NPLATE 250 microgrammes, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre + seringue préremplie de ½ mL

Nplate est indiqué chez les patients adultes présentant une thrombopénie immunologique primaire (PTI), réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients ou aux protéines dérivées d'E. coli.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réapparition de la thrombopénie et des saignements après l'interruption du traitement

La thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement par romiplostim. Le risque de saignement augmente si le traitement par romiplostim est interrompu alors qu'un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute diminution du taux de plaquettes et être pris en charge médicalement afin d'éviter tout saignement à l'arrêt du traitement par romiplostim. En cas d'interruption du traitement par romiplostim, il est recommandé de reprendre le traitement du PTI selon les recommandations usuelles de prise en charge. Une prise en charge médicale supplémentaire peut comprendre l'arrêt des anticoagulants et/ou des antiagrégants plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes.

Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse

L'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse semble être le résultat de la stimulation du récepteur à la TPO entraînant une augmentation du nombre de mégacaryocytes dans la moelle osseuse pouvant par la suite induire une libération de cytokines. L'augmentation de la réticuline peut être évoquée lors de modifications morphologiques des cellules sanguines périphériques et peut être détectée par une biopsie de la moelle osseuse. Il est donc recommandé de rechercher les anomalies cytologiques sur frottis sanguin et d'effectuer des numérations de la formule sanguine (NFS) avant et pendant le traitement par romiplostim. Voir rubrique Effets indésirables pour les informations sur l'augmentation de la réticuline observée dans les essais cliniques avec le romiplostim.

Si une perte d'efficacité et des anomalies cytologiques sont observées sur le frottis sanguin du patient, l'administration de romiplostim doit être interrompue, un examen clinique doit être effectué et une biopsie de la moelle osseuse avec une coloration appropriée de la réticuline doit être envisagée. La comparaison avec une précédente biopsie de moelle osseuse, si disponible, doit être effectuée. Si l'efficacité est maintenue et si le frottis sanguin observé chez le patient est anormal, le médecin devra réévaluer toutes les options cliniques, notamment la réalisation d'une biopsie de moelle osseuse, la réévaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par romiplostim ou l'instauration d'un autre traitement du PTI.

Complications thrombotiques/thromboemboliques

Des évènements thrombotiques/thromboemboliques comprenant une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire et un infarctus du myocarde ont été observés dans la population atteinte de PTI utilisant romiplostim. Ces évènements sont survenus indépendamment du taux de plaquettes (voir la rubrique Effets indésirables). L'incidence des évènements thrombotiques/thromboemboliques observés dans les études cliniques était de 6,0 % avec le romiplostim et de 3,6 % avec le placebo. Des précautions sont nécessaires en cas d'administration de romiplostim chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thromboembolie incluant entre autres des facteurs de risque héréditaires (par exemple

Facteur V de Leiden) ou des facteurs de risque acquis (par exemple déficience d'ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des patients ayant des périodes prolongées d'immobilisation, des pathologies malignes, des traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, une chirurgie ou un traumatisme, une obésité et un tabagisme. Il est recommandé de surveiller la survenue de signes et de symptômes d'événements thrombotiques/thromboemboliques chez les patients et de les traiter rapidement selon les directives institutionnelles et la pratique médicale standard.

Chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim des cas d'évènements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte, ont été rapportés. Le romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Les recommandations d'ajustement de dose doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Erreurs médicamenteuses

Des erreurs médicamenteuses, incluant des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des patients recevant Nplate, les recommandations concernant le calcul de la dose et l'ajustement posologique doivent être suivies (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le surdosage peut entraîner une augmentation excessive des taux de plaquettes associée à des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, arrêter Nplate et surveiller le taux de plaquettes. Reprendre le traitement par Nplate en suivant les recommandations de posologie et d'administration. Le sous-dosage peut se traduire par un taux de plaquettes plus bas que prévu et un risque potentiel de saignement. Le taux de plaquettes doit être surveillé chez les patients recevant Nplate (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Surdosage).

Progression des Syndromes Myélodysplasiques (SMD) existants

Un rapport bénéfice/risque favorable du romiplostim a été établi uniquement pour le traitement de la thrombopénie associée au PTI (voir rubrique Indications thérapeutiques) et le romiplostim ne doit pas être utilisé dans d'autres situations cliniques associées à une thrombopénie.

Chez les adultes et les patients âgés, le diagnostic de PTI doit avoir été confirmé par l'exclusion d'autres situations cliniques pouvant induire une thrombopénie, en particulier le diagnostic d'un SMD doit être éliminé. La réalisation d'une ponction et d'une biopsie de la moelle osseuse doit normalement avoir été réalisée au cours de la maladie et du traitement chez les patients présentant des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques.

Au cours d'études cliniques évaluant le romiplostim chez des patients présentant un SMD, des cas d'augmentation transitoire des cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de SMD en leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été signalés. Au cours d'un essai clinique randomisé, contrôlé versus placebo, chez des patients présentant un SMD, le traitement par romiplostim a été prématurément arrêté en raison d'un excès du nombre de cas de progression en LAM et d'une augmentation du nombre de cellules blastiques circulantes de plus de 10 % chez les patients recevant du romiplostim par rapport au placebo. Parmi les cas de progression de SMD en LAM qui ont été observés, les patients dont le SMD était initialement classé RAEB-1 étaient plus sujets à une progression en LAM par rapport aux SMD de plus faible risque.

Romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement des thrombopénies dues aux SMD ou tout autre cause de thrombopénie autre que le PTI en dehors des essais cliniques.

Perte de réponse au romiplostim

Une diminution de la réponse ou un échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec un traitement par romiplostim dans l'intervalle des posologies recommandées doit inciter à une recherche des facteurs étiologiques, incluant l'immunogénicité (voir rubrique Effets indésirables) et l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse (voir ci-dessus).

Effets du romiplostim sur les globules rouges et les globules blancs

Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont été observées dans les études pré-cliniques de toxicologie (chez le rat et le singe) ainsi que chez les patients présentant un PTI. Une anémie et une leucocytose concomitantes peuvent survenir (dans une fenêtre de 4 semaines) chez des patients, indépendamment du fait qu'ils soient splénectomisés ou non, mais ont été observées plus fréquemment chez les patients ayant subi une splénectomie au préalable. La surveillance de ces taux doit être envisagée chez les patients traités par romiplostim.

Résumé du profil de tolérance

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables chez les patients traités par romiplostim était de 91,5 % (248/271). La durée moyenne d'exposition au romiplostim de cette population de patients était de 50 semaines.

Les effets indésirables les plus graves pouvant survenir pendant le traitement par Nplate comprennent : une réapparition de la thrombopénie et des saignements après l'arrêt du traitement, une augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse, des complications thrombotiques/thromboemboliques, des erreurs médicamenteuses et une progression du SMD existant en LAM. Les effets indésirables les plus fréquemment observés comprennent des réactions d'hypersensibilité (y compris des cas d'éruption cutanée, d'urticaire et d'angio-œdème) et des céphalées.

Tableau des effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque classe de systèmes d'organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d'incidence décroissant.

* Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ** Réactions d'hypersensibilité, incluant des cas de rash cutané, d'urticaire et d'angio-œdème *** Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques **** Effets indésirables supplémentaires observés chez les patients adultes avec une durée d'évolution du PTI pouvant aller jusqu'à 12 mois

Population adulte avec une durée d'évolution du PTI pouvant aller jusqu'à 12 mois

Le profil de tolérance du romiplostim était similaire chez tous les patients adultes, quelle que soit la durée d'évolution du PTI. En particulier, dans l'analyse intégrée de PTI d'une durée ≤ 12 mois (n = 311), 277 patients adultes présentant un PTI d'une durée ≤ 12 mois et ayant reçu au moins une dose de romiplostim parmi les patients de 9 études sur le PTI ont été inclus (voir aussi rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Dans cette analyse intégrée, les effets indésirables suivants (incidence de 5 % minimum et au moins 5 % plus fréquents avec Nplate par rapport au placebo ou au traitement de référence) ont été constatés chez les patients sous romiplostim avec une durée d'évolution du PTI pouvant aller jusqu'à 12 mois, mais n'ont pas été observés chez les patients adultes avec une durée d'évolution du PTI > 12 mois : bronchite, sinusite (rapportées fréquemment (≥ 1/100, < 1/10)).

Population pédiatrique

Dans les études pédiatriques, 282 patients pédiatriques atteints de PTI ont été traités par romiplostim dans 2 essais cliniques contrôlés et 3 non contrôlés. La durée médiane d'exposition était de

65,4 semaines. Le profil global de tolérance était similaire à celui observé chez l'adulte.

Les effets indésirables en pédiatrie ont été observés chez les patients pédiatriques atteints de PTI des populations d'analyse de la tolérance randomisées (2 essais cliniques contrôlés) et non randomisées (2 essais contrôlés et 3 non contrôlés) dans lesquelles l'incidence de survenue était au moins égale à 5 % dans le bras romiplostim et au moins supérieure de 5 % dans le bras romiplostim par rapport au bras placebo.

Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients pédiatriques atteints de PTI âgés d'un an et plus étaient les suivants : infection des voies respiratoires supérieures, rhinite, toux, douleur oropharyngée, douleur abdominale haute, diarrhée, rash, fièvre, contusion (rapportés très fréquemment (≥ 1/10)), ainsi que pharyngite, conjonctivite, infection de l'oreille, gastroentérite, sinusite, purpura, urticaire et gonflement périphérique (rapporté fréquemment (≥ 1/100, < 1/10).

Les effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques par rapport aux études chez l'adulte étaient les suivants : douleur oropharyngée, douleur abdominale haute, rhinite, pharyngite, conjonctivite, infection de l'oreille, sinusite et gonflement périphérique.

Certains des effets indésirables observés chez l'adulte ont été rapportés plus fréquemment en pédiatrie : toux, diarrhée, rash, fièvre et contusion (rapportés très fréquemment ≥ 1/10) en pédiatrie, ainsi que purpura et urticaire (rapportés fréquemment ≥ 1/100, < 1/10) en pédiatrie.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les effets listés ci-dessous ont été considérés comme reliés au traitement par romiplostim.

