par les anticoagulants oraux, l'activité anticoagulante devra être surveillée attentivement à l'aide des examens appropriés.
Cette activité devra être prise en compte dans l'évaluation du bilan global de coagulation du patient lors du relais (voir rubrique posologie et mode d'administration).
Le traitement par Revasc doit être initié sous le contrôle d'un médecin ayant une expérience dans les troubles de la coagulation. Les instructions pour la préparation de Revasc sont présentées en rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
- Adultes et patients âgés :
. La dose recommandée est de 15 mg de désirudine 2 fois par jour. La première injection sera effectuée 5 à 15 minutes avant l'intervention chirurgicale mais le cas échéant après l'induction d'une anesthésie locorégionale. Le traitement par la désirudine doit ensuite être poursuivi en post-opératoire à raison de 2 injections par jour pendant 9 à 12 jours maximum ou jusqu'à déambulation active et complète du patient (considérer le plus court de ces deux délais). Aucune expérience clinique ne permet actuellement de justifier la prolongation du traitement avec la désirudine au-delà de 12 jours.
. Administration par injection sous-cutanée, de préférence au niveau de l'abdomen. Choisir au moins 4 sites d'injection différents utilisés tour à tour.
- Enfants :
On ne dispose d'aucune expérience chez l'enfant.
- Insuffisants rénaux :
La désirudine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ce qui correspond à une créatininémie > 2,5 mg/dl ou 221 µmol/L ; voir rubrique contre-indications). Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 90 ml/min ; voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi), une surveillance du TCA (temps de céphaline activée) devra être réalisée.
- Insuffisants hépatiques :
La désirudine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique contre-indications). Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi), une surveillance du TCA est recommandée.
- Adultes et patients âgés :
. La dose recommandée est de 15 mg de désirudine 2 fois par jour. La première injection sera effectuée 5 à 15 minutes avant l'intervention chirurgicale mais le cas échéant après l'induction d'une anesthésie locorégionale. Le traitement par la désirudine doit ensuite être poursuivi en post-opératoire à raison de 2 injections par jour pendant 9 à 12 jours maximum ou jusqu'à déambulation active et complète du patient (considérer le plus court de ces deux délais). Aucune expérience clinique ne permet actuellement de justifier la prolongation du traitement avec la désirudine au-delà de 12 jours.
. Administration par injection sous-cutanée, de préférence au niveau de l'abdomen. Choisir au moins 4 sites d'injection différents utilisés tour à tour.
- Enfants :
On ne dispose d'aucune expérience chez l'enfant.
- Insuffisants rénaux :
La désirudine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ce qui correspond à une créatininémie > 2,5 mg/dl ou 221 µmol/L ; voir rubrique contre-indications). Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 90 ml/min ; voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi), une surveillance du TCA (temps de céphaline activée) devra être réalisée.
- Insuffisants hépatiques :
La désirudine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique contre-indications). Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi), une surveillance du TCA est recommandée.
Durée de conservation :
3 ans.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et les conditions de conservation de la solution reconstituée avant emploi sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C lorsque la reconstitution s'est déroulée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le flacon et l'ampoule dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique durée de conservation.
3 ans.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et les conditions de conservation de la solution reconstituée avant emploi sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C lorsque la reconstitution s'est déroulée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le flacon et l'ampoule dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique durée de conservation.
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Il n'existe pas d'antidote de la désirudine. Un surdosage de désirudine pourrait entraîner des complications hémorragiques. Dans ce cas, arrêter le traitement avec la désirudine. Transfuser des solutés de remplissage vasculaire et/ou réaliser une transfusion sanguine, si cela s'avère nécessaire.
Classe pharmacothérapeutique : ANTICOAGULANT, code ATC : B01AE01.
- Mécanisme d'action :
. La désirudine est un inhibiteur très puissant et sélectif de la thrombine, qu'elle soit libre ou liée au thrombus. Une augmentation moyenne du TCA au pic d'un facteur de 1,4 par rapport à sa valeur de base est observée après injection sous-cutanée (SC) de 15 mg de désirudine deux fois par jour. Elle n'agit pas sur d'autres enzymes de l'hémostase (facteurs IXa et Xa, kallikréine, plasmine, tPA ou protéine C activée), lorsque les concentrations sériques restent dans les limites thérapeutiques. Elle n'a aucun effet non plus sur d'autres protéases à sérine comme les enzymes pancréatiques trypsine et chymotrypsine, ni sur l'activation du complément par la voie classique ou alternative.
. Deux études contrôlées en double aveugle ont montré que l'incidence globale d'épisodes thrombo-emboliques chez les patients traités avec 15 mg de désirudine SC 2 fois par jour (N = 370) était inférieure de moitié à celle observée avec des doses standards d'héparine non fractionnée (N = 396) (p < 0,0001). Le taux de thromboses veineuses profondes proximales ne représentait qu'un cinquième de celui constaté sous héparine (p < 0,0001). A ce jour les données cliniques ne concernent que la chirurgie de la hanche.
- Effets pharmacodynamiques :
Les propriétés anticoagulantes de la désirudine sont mises en évidence par sa capacité à prolonger le temps de coagulation du plasma humain et du plasma de rat, qu'elles soient induites directement (temps de thrombine), par la voie intrinsèque (TCA) ou extrinsèque (TQ). La désirudine n'a pas d'action profibrinolytique.
- Mécanisme d'action :
. La désirudine est un inhibiteur très puissant et sélectif de la thrombine, qu'elle soit libre ou liée au thrombus. Une augmentation moyenne du TCA au pic d'un facteur de 1,4 par rapport à sa valeur de base est observée après injection sous-cutanée (SC) de 15 mg de désirudine deux fois par jour. Elle n'agit pas sur d'autres enzymes de l'hémostase (facteurs IXa et Xa, kallikréine, plasmine, tPA ou protéine C activée), lorsque les concentrations sériques restent dans les limites thérapeutiques. Elle n'a aucun effet non plus sur d'autres protéases à sérine comme les enzymes pancréatiques trypsine et chymotrypsine, ni sur l'activation du complément par la voie classique ou alternative.
. Deux études contrôlées en double aveugle ont montré que l'incidence globale d'épisodes thrombo-emboliques chez les patients traités avec 15 mg de désirudine SC 2 fois par jour (N = 370) était inférieure de moitié à celle observée avec des doses standards d'héparine non fractionnée (N = 396) (p < 0,0001). Le taux de thromboses veineuses profondes proximales ne représentait qu'un cinquième de celui constaté sous héparine (p < 0,0001). A ce jour les données cliniques ne concernent que la chirurgie de la hanche.
- Effets pharmacodynamiques :
Les propriétés anticoagulantes de la désirudine sont mises en évidence par sa capacité à prolonger le temps de coagulation du plasma humain et du plasma de rat, qu'elles soient induites directement (temps de thrombine), par la voie intrinsèque (TCA) ou extrinsèque (TQ). La désirudine n'a pas d'action profibrinolytique.
ABSORPTION :
- L'absorption de la désirudine en sous-cutané (SC) nécessite en moyenne 4,1, 4,5 et 5,4 heures pour des doses respectives de 0,1, 0,3 et 0,5 mg/kg (moyenne générale = 4,6 h). L'absorption est complète d'après les aires moyennes sous les courbes (ASC).
- Après des doses uniques en SC de 0,1-0,75 mg/kg, les concentrations plasmatiques de désirudine augmentent rapidement, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 3 h.
- Les valeurs de Cmax comme les ASC sont proportionnelles à la dose.
DISTRIBUTION :
La désirudine diffuse dans l'espace extracellulaire avec un volume de distribution à l'état d'équilibre de 0,25 L/kg indépendamment de la dose.
METABOLISME ET ELIMINATION :
- L'élimination plasmatique de la désirudine est rapide dans une première phase : approximativement 90% d'une dose administrée par voie intraveineuse (IV) en bolus disparaissent du plasma dans les 2 heures suivant l'injection. Vient ensuite une phase d'élimination terminale plus lente. La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 2-3 h environ et ne dépend pas de la dose. Le temps de résidence moyen dans l'organisme est environ de 1,7-2 h et 6-7 h après administration IV et SC respectivement.
- L'excrétion urinaire totale de la désirudine atteint 40-50% de la dose administrée. Certains métabolites (molécules auxquelles il manque 1 ou 2 acides aminés C-terminaux de la désirudine) ne représentent qu'une proportion mineure de l'excrétion urinaire (< 7%). Les données des études in vitro et in vivo chez l'animal indiquent que la majeure partie de la désirudine est métabolisée et éliminée par le rein. Il ne semble pas que l'élimination hépatique de la désirudine ou du complexe thrombine-désirudine soit significative.
- La clairance totale de la désirudine a été trouvée identique quelle que soit la voie d'administration (SC ou IV) (1,95-2,20 ml/min/kg) et indépendante de la dose. Les clairances totale et rénale de la désirudine sont légèrement réduites chez le sujet âgé par rapport aux jeunes volontaires sains. Cette diminution pouvant être considérée comme dénuée d'effet clinique significatif, elle ne nécessite donc pas d'ajustement de la dose.
- L'absorption de la désirudine en sous-cutané (SC) nécessite en moyenne 4,1, 4,5 et 5,4 heures pour des doses respectives de 0,1, 0,3 et 0,5 mg/kg (moyenne générale = 4,6 h). L'absorption est complète d'après les aires moyennes sous les courbes (ASC).
- Après des doses uniques en SC de 0,1-0,75 mg/kg, les concentrations plasmatiques de désirudine augmentent rapidement, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 3 h.
- Les valeurs de Cmax comme les ASC sont proportionnelles à la dose.
DISTRIBUTION :
La désirudine diffuse dans l'espace extracellulaire avec un volume de distribution à l'état d'équilibre de 0,25 L/kg indépendamment de la dose.
METABOLISME ET ELIMINATION :
- L'élimination plasmatique de la désirudine est rapide dans une première phase : approximativement 90% d'une dose administrée par voie intraveineuse (IV) en bolus disparaissent du plasma dans les 2 heures suivant l'injection. Vient ensuite une phase d'élimination terminale plus lente. La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 2-3 h environ et ne dépend pas de la dose. Le temps de résidence moyen dans l'organisme est environ de 1,7-2 h et 6-7 h après administration IV et SC respectivement.
- L'excrétion urinaire totale de la désirudine atteint 40-50% de la dose administrée. Certains métabolites (molécules auxquelles il manque 1 ou 2 acides aminés C-terminaux de la désirudine) ne représentent qu'une proportion mineure de l'excrétion urinaire (< 7%). Les données des études in vitro et in vivo chez l'animal indiquent que la majeure partie de la désirudine est métabolisée et éliminée par le rein. Il ne semble pas que l'élimination hépatique de la désirudine ou du complexe thrombine-désirudine soit significative.
- La clairance totale de la désirudine a été trouvée identique quelle que soit la voie d'administration (SC ou IV) (1,95-2,20 ml/min/kg) et indépendante de la dose. Les clairances totale et rénale de la désirudine sont légèrement réduites chez le sujet âgé par rapport aux jeunes volontaires sains. Cette diminution pouvant être considérée comme dénuée d'effet clinique significatif, elle ne nécessite donc pas d'ajustement de la dose.
Revasc n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Les études toxicologiques animales sur les fonctions de reproduction ont montré que la désirudine est tératogène avec des malformations comprenant des spina bifida chez le lapin et des omphalocèles chez le rat. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
- La solution extemporanée aqueuse doit être préparée dans des conditions d'asepsie rigoureuse en prélevant 0,5 ml de solvant et en l'ajoutant à la poudre pour solution injectable contenue dans le flacon. La dissolution de la substance active est rapide après une légère agitation et produit une solution limpide.
- La solution reconstituée doit être utilisée le plus rapidement possible (voir rubrique durée de conservation et précautions particulières de conservation).
- Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
- Ne pas utiliser les flacons de solution reconstituée contenant des particules en suspension.
- La solution reconstituée doit être utilisée le plus rapidement possible (voir rubrique durée de conservation et précautions particulières de conservation).
- Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
- Ne pas utiliser les flacons de solution reconstituée contenant des particules en suspension.
Liste I.
Prescription hospitalière.
Prescription hospitalière.
Poudre blanche et solvant limpide et incolore pour solution injectable.
15 mg de poudre dans un flacon (verre de type I) avec bouchon (caoutchouc butyl) revêtu d'un film (fluoropolymère) sur la face en contact avec le produit et 0,5 ml de solvant dans une ampoule (verre de type I).
Boîte de 10.
Boîte de 10.