COBIMETINIB 20 mg, comprimés pelliculés, boîte de 3 plaquettes thermoformées de 21

Cobimetinib est indiqué en association au vemurafenib (Zelboraf®) dans le traitement en 1ère ligne des patients adultes, atteints d'un mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV) porteur d'une mutation BRAF V600, ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et ne pouvant être inclus dans un essai clinique actuellement en cours, associant un anti-MEK et un anti-BRAF.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure admissible (LIA) établie par l'établissement ou inférieure à 50 %, selon la valeur la plus faible.

• Grossesse, allaitement.

Se référer également au RCP de Zelboraf utilisé en association avec le Cobimetinib.

Examen clinique et biologique avant le début du traitement :

Avant le début du traitement, il est indispensable de réaliser :

• Un bilan biologique sanguin complet comprenant: transaminases (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline), bilirubine totale, gamma-GT, albumine, clairance de la créatinine, numération formule sanguine et les taux de plaquettes, d'électrolytes, de lipides, et de glucose et de CPK.

• Un examen dermatologique.

• Un examen ophtalmologique (acuité visuelle, pression intraoculaire (tonométrie), fond d'oeil).

• Un électrocardiogramme.

• Une évaluation de la fraction d'ejection ventriculaire gauche.

• Un examen physique.

• Un test sérologique de grossesse le cas échéant.

Il est recommandé de ne débuter le traitement que si :

• ASAT/ALAT, phosphatase alcaline ≤ 3 x LSN en l'absence de métastases hépatiques,
ASAT/ALAT ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques,

Phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques ou osseuses.

• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf en cas de maladie de Gilbert, qui peut avoir une bilirubine totale < 3 mg/kg).

• NFS :

polynucléaires neutrophiles ≥ 1500/µL,
plaquettes ≥ 100 000/µL,
hémoglobine ≥ 9,0 g/dL,
Albumine ≥ 2.5 g/dL

• Créatininémie ≤ 1.5 x LSN ou une clairance de la créatinine ≥ 40 mL/minute (selon la formule de Cockcroft/Gault).

Mises en garde spéciales

Rétinopathie séreuse

Des rétinopathies séreuses (accumulation de liquide dans les couches de la rétine) ont été rapportées chez des patients traités par des inhibiteurs de MEK, y compris Cobimetinib (voir rubrique Effets indésirables). La majorité des événements ont été rapportés sous les termes choriorétinopathie ou décollement de la rétine.

Le délai médian de première survenue des événements à type de rétinopathie séreuse était de 1 mois (entre 0,1 et 9,2 mois). Les événements ont été réversibles ou se sont améliorés jusqu'à un grade 1 après une interruption de traitement ou une réduction de dose.

Un examen ophtalmologique est recommandé pour les patients signalant l'apparition de troubles visuels ou l'aggravation de troubles visuels existants. En cas de diagnostic de rétinopathie séreuse, le traitement par Cobimetinib doit être interrompu jusqu'à l'amélioration des symptômes visuels à un grade ≤ 1. Une rétinopathie séreuse peut être prise en charge par une interruption du traitement, une réduction de dose ou par l'arrêt du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement par cobimetinib doit être évité chez les patients ayant des antécédents ou indices de pathologie rétinienne lors de l'examen ophtalmologique, considérés comme un facteur de risque de décollement de la rétine neurosensorielle /Chorioretinopathie Séreuse Centrale (CRSC), d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire.

Dysfonction ventriculaire gauche

Une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport aux valeurs initiales a été observée chez des patients traités par Cobimetinib. Le délai médian de survenue initiale de ce type d'événement était de 4 mois (1 à 7 mois).

La FEVG doit être contrôlée avant le début du traitement afin d'évaluer les valeurs initiales, après le premier mois de traitement et tous les trois mois par la suite, ou selon les indications cliniques jusqu'à l'interruption du traitement. La diminution de la FEVG par rapport aux valeurs initiales peut être prise en charge par une suspension temporaire du traitement, une réduction posologique ou un arrêt du traitement (voir Tableau 2 rubrique Posologie et mode d'administration).

Métastases cérébrales

La sécurité et l'efficacité du Cobimetinib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des métastases cérébrales actives. Le traitement par cobimetinib doit être évité chez les patients atteints de lésions actives du SNC (méningite carcinomateuse). Toutefois, le traitement peut être envisagé si :

• Toutes les lésions connues ont été traitées par chirurgie ou chirurgie stéréotaxique, ET

• Il n'y a eu aucun signe évident, clinique ou radiologique, de progression cérébrale pendant au moins les 3 semaines suivant la chirurgie ou la radiothérapie.

Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant les troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Résumé du profil de tolérance

La sécurité du cobimetinib en association avec le vemurafenib a été évaluée chez 254 patients présentant un mélanome avancé porteur d'une mutation BRAF V600 dans l'étude de phase III GO28141. Le délai médian de survenue des premiers événements indésirables de grade ≥ 3 était de 0,5 mois dans le bras cobimetinib + vemurafenib versus 0,8 mois dans le bras placebo + vemurafenib.

La sécurité du cobimetinib en association avec le vemurafenib a également été évaluée chez 129 patients présentant un mélanome avancé porteur d'une mutation de BRAF dans l'étude NO25395. Le profil de tolérance observé dans l'étude NO25395 était conforme à celui de l'étude GO28141.

Le délai médian d'apparition des effets indésirables liés au cobimetinib surviennent principalement dans les deux premières semaines de traitement. Une visite de suivi dans les 2 semaines suivant l'instauration du traitement peut être nécessaire en cas de survenue d'effet indésirable.

Le tableau ci-dessous récapitule les effets indésirables survenus avec une incidence supérieure à ≥ 5 % (tous grades) ou avec une incidence supérieure à ≥ 2 % (grades 3 à 5) chez les patients traités par le cobimetinib en association avec le vemurafenib au cours de l'étude GO28141. Les catégories suivantes de fréquence ont été utilisées : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Tableau 3 Effets indésirables de tous grades (incidence supérieure de ≥ 5 % par rapport au groupe contrôle) ou de grades 3 - 4 (incidence supérieure de ≥ 2 % par rapport au groupe contrôle)

^a Sur la base des événements indésirables de tous grades survenus au cours de l'étude de phase III

GO28141

^b inclus des cas de réactions de photosensibilité, d'érythème solaire, de dermatite solaire et d'élastose actinique

Les effets indésirables suivants (tous grades) ont été rapportés avec une incidence supérieure de < 5 % dans le bras du cobimetinib par rapport au bras contrôle dans l'étude GO28141 :

Affections oculaires : Troubles visuels (3 % dans le bras cobimetinib + vemurafenib versus 0 % dans le bras placebo plus vemurafenib) (voirrubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hyperglycémie (3 % dans le bras cobimetinib + vemurafenib versus 1 % dans le bras placebo plus vemurafenib).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Pneumonie (1 % dans le bras cobimetinib + vemurafenib versus < 1 % dans le bras placebo plus vemurafenib).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Éruption cutanée (39 % dans le bras cobimetinib + vemurafenib versus 36 % dans le bras placebo plus vemurafenib), éruption maculo-papuleuse (15 % dans le bras cobimetinib + vemurafenib versus 16 % dans le bras placebo plus vemurafenib), dermatite acnéiforme (13 % dans le bras cobimetinib + vemurafenib versus 9 % dans le bras placebo plus vemurafenib).

Informations complémentaires sur certains effets indésirables

Rétinopathie séreuse

Des rétinopathies séreuses (accumulation de liquide dans les couches de la rétine) ont été rapportées chez des patients traités par des inhibiteurs de MEK, y compris le Cobimetinib. La majorité des événements ont été rapportés sous les termes choriorétinopathie ou décollement de la rétine.

Le délai médian de première survenue des événements à type de rétinopathie séreuse était de 1 mois (entre 0,1 et 9,2 mois). La fréquence des évènements rétiniens de grade 3-4 était < 3 %. Ils ont été réversibles ou se sont améliorés jusqu'à un grade 1 après une interruption de traitement ou une réduction de dose.

Dysfonction ventriculaire gauche

Une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport aux valeurs initiales a été observée chez des patients traités par le Cobimetinib. La fréquence des évènements de grade 3-4 était de 1 %.

Le délai médian de survenue initiale de ce type d'événement était de 4 mois (1 à 7 mois).

Hémorragie

Des événements hémorragiques ont été rapportés plus fréquemment dans le bras cobimetinib + vemurafenib que dans le bras placebo plus vemurafenib (tous types et tous grades : 10 % versus 6 %) : hémorragies cérébrales (1 % versus 0 %), hémorragies du tractus gastro-intestinal (3 % versus 1 %), hémorragies du système reproducteur (2 % versus 1 %) et hématurie (2 % versus 1 %). La majorité des événements ont été de grade 1 ou 2, non graves (9 % des patients dans le bras cobimetinib + vemurafenib versus 5 % des patients dans le bras placebo plus vemurafenib). Des événements de grades 3 à 5 ont été observés respectivement chez 1 % et 0,4 % des patients.

Le délai médian de première survenue était de 2,8 mois (entre 0,0 et 12,7 mois) dans le bras cobimetinib + vemurafenib.

Photosensibilité

Une photosensibilité a été observée avec une fréquence supérieure dans le bras cobimetinib + vemurafenib par rapport au bras placebo plus vemurafenib (41 % versus 31 %). La majorité des événements était de grade 1 ou 2, des événements de grade ≥ 3 étant survenus chez 3 % des patients du bras cobimetinib + vemurafenib versus 0 % dans le bras placebo plus vemurafenib.

II n'a été observé aucune tendance en termes de délai de survenue d'événements de grade ≥ 3. Les événements à type de photosensibilité de grade ≥ 3 dans le bras cobimetinib + vemurafenib ont été traités par des médicaments topiques et une interruption temporaire du traitement par Cobimetinib et Zelboraf (voir rubrique Posologie et mode d'administration Tableau 1).

Aucun signe de phototoxicité n'a été observé avec le cobimetinib administré en monothérapie.

Carcinome épidermoïde cutané, kératoacanthome et hyperkératose

Des carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés avec une fréquence inférieure dans le bras cobimetinib plus Zelboraf par rapport au bras placebo plus vemurafenib (tous les grades : 3 % versus 11 %). Des kératoacanthomes ont été observés avec une fréquence inférieure dans le bras cobimetinib + vemurafenib par rapport au bras placebo plus vemurafenib (tous grades : 1 % versus 8 %). Une hyperkératose a été rapportée avec une fréquence inférieure dans le bras cobimetinib + vemurafenib par rapport au bras placebo plus vemurafenib (tous grades : 10 % versus 29 %).

Investigations

Tableau 4 Anomalies biologiques de grades 3 à 4 (sur la base des termes d'événements rapportés du dictionnaire MedDRA)

ASAT - aspartate aminotransférase, ALAT - alanine aminotransférase, GGT - gamma-glutamyltransférase

^* Grade 3 uniquement

Elévation de la créatine phosphokinase (CPK)

Des augmentations asymptomatiques des concentrations plasmatiques de CPK ont été observées selon une fréquence supérieure dans le bras cobimetinib + vemurafenib par rapport au bras placebo plus vemurafenib (tous grades : 30 % versus 3 %, grade 3 à 4 : 10 % versus 0 %) dans l'étude GO28141 (voir également rubrique Posologie et mode d'administration).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche de déclaration des effets indésirables disponible dans le Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations (voir Annexe D.4 du PUT).

UTILISER une méthode de contraception efficace (pour les hommes et les femmmes) pendant le traitement et dans les 6 mois suivants son arrêt.
PRUDENCE EN CAS d'utilisation de machines ou de conduite de véhicules (possible vision altérée).

Femmes en âge de procréer et hommes ayant une partenaire susceptible de procréer

Le couple dont un des partenaires est traité par cobimetinib/vemurafenib doit utiliser deux méthodes efficaces de contraception durant le traitement par Cobimetinib et pendant au moins six mois à la suite de son arrêt, dans la mesure où le Cobimetinib est associé au vemurafenib.

Grossesse

L'administration du cobimetinib durant la grossesse doit être évitée.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du cobimetinib chez la femme enceinte. Administré à des rates gestantes, le cobimetinib a induit une mortalité embryonnaire et des malformations foetales des gros vaisseaux et du crâne à des expositions cliniquement pertinentes (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

L'excrétion de cobimetinib dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement.

Fertilité

Aucune étude spécifique n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet du cobimetinib sur la fertilité. En conséquence, l'effet du cobimetinib sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.

Effets de médicaments concomitants sur le cobimetinib
Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A

Le cobimetinib est métabolisé par le CYP3A ; l'aire sous la courbe du cobimetinib a été augmentée de sept fois en présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A (itraconazole) chez des sujets sains. Le cobimetinib est un substrat sensible du CYP3A, il est donc probable que l'exposition au cobimetinib sera significativement plus basse en présence d'un inducteur du CYP3A. L'administration concomitante d'un inhibiteur ou d'un inducteur puissant de CYP3A4/5 doit donc être évitée. La prudence est de rigueur lorque le cobimetinib est administré en association à un inhibiteur ou à un inducteur modéré de CYP3A4/5.

Antiacides

L'administration concomitante d'un inhibiteur de la pompe à protons ne modifie pas la pharmacocinétique du cobimetinib. Le cobimetinib a été administré en présence de rabéprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) à des sujets sains dans le but de déterminer l'effet d'une augmentation du pH gastrique. Une augmentation du pH gastrique n'a pas affecté l'absorption du cobimetinib.

Effets du cobimetinib sur des médicaments concomitants

Substrats du CYP

Des données in vitro indiquent que le cobimetinib est un inhibiteur du CYP3A et du CYP2D6. Une étude d'interaction médicamenteuse menée chez des patients cancéreux a montré que la présence de cobimetinib n'altérait pas la concentration plasmatique du midazolam (un substrat sensible du CYP3A) et du dextrométhorphane (un substrat sensible du CYP2D6). Le cobimetinib peut donc être administré avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A ou du CYP2D6.

Autres agents anticancéreux

Vemurafenib

Aucun signe d'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le cobimetinib et le vemurafenib n'a été observé chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique.

Effets du cobimetinib sur les systèmes de transport de médicaments

Des études in vitro ont montré que le cobimetinib est un substrat, mais pas un inhibiteur, de la glycoprotéine P (P-gp).

Des études in vitro ont également montré que le cobimetinib n'est pas un substrat de la BCRP (Breast Cancer Resistant Protein), mais un inhibiteur faible à modéré de celle-ci.

Des études in vitro ont montré que le cobimetinib n'est pas un substrat des transporteurs OATP1B1, OATP1B3 et OATP1 intervenant dans le captage hépatique, mais les inhibe faiblement. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été étudiée.

Le traitement par Cobimetinib en association au vemurafenib doit être initié et supervisé par un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Avant le début de ce traitement par Cobimetinib en association au vemurafenib, la présence de la mutation BRAF V600 doit être confirmée par une plateforme hospitalière de génétique moléculaire validée par l'Inca (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie

La dose recommandée de Cobimetinib est de 60 mg (soit 3 comprimés à 20 mg) une fois par jour.

La prise de Cobimetinib suit un cycle de 28 jours. Chaque dose se compose de trois comprimés de 20 mg et doit être prise une fois par jour pendant 21 jours consécutifs sans interruption (jours 1 à 21), suivis d'une période sans traitement de 7 jours (jours 22 à 28). Le cycle suivant de traitement par Cobimetinib doit commencer une fois que la période sans traitement de 7 jours s'est écoulée.

Les comprimés de Cobimetinib peuvent être pris avec ou sans aliments.

Durée du traitement

Le traitement par Cobimetinib doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

En cas d'arrêt définitif de vemurafenib suite à une toxicité, le traitement par cobimetinib seul peut être poursuivi.

Omission d'une dose

Si une dose est omise, elle peut être prise jusqu'à 12 heures avant la dose suivante afin de maintenir la fréquence d'administration à une prise par jour.

Vomissement

En cas de vomissement suite à l'administration de Cobimetinib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire de Cobimetinib le même jour, le traitement doit être poursuivi le lendemain de la façon prescrite.

Adaptations posologiques

L'adaptation posologique de Cobimetinib doit reposer sur l'évaluation par le prescripteur de la sécurité ou de la tolérance de chaque patient.

Si des doses n'ont pas été prises suite à une toxicité, les doses non administrées ne doivent pas être remplacées. Lorsque la dose a été réduite, elle ne doit pas être augmentée ultérieurement.

Les adaptations posologiques du Cobimetinib sont indépendantes de celle du vemurafenib. La décision de réduire la dose de chacun des médicaments ou des deux doit être basée sur l'évaluation clinique.

Le Tableau 1 ci-dessous présente les recommandations générales d'adaptation posologique du Cobimetinib.

Tableau 1       Recommandations générales d'adaptations posologiques du Cobimetinib

* L'intensité des événements indésirables cliniques est évaluée par les Critères terminologiques communs pour les événements indésirables (Fréquent Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE) v4.0

Recommandations d'adaptations posologiques de Cobimetinib en cas d'effets indésirables

spécifiques :

Dysfonction ventriculaire gauche

En cas de symptômes cardiaques attribués au Cobimetinib, un arrêt définitif du traitement par le Cobimetinib doit être envisagé.

Tableau 2 : Recommandations d'adaptations posologiques du Cobimetinib chez les patients présentant une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport aux valeurs initiales

Chez tous les patients reprenant le traitement à une dose de Cobimetinib réduite, une évaluation de la FEVG doit être effectuée à environ deux semaines, quatre semaines, 10 semaines et 16 semaines, puis selon la symptomatologie clinique.

En cas d'adapation posologique du Cobimetinib, le traitement par le vemurafenib peut être poursuivi (si cliniquement indiqué).

Elévation asymptomatique de la créatine phosphokinase (CPK)

Une modification ou une interruption de l'administration du Cobimetinib n'est pas nécessaire en cas d'élévation asymptomatique de la créatine phosphokinase (CPK) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Recommandations d'adaptations posologiques du Cobimetinib utilisé en association avec le vemurafenib

Photosensibilité

Une photosensibilité de grade ≤ 2 (tolérable) doit être prise en charge par un traitement symptomatique. En cas de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou de grade ≥ 3, le Cobimetinib et le vemurafenib doivent être suspendus jusqu'à la résolution à un grade ≤ 1. Le traitement peut être réinstauré sans modification de la dose de Cobimetinib. La dose de vemurafenib doit être réduite ; se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de Zelboraf.

Éruption cutanée

Des éruptions cutanées peuvent survenir avec le Cobimetinib ou le vemurafenib. La dose de Cobimetinib et/ou de vemurafenib peut être soit suspendue soit réduite selon la symptomatologie clinique. En outre, les instructions suivantes doivent être prises en compte :

Une éruption cutanée de grade ≤ 2 (tolérable) doit être prise en charge par un traitement symptomatique. En cas de grade 2 (intolérable) ou grade ≥ 3 :

• en cas d'éruption cutanée acnéiforme : suivre les recommandations générales d'adaptations posologiques du Cobimetinib du Tableau 1. L'administration du vemurafenib peut être poursuivie lorsque le traitement par le Cobimetinib est modifié (si cliniquement indiqué),

• en cas d'éruption cutanée non acnéiforme ou maculo-papuleuse : l'administration du Cobimetinib peut être poursuivie sans adaptation (si cliniquement indiquée). La posologie du vemurafenib peut être soit suspendue soit réduite ; se référer au RCP de Zelboraf.

Troubles oculaires

• En cas d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), le traitement par cobimetinib et vemurafenib doit être arrêté définitivement et l'OVR doit être traitée selon les pratiques de l'établissement.

• En cas de survenue d'un décolement de la rétine, le traitement par cobimetinib doit être suspendu jusqu'à la résolution à un grade ≤ 1. Le traitement par cobimetinib peut alors reprendre à une dose réduite d'un palier de dose. Si les symptômes visuels réapparaissent à un grade ≥ 2 malgré deux réductions de dose de cobimetinib, le traitement par cobimetinib doit être arrêté définitivement.

• En cas de survenue d'autres troubles oculaires, suivre les recommandations générales d'adaptations posologiques du cobimetinib du Tableau 1.

Populations particulières

La sécurité et l'efficacité du Cobimetinib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des métastases cérébrales actives.

La sécurité et l'efficacité du Cobimetinib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique de Cobimetinib n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Cobimetinib n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). Le Cobimetinib n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents.

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. La sécurité et l'efficacité de Cobimetinib n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisants hépatiques

La sécurité et l'efficacité de Cobimetinib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le Cobimetinib étant éliminé par le foie, les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère peuvent avoir une exposition augmentée et doivent être surveillés étroitement.

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés de Cobimetinib doivent être avalés entiers avec de l'eau.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

Sans objet.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté au cours des essais cliniques. En cas de suspicion de surdosage, l'administration du cobimetinib doit être suspendue, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d'effets indésirables, et un traitement symptomatique doit être instauré. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage en cobimetinib.

Groupe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, code ATC : {code} non encore assigné

Mécanisme d'action

La voie MAPK (mitogen-activated protein kinase)/MEK (extracellular signal regulated kinase) est une voie de signalisation majeure qui régule la prolifération, le cycle, la survie cellulaires, l'angiogenèse et la migration cellulaire.

Le cobimetinib, administré par voie orale, est un inhibiteur allostérique très sélectif qui cible MEK1/2. Il a montré une forte puissance inhibitrice dans les tests biochimiques et cellulaires, ainsi qu'une large activité antitumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes tumorales, y compris des modèles porteurs de mutations BRAF et KRAS.

Les études biochimiques et structurelles ont montré que le cobimetinib interagit avec la protéine kinase MEK de manière moins sensible aux changements conformationnels dynamiques observés avec l'état de phosphorylation de MEK. Par conséquent, le cobimetinib maintient l'affinité de liaison et l'activité inhibitrice lorsque MEK est phosphorylée. Compte tenu de ce mécanisme d'inhibition allostérique propre, il a été montré que le cobimetinib exerce l'activité la plus forte dans des lignées de cellules cancéreuses et des tumeurs comportant des concentrations élevées de MEK phosphorylée, comme cela est fréquemment observé dans les tumeurs porteuses de mutations BRAF.

Des études précliniques ont montré qu'un traitement par cobimetinib de cellules et de tumeurs cancéreuses dysrégulées par la voie MAPK inhibait la phosphorylation d'ERK1/2, le seul substrat connu de MEK1/2. La médiation fonctionnelle de la voie MAPK dépend de l'activité d'ERK1/2, qui phosphoryle des protéines cibles cytoplasmiques et nucléiques qui induisent la progression du cycle cellulaire ainsi que la prolifération, la survie et la migration des cellules. Le cobimetinib s'oppose ainsi à l'activité promitogène et oncogène induite par la voie MAPK en inhibant MEK1/2.

En ciblant simultanément BRAF et MEK, l'association du vemurafenib au cobimetinib inhibe la réactivation de la voie MAPK par l'intermédiaire de MEK1/2, ce qui renforce l'inhibition du signal, accroit l'apoptose des cellules tumorales et amplifie les réponses tumorales de façon plus importante que le vemurafenib seul, dans des modèles précliniques.

Effets pharmacodynamiques

Effets pharmacodynamiques sur des biomarqueurs moléculaires dans des biopsies tumorales appariées

Les effets pharmacodynamiques du cobimetinib en association au vemurafenib ont été évalués par les modifications des voies MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase) et celles en aval avant le traitement (état initial) et au jour 14 du cycle 1 de l'administration de cette association (état d'équilibre du cobimetinib) sur la base de biopsies tumorales appariées. Une diminution des taux des ERK phosphorylées (pERK) et de pS6, indiquant une réduction de la signalisation MAPK régie par BRAF et de la survie cellulaire après 14 jours de traitement, ainsi qu'une réduction du nombre noyaux tumoraux positifs pour Ki-67, indiquant une diminution de la prolifération après 14 jours de traitement, ont été observées dans des échantillons tumoraux provenant de patients ayant progressé sous vemurafenib et de patients non précédemment traités par i-BRAF. Ces observations démontrent que l'association du cobimetinib au vemurafenib cible efficacement la voie prévue.

Effets pharmacodynamiques du cobimetinib et du vemurafenib mesurés par TEP-FDG

L'effet pharmacodynamique du cobimetinib en association au vemurafenib a été évalué par la mesure des modifications du captage du FDG caractérisé par la mesure du SUVmax corrigé en fonction de la masse maigre corporelle. Des examens en série par TEP-FDG ont été effectués chez des patients à la sélection (au cours des 14 jours précédant le jour 1 du cycle 1), durant l'état d'équilibre (jours 10 à 14 du cycle 1), aux jours 10 à 14 du cycle 2 et au moment de la progression de la maladie.

La plupart des patients non précédemment traités par i-BRAF ont présenté une réponse métabolique (98 % ; 59 sur 60) à la TEP du cycle 1, qui a persisté ou s'est améliorée jusqu'à la TEP du cycle 2 (taux de réponse métabolique : 91 % ; 51 sur 56). Cette observation est en bonne corrélation avec le taux de réponse globale (ORR) et la durée de réponse (DOR) observés.

Bien que le taux de réponse objective selon les critères RECIST v1.1 ait été de 15 % chez les patients ayant progressé sous vemurafenib (patients P-vemurafenib), une réponse tumorale précoce et persistante a été évidente chez la grande majorité des patients. Le taux de réponse métabolique mesurée à la TEP du cycle 1 a été de 71 % (42 sur 59) chez les patients P-vemurafenib. Ce taux a été de 60 % (30 sur 50) à la TEP du cycle 2, avec une progression de la maladie chez 24 % (12 sur 50) des patients ; cette légère réduction a été principalement due à la présence de nouvelles lésions métaboliquement actives. Ces observations indiquent que l'association a efficacement modulé la voie MAPK, ce qui a entraîné une réduction de l'activité métabolique et a pu contribuer à retarder la progression tumorale.

Efficacité et sécurité clinique

Etude GO28141(coBRIM)

L'étude multicentrique GO28141, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, de phase III avait pour objectif d'évaluer la sécurité et l'efficacité du cobimetinib en association avec le vemurafenib, par rapport au vemurafenib seul, chez des patients atteints de mélanome localement avancé non résécable (stade IIIc) ou métastatique (stade IV) porteur d'une mutation BRAF V600.

Les caractéristiques initiales principales étaient les suivantes : 58 % des patients étaient des hommes, l'âge médian était de 55 ans (entre 23 et 88 ans), 60 % présentaient un mélanome métastatique de stade M1c et la proportion de patients présentant une élévation de LDH était de 46,3 % dans le bras cobimetinib + vemurafenib et de 43,0 % dans le bras placebo plus vemurafenib.

Après confirmation de la présence d'une mutation BRAF V600 à l'aide du test de la mutation BRAF V600 cobas® 4800, 495 patients présentant un mélanome localement avancé non résécable ou métastatique ont été randomisés pour recevoir l'un des traitements suivants :

• Placebo une fois par jour les Jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de vemurafenib deux fois par jour les Jours 1 à 28 ;

• Cobimetinib 60 mg une fois par jour les Jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de vemurafenib deux fois par jour les Jours 1 à 28.

Le critère d'évaluation primaire était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur (Inv). Les critères d'efficacité secondaires ont été les suivants : survie globale (OS), taux de réponse objective et PFS évaluée par un comité de revue indépendant (CRI).

Les résultats d'efficacité sont récapitulés dans le tableau ci-dessous.

Tableau 5 :     Résultats d'efficacité de l'étude GO28141

^a Évaluée et confirmée par l'investigateur (Inv) en utilisant les critères RECIST v1.1

^b Évaluée et confirmée par un comité de revue indépendant (IRC) en utilisant les critères RECIST v1.1

^c Analyse stratifiée par région géographique et classification des métastases (stade de la maladie)

^d En utilisant la méthode de Clopper-Pearson

NE = non évaluable

L'efficacité du cobimetinib a été évaluée lors d'une étude de phase Ib, NO25395, conduite dans le but d'évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité du cobimetinib en association au vemurafenib pour le traitement de patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (telle que détectée par le test de mutation Cobas® 4800 BRAF V600). 129 patients ont été inclus dans cette étude : 63 patients étaient naïfs de traitement par inhibiteur de BRAF i-BRAF) et 66 patients avaient progressé sous traitement par vemurafenib. Parmi la population de l'étude n=129), 85 patients (66%) avaient reçu précédemment un traitement systémique.

Les résultats chez la population naïve de traitement par i-BRAF de l'étude NO25395 étaient cohérents avec ceux de l'essai GO28141.

Le taux de réponse objective a été de 87 % chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF (n=63), dont 10 % ont présenté une réponse complète. La durée médiane de la réponse a été de 12,5 mois. La PFS médiane a été de 13,7 mois chez les patients naïfs de traitement par i-BRAF, avec une durée médiane de survie de 12,7 mois.

Le taux de réponse objective a été de 15 % chez les patients ayant progressé sous vemurafenib. La durée médiane de la réponse a été de 6,7 mois et la PFS médiane de 2,8 mois chez ces patients.

Population pédiatrique

L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec cobimetinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les nformations concernant l'usage pédiatrique).

Les paramètres pharmacocinétiques de cobimetinib ont été caratérisées chez des patients cancéreux et des volontaires sains dans des études de phase I.

Absorption

Le taux d'absorption du cobimetinib était modéré avec un Tmax médian de 2,4 h à la suite de l'administration orale de 60 mg chez des patients cancéreux. La Cmax et l'AUC0-24 moyennes à l'état d'équilibre étaient respectivement de 273 ng/ml et 4 340 ng.h/ml. Le rapport d'accumulation moyen à l'état d'équilibre était de 2,4 fois.

La pharmacocinétique du cobimetinib étaient linéaires pour des doses comprises entre ~3,5 mg à 100 mg.

La biodisponibilité absolue du cobimetinib était de 45,9 % (IC à 90 % : 39,7 %, 53,1 %) chez des sujets sains. Une étude de l'équilibre de masse chez l'homme a été menée chez des sujets sains et a montré que le cobimetinib était principalement métabolisé et éliminé dans les fèces. La fraction absorbée était de ~88 %, indiquant une absorption élevée avec un métabolisme de premier passage significatif.

La pharmacocinétique du cobimetinib n'a pas été modifiée à la suite de son administration postprandiale (repas riche en lipides) comparativement à son administration à jeun chez des sujets sains. Le cobimetinib peut être pris au cours ou en dehors des repas, car la présence d'aliments ne modifie pas sa pharmacocinétique.

Distribution

Le cobimetinib est lié à 94,8 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro. Aucune liaison préférentielle aux érythrocytes humains n'a été observée (rapport sang/plasma : 0,93).

Le volume de distribution était de 1 050 l à la suite de l'administration intraveineuse d'une dose de 2 mg chez des sujets sains. Le volume apparent de distribution était de 806 l chez des patients cancéreux, sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population.

Métabolisme

Le cobimetinib et ses métabolites ont été caractérisés lors d'une étude d'équilibre de masse chez des sujets sains. En moyenne, 94 % de la dose ont été récupérés en 17 jours. Le cobimetinib a été principalement métabolisé et éliminé dans les fèces ; il n'y avait pas de métabolite prédominant.

L'oxydation par les CYP3A4/5 et la glucuronidation par l'UGT2B7 apparaissent être les voies majeures du métabolisme du cobimetinib. Le cobimetinib est la fraction prédominante dans le plasma. Aucun métabolite oxydatif représentant plus de 10 % de radioactivité circulante totale ou métabolite spécifiquement humain n'a été décelé dans le plasma. La substance active inchangée présente dans les fèces et l'urine représentait respectivement 6,6 % et 1,6 % de la dose administrée, ce qui indique que le cobimetinib est principalement métabolisé et que son élimination rénale est minime.