Évènements hémorragiques

Durant l'intégralité du programme clinique chez des patients adultes atteints de PTI, il a été observé une relation inverse entre les évènements hémorragiques et le taux de plaquettes. Tous les évènements hémorragiques cliniquement significatifs (≥ grade 3) sont survenus pour un taux de plaquettes < 30 x 10⁹/L. Tous les évènements hémorragiques ≥ grade 2 sont survenus pour un taux de plaquettes < 50 x 10⁹/L. Aucune différence statistiquement significative sur l'incidence globale des évènements hémorragiques n'a été observée entre les patients recevant Nplate et les patients recevant le placebo.

Dans les deux études contrôlées versus placebo menées chez l'adulte, 9 patients ont présenté un évènement hémorragique considéré comme grave (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo ; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC à 95 % = (0,15 ; 2,31)). Des évènements hémorragiques de grade 2 ou plus ont été rapportés chez 15 % des patients traités par romiplostim et 34 % des patients recevant le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC à 95 % = (0,14 ; 0,85)).

Lors de l'étude pédiatrique de phase 3, le nombre moyen (ET) d'épisodes hémorragiques composites (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) était de 1,9 (4,2) pour le bras romiplostim et 4,0 (6,9) pour le bras placebo.

Thrombocytose

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, 3 cas de thrombocytose ont été rapportés, n = 271. Aucune séquelle clinique associée à cette élévation du taux de plaquettes n'a été rapportée chez ces 3 patients.

Les cas de thrombocytose ont été peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) chez les patients pédiatriques, l'incidence de survenue étant de 1 (0,4 %). L'incidence de survenue était de 1 (0,4 %) pour les thrombocytoses de grade ≥ 3 ou graves.

Thrombopénie après arrêt du traitement

Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI par romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, 4 cas de thrombopénie après arrêt du traitement ont été rapportés, n = 271 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Progression des Syndromes Myélodysplasiques (SMD) existants

Au cours d'un essai clinique randomisé, contrôlé versus placebo, chez des sujets atteints de SMD, le traitement par romiplostim a été prématurément arrêté en raison d'une augmentation du nombre de cas de progression de SMD en LAM et d'augmentations transitoires du nombre de cellules blastiques chez les patients traités par romiplostim par rapport au placebo. Parmi les cas de progression de SMD en LAM qui ont été observés, les patients dont le SMD était initialement classé RAEB-1 étaient plus sujets à une progression en LAM (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La survie globale était similaire à celle observée pour le placebo.

Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse

Dans les essais cliniques, le traitement par romiplostim a été interrompu chez 4 patients sur 271 en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. La réticuline a été observée sur biopsie de moelle osseuse chez 6 autres patients (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans le cadre d'un essai clinique en pédiatrie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), parmi les patients pour lesquels une biopsie de moelle osseuse réalisée au cours de l'étude était évaluable, 5 patients sur 27 (18,5 %) ont présenté une augmentation de la réticuline 1 an après l'exposition au romiplostim (cohorte 1) et 17 patients sur 36 (47,2 %) ont présenté une augmentation de la réticuline durant la deuxième année après l'exposition au romiplostim (cohorte 2). Cependant, aucun patient n'a présenté d'anomalies médullaires incohérentes avec un diagnostic sous-jacent de PTI à l'inclusion ou au cours du traitement.

Immunogénicité

La production d'anticorps anti-romiplostim et anti-TPO a été étudiée au cours des essais cliniques menés chez les patients adultes atteints de PTI. Bien que 5,7 % (60/1 046) et 3,2 % (33/1 046) des patients ont présenté des tests positifs au développement d'anticorps se liant respectivement au romiplostim et à la TPO, seuls 4 patients étaient positifs aux anticorps neutralisant l'activité du romiplostim ; ces anticorps n'ont pas provoqué de réaction croisée avec la TPO endogène. Sur les 4 patients, 2 se sont révélés négatifs à la dernière recherche d'anticorps neutralisant le romiplostim (positif transitoire) et 2 sont restés positifs à la dernière recherche (anticorps persistants). L'incidence des anticorps préexistants dirigés contre le romiplostim et la TPO était respectivement de 3,3 % (35/1 046) et 3,0 % (31/1 046).

Lors des études pédiatriques, l'incidence du développement d'anticorps se liant au romiplostim était de 9,6 % (27/282) à tout moment. Sur les 27 patients, 2 avaient, à l'inclusion, des anticorps préexistants non neutralisants se liant au romiplostim. En outre, 2,8 % (8/282) ont développé des anticorps neutralisant le romiplostim. Au total, 3,9 % (11/282) des patients ont été porteurs d'anticorps se liant à la TPO à un moment quelconque au cours du traitement par romiplostim. Sur ces 11 patients, 2 avaient des anticorps préexistants non neutralisants se liant à la TPO. Un patient (0,35 %) présentant un résultat négatif à l'inclusion, présