DUKORAL, suspension et poudre effervescente pour suspension buvable.Vaccin du choléra (inactivé, buvable), boîte de 2 doses (Flacon Sachet-dose)

Dukoral est indiqué dans l'immunisation active contre la maladie causée par Vibrio cholerae (vibrion cholérique) sérogroupe O1 chez les adultes et les enfants de 2 ans et plus se rendant dans des régions où la maladie est endémique/épidémique.

Dukoral doit être utilisé selon les recommandations officielles, qui tiennent compte de la variabilité épidémiologiques et du risque de contracter une maladie dans différentes régions géographiques et conditions de voyage.

Dukoral ne doit pas remplacer les mesures de protection habituelles. En cas de diarrhée, des mesures de réhydratation doivent être instaurées.

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients, ou au formaldéhyde.

L'administration de Dukoral doit être différée chez les sujets présentant un trouble gastrointestinal aigu ou une maladie fébrile aiguë.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'efficacité protectrice de Dukoral contre le choléra après l'administration de doses de rappel.

Dukoral confère une protection spécifique contre le Vibrio cholerae sérogroupe O1.

L'immunisation ne protège pas contre le V. cholerae sérogroupe O139 ou les autres espèces de vibrions.

Chez les sujets infectés par le VIH, les données sur l'immunogénicité et la tolérance du vaccin sont limitées. L'efficacité protectrice du vaccin n'a pas été étudiée. L'immunisation des sujets infectés par le VIH pourrait entraîner des augmentations transitoires de la charge virale. Dukoral pourrait ne pas induire de titres protecteurs en anticorps chez les patients à un stade avancé de la maladie. Toutefois, une étude d'efficacité portant sur une population à forte prévalence de l'infection par le VIH a montré une protection similaire à celle obtenue dans d'autres populations.

Il est possible que la production en anticorps des personnes vaccinées présentant une immunodépression spontanée ou iatrogène soit insuffisante.

Le formaldéhyde est utilisé au cours du processus de fabrication et des quantités infimes sont susceptibles d'être présentes dans le produit final. La prudence s'impose chez les sujets qui présentent une hypersensibilité au formaldéhyde.

Dukoral contient environ 1,1 g de sodium par dose, ce qui doit être pris en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Le vaccin n'assure pas une protection complète et il est important d'appliquer en outre les mesures de protection habituelles pour éviter de contracter le choléra.

La tolérance de Dukoral a été évaluée chez les adultes et les enfants à partir de 2 ans dans le cadre d'essais cliniques réalisés dans les pays endémiques et non endémiques pour le choléra et l'Escherichia coli entérotoxinogène (ETEC) qui produit une entérotoxine thermolabile (LT). Plus de 94 000 doses de Dukoral ont été administrées au cours d'essais cliniques. Dans les essais évaluant la tolérance, le mode de surveillance, la définition des symptômes et la période de suivi pouvaient être différents. Dans la majorité des études, les effets indésirables ont été évalués par une surveillance passive. Les effets indésirables les plus souvent signalés, tels que des symptômes gastro-intestinaux y compris douleurs abdominales, diarrhée, selles liquides, nausées et vomissements, sont survenus à la même fréquence dans les groupes ayant reçu le vaccin et le placebo.

Classification selon la fréquence : Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000), <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare Perte ou manque d'appétit

Très rare Déshydratation

Affections du système nerveux Peu fréquent Céphalée

Rare Vertige

Très rare Somnolence, insomnie, perte de connaissance, perte de sensibilité gustative

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare Symptômes respiratoires (y compris rhinite et toux)

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent Diarrhée, crampes abdominales, douleur abdominale, gargouillement intestinal/abdominal (gaz), gêne abdominale

Rare Vomissements, nausées 

Très rare Mal de gorge, dyspepsie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très rare Sueurs, éruption cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare Arthralgies

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Rare Fièvre, malaise

Très rare Fatigue, frissons

Effets indésirables notés dans le cadre de la surveillance après commercialisation Les effets indésirables additionnelssignalés au cours de la surveillance après commercialisation sont énumérés ci-dessous.

Infections et infestations : Gastroentérite

Affections hématologiques et du système lymphatique : Lymphadénite

Affections du système nerveux : Paresthésie

Affections vasculaires : Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Dyspnée, intensification des expectorations

Affections gastro-intestinales : Flatulence

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Urticaire, œdème de Quincke, prurit

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Douleur, syndrome pseudo-grippal, asthénie, frissons

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Il n'y a pas de donnée expérimentale sur la toxicité de la reproduction. Après une évaluation du bénéfice/risque, le vaccin peut être administré aux femmes enceintes ou qui allaitent, bien qu'aucune étude clinique n'ait été réalisée.

Au cours d'une campagne de vaccination de masse réalisée au Zanzibar, 196 femmes enceintes ont reçu au moins une dose de Dukoral. Il n'a pas été montré d'effet délétère statistiquement significatif de l'exposition à Dukoral au cours de la grossesse.

Le vaccin est labile en milieu acide. Les aliments ou les boissons augmentent la production d'acide dans l'estomac pouvant ainsi diminuer l'effet du vaccin. Il faut donc éviter de manger et de boire 1 heure avant et 1 heure après l'administration du vaccin.

L'administration orale d'autres vaccins et médicaments doit être évitée 1 heure avant et 1 heure après l'administration de Dukoral.

Les résultats préliminaires d'une étude clinique comprenant un nombre limité de volontaires ont montré que l'administration concomitante d'un vaccin vivant oral typhoïdique (entérocapsules) et de Dukoral n'interfère pas sur la production d'anticorps induite par Dukoral. La réponse immunitaire au vaccin typhoïdique vivant n'a pas été étudiée dans le cadre de cette étude. De même, l'administration concomitante d'un vaccin de la fièvre jaune et de Dukoral n'interfère pas sur la réponse immunitaire induite par le vaccin de la fièvre jaune. Les réponses immunitaires induites par Dukoral n'ont pas été étudiées. Aucun autre vaccin/médicament, y compris le vaccin poliomyélitique oral et les antipaludiques, n'a été administré concomitamment au Dukoral dans le cadre d'études cliniques.

Posologie

Calendrier de la primovaccination

Habituellement, la primo-vaccination avec Dukoral comprend 2 doses pour les adultes et les enfants âgés de 6 ans et plus. Les enfants âgés de 2 à moins de 6 ans doivent recevoir 3 doses. Les doses doivent être administrées à intervalles d'au moins une semaine. Si plus de 6 semaines se sont écoulées entre les doses, la primovaccination doit être recommencée.

L'immunisation doit être terminée au moins 1 semaine avant l'exposition éventuelle au V. cholerae O1.

Dose de rappel

Pour assurer une protection continue contre le choléra, une seule dose de rappel est recommandée dans les 2 ans pour les adultes et les enfants de 6 ans et plus, et dans les 6 mois pour les enfants âgés entre 2 et moins de 6 ans. Aucune donnée d'efficacité clinique n'a évalué l'administration de doses de rappel. Toutefois, des données immunologiques et de durée de protection du vaccin semblent indiquer que si moins de 2 années se sont écoulées depuis la dernière vaccination chez l'adulte et moins de 6 mois chez l'enfant de 2 à moins de 6 ans, une seule dose de rappel doit être administrée. Si plus de deux années se sont écoulées depuis la dernière vaccination (plus de 6 mois chez l'enfant âgé de 2 à moins de 6 ans), la primovaccination doit être renouvelée.

Enfants âgés de moins de 2 ans

Dukoral a été administré à des enfants âgés entre 1 et 2 ans dans le cadre d'études portant sur la tolérance et l'immunogénicité, mais l'efficacité protectrice n'a pas été étudiée dans de ce groupe d'âge. Il n'est donc pas conseillé d'administrer Dukoral chez les enfants de moins de 2 ans.

Sujet âgé

Les données portant sur l'efficacité protectrice du vaccin chez le sujet âgé de plus de 65 ans sont limitées.

Mode d'administration

Ce vaccin est à administrer par voie orale. Il se présente sous la forme d'une suspension à mélanger à la solution tampon (bicarbonate de sodium) avant ingestion. Le bicarbonate de sodium est présenté sous forme de poudre effervescente qui doit être dissoute dans un verre d'eau fraîche (environ 150 ml). L'utilisation d'eau chlorée est possible. La suspension doit alors être mélangée avec la solution tampon et bue dans les 2 heures qui suivent. Il faut éviter de boire et de manger 1 heure avant et 1 heure après la vaccination. L'administration orale d'autres médicaments doit être évitée 1 heure avant et 1 heure après l'administration de Dukoral.

Enfants âgés de 2 à moins de 6 ans : la moitié de la solution tampon doit être éliminée et la partie restante (environ 75 ml) est mélangée au contenu intégral du flacon.

Durée de conservation :

3 ans.

Une fois la poudre effervescente dissoute dans l'eau et le vaccin en suspension ajouté, le mélange doit être bu dans les 2 heures.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Le contenu du flacon et du sachet, conservés avant ouverture dans leur emballage d'origine, reste stable pendant 14 jours à une température n'excédant pas 25°C. Au delà de cette période, le produit doit être soit utilisé, soit éliminé.

Voir la section 6.3 pour connaître les conditions de conservation après la première ouverture du médicament.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Les données portant sur le surdosage sont limitées. Les effets indésirables signalés sont compatibles à ceux observés à la suite de la prise de la posologie recommandée.

Classe pharmacothérapeutique : vaccins antimicrobiens, Code ATC :J07A E01

Mécanisme d'action

Le vaccin contient les bactéries V. cholerae O1 entières inactivées et la sous-unité B non toxique de la toxine cholérique recombinante (rTCB). Les souches bactériennes des sérotypes Inaba et Ogawa et des biotypes El Tor et Classique sont incluses dans le vaccin. Dukoral est pris par voie orale avec une substance tampon, le bicarbonate, qui protège les antigènes des acides gastriques. Le vaccin agit en activant les anticorps contre les éléments bactériens et la TCB. Les anticorps intestinaux antibactériens empêchent les bactéries d'adhérer à la paroi intestinale, freinant ainsi la colonisation du V. cholerae O1. Les anticorps intestinaux antitoxiniques empêchent la toxine cholérique d'adhérer à la muqueuse intestinale évitant de ce fait des symptômes diarrhéiques transmis par la toxine.

La toxine thermolabile (LT) de l'Escherichia coli entérotoxinogène(ETEC) est similaire au TCB au plan structurel, fonctionnel et immunologique. Immunologiquement, les deux toxines produisent une réaction croisée.

Efficacité contre le choléra

L'efficacité contre le choléra a été évaluée dans le cadre de 3 essais cliniques randomisés, en double aveugle contre placebo, menés au Bangladesh (région endémique) et au Pérou (région non endémique). Le nombre de sujets inclus, les schémas posologiques et les périodes de suivi sont indiqués dans le tableau ci-dessous.

Dans le cadre de l'essai au Bangladesh, l'efficacité protectrice de Dukoral dans la population globale était de 85 % (intervalle de confiance 95 % : 56, 95, analyse des sujets per protocole) pour les 6 premiers mois de suivi. La durée de protection du vaccin différait selon l'âge et durait 6 mois chez les enfants et 2 ans chez les adultes (voir le tableau ci-dessous). Une analyse exploratoire a indiqué que, chez les adultes, 2 doses vaccinales semblaient aussi efficaces que 3 doses.

Tableau : L'efficacité protectrice contre le choléra dans l'étude au Bangladesh (analyse des sujets per protocole)

Dans le cadre du deuxième essai réalisé au Pérou et qui comportait des recrues militaires, l'efficacité protectrice contre le choléra à court terme après 2 doses du vaccin était de 85 % (intervalle de confiance 95 % : 36, 97, analyse per protocole). La troisième étude, un essai réalisé au Pérou, n'a pu démontrer d'efficacité protectrice contre le choléra au cours de la première année. Après administration d'une dose de rappel 10 à 12 mois après la primovaccination, l'efficacité protectrice au cours de la deuxième année était de 60,5 % (intervalle de confiance 95 % : 28,79).

L'efficacité protectrice contre le choléra a été évaluée au cours de deux campagnes de vaccination de masse réalisées au Mozambique (décembre 2003 - janvier 2004) et au Zanzibar (février 2009 - mai 2010).

Une étude cas-témoin menée au cours de la campagne de vaccination de masse réalisée au Mozambique a montré une efficacité protectrice de 84 % après 2 doses de Dukoral (intervalle de confiance 95 % : 43,95, analyse per protocole p=0,005) au cours des 5 premiers mois de suivi.

L'analyse de cohorte (longitudinale) menée au cours de la campagne de vaccination de masse réalisée au Zanzibar a montré une efficacité protectrice de 79 % après 2 doses de Dukoral (intervalle de confiance 95 % : 47,92) au cours d'une période de suivi de 15 mois. Outre une protection directe du vaccin, il a été montré que Dukoral avait permis une protection indirecte (immunité de groupe) significative dans le contexte étudié.

L'efficacité protectrice de Dukoral contre le choléra n'a pas été étudiée après administration de doses de rappel.

Immunogénicité

À ce jour, la corrélation immunologique de protection n'a pas été déterminée. Il existe une faible corrélation entre la réponse en anticorps sériques, y compris la réponse en anticorps vibriocides, et la protection. Il est probable que les anticorps sécrétoires de la classe IgA produits localement dans l'intestin contribuent à une immunité protectrice.

Le vaccin a induit la production intestinale d'IgA antitoxiniques chez 70 à 100 % des sujets vaccinés. Des anticorps vibriocides sériques contre les éléments bactériens ont été notés chez 35 à 55 % des sujets vaccinés et des anticorps antitoxiniques chez 78 à 87 % des sujets vaccinés. Une dose de rappel a induit une réponse anamnestique indiquant une mémoire immunitaire. La durée de la mémoire immunitaire est estimée à 2 ans chez les adultes.

Sans objet.

Aucun argument en faveur d'un effet du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé.

Aucun test de sécurité préclinique avec le vaccin n'a été réalisé.

La poudre effervescente doivt être dissoute dans environ 150 ml d'eau fraîche pour obtenir la solution tampon. Le flacon contenant le vaccin doit être agité doucement, puis la suspension vaccinale doit être ajoutée à la solution tampon et bien mélangée pour obtenir la suspension buvable incolore légèrement opalescente.

Enfants âgés de 2 à moins de 6 ans : la moitié de la solution tampon est éliminée et la partie restante (environ 75 ml) est mélangée au contenu entier du flacon de vaccin.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Suspension et poudre effervescente pour suspension buvable :

• Suspension pour suspension buvable
• Poudre pour suspension buvable contenus dans un sachet.

La suspension vaccinale est remplie dans un volume de 3 ml dans des flacons (verre de type I) munis d'un bouchon de caoutchouc (caoutchouc bromobutyle) et d'un bouchon à vis. La poudre effervescente est remplie à une quantité de 5,6 g dans des sachets avec une couche interne de polyester/polyéthylène et une couche externe d'aluminium/polyéthylène.

Chaque dose du vaccin est fournie sous la forme d'un flacon de suspension avec un sachet de poudre effervescente.

Boites : 1 x 1 dose, 2 x 1 dose, 20 x 1 dose

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Chaque dose de suspension vaccinale (3 ml) contient : − Au total, 1,25x10¹¹ bactéries des souches suivantes :

Vibrio cholerae O1 Inaba, biotype classique(inactivé par la chaleur) 31,25x10⁹ bactéries*

Vibrio cholerae O1 Inaba, biotype El Tor (inactivé par le 31,25x10⁹ bactéries * formaldéhyde)

Vibrio cholerae O1 Ogawa, biotype classique (inactivé par la chaleur) 31,25x10⁹ bactéries * Vibrio cholerae O1 Ogawa, biotype classique(inactivé par le 31,25x10⁹ bactéries * formaldéhyde) − Sous-unité B de la toxine cholérique recombinante (rCTB) 1 mg (produit dans V. cholerae O1 Inaba, souche de biotype classique 213.) * Nombre de bactéries avant l'inactivation.

Excipients à effet notoire :

Phosphate monosodique dihydraté 2,0 mg, phosphate disodique dihydraté 9,4 mg, chlorure de sodium 26 mg, bicarbonate de sodium 3600 mg, carbonate de sodium anhydre 400 mg, saccharine sodique 30 mg, citrate de sodium 6 mg.

Une dose contient approximativement 1,1 g de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

• Suspension pour suspension buvable :

Phosphate monosodique dihydraté

Phosphate disodique dihydraté

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

• Poudre pour suspension buvable en sachet : Bicarbonate de sodium

Acide citrique

Carbonate de sodium, anhydre

Saccharine sodique

Citrate de sodium

Arôme de framboise