Élimination

La clairance plasmatique (CL) moyenne du cobimetinib était de 10,7 l/h à la suite de l'administration d'une dose intraveineuse de 2 mg. La CL plasmatique apparente moyenne du cobimetinib était de 13,8 l/h à la suite de l'administration d'une dose orale de 60 mg chez des patients cancéreux.

La demi-vie d'élimination moyenne du cobimetinib à la suite d'une administration orale était de 43,6 heures (intervalle : 23,1 à 69,6 heures).

Populations particulières

Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, le sexe, la race, l'ethnicité, le score ECOG initial, une insuffisance rénale légère et modérée n'ont pas affecté les propriétés pharmacocinétiques du cobimetinib. L'âge et le poids corporel initiaux ont été identifiés comme des covariables statistiquement significatives respectivement sur la clairance du cobimetinib et le volume de distribution. Cependant, une analyse de sensibilité suggère qu'aucune de ces covariables n'a eu d'impact cliniquement significatif sur l'exposition à l'état d'équilibre.

Sexe

L'exposition au cobimetinib n'a pas varié en fonction du sexe, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 210 femmes et 277 hommes.

Personnes âgées

L'exposition au cobimetinib n'a pas varié en fonction de l'âge, selon une analyse de pharmacocinétique de population ayant inclus 133 patients âgés de ≥ 65 ans.

Insuffisants rénaux

Sur la base des données précliniques et de l'étude d'équilibre de masse chez l'homme, le cobimetinib est principalement métabolisé et son élimination rénale est minime. Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été menée chez des patients insuffisants rénaux.

Une analyse de pharmacocinétique de population utilisant des données provenant de 151 patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR] de 60 à 90 ml/min), 48 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR] de 30 à moins de 60 ml/min) et 286 patients dont la fonction rénale était normale (CLCR supérieure ou égale à 90 ml/min) a montré que la CLCR n'avait pas d'influence significative sur l'exposition au cobimetinib.

Une insuffisance rénale légère à modérée n'influence pas l'exposition au cobimetinib, sur la base de l'analyse de pharmacocinétique de population. La nécessité éventuelle d'une adaptation posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne peut être déterminée en raison de données limitées.

Insuffisants hépatiques

Aucune étude pharmacocinétique du cobimetinib n'a été menée chez des insuffisants hépatiques. Population pédiatrique

Aucune étude des paramètres pharmacocinétiques du cobimetinib n'a été menée chez des patients pédiatriques.

Les effets du cobimetinib sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Des troubles visuels ont été rapportés chez certains patients traités par le cobimetinib lors des essais cliniques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). Les patients doivent être incités à la prudence si leur vision est altérée et qu'ils doivent conduire des véhicules ou utiliser des machines.

Aucune étude du potentiel cancérogène du cobimetinib n'a été menée. Les études standard de la génotoxicité du cobimetinib ont toutes été négatives.

Aucune étude spécifique du cobimetinib n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet sur la fertilité. Lors des études toxicologiques après administrations répétées, des modifications dégénératives ont été observées dans les tissus des organes reproducteurs, dont un accroissement de l'apoptose et de la nécrose dans les corps jaunes et les vésicules séminales, les cellules épithéliales de l'épididyme et du vagin chez le rat et les cellules épithéliales de l'épididyme chez le chien. L'effet du cobimetinib sur la fertilité humaine est inconnu.

Administré à des rates gestantes, le cobimetinib a induit une mortalité embryonnaire et des malformations foetales des gros vaisseaux et du crâne à des expositions systémiques d'environ 0,9 à 1,4 fois l'exposition clinique plasmatique humaine selon l'AUC à la dose de 60 mg prévue pour la commercialisation.

Allongement de l'intervalle QT

Aucun effet cumulatif concernant le risque d'allongement de l'intervalle QT n'a été observé dans les études cliniques chez les patients traités par cobimetinib en association au vemurafenib.

In vitro, le cobimetinib a induit une inhibition modérée du canal ionique hERG, (CI50 = 0,5 µM [266 ng/ml]), qui a été environ 18 fois plus élevée qu'aux concentrations plasmatiques maximales [Cmax] avec la dose de 60 mg prévue pour la commercialisation (Cmax non liée=14 ng/ml [0,03 µM]). La CI50 du vemurafenib sur hERG en association à 0,3 µM de cobimetinib a été de 0,6 µM, environ deux fois plus basse que la CI50 précédemment définie pour le vemurafenib seul.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Comprimé pelliculé rond et blanc, gravé « ROCHE » sur une face.

Boîte de 63 comprimés contenant 3 plaquettes thermoformées PVC/PVDC de 21 comprimés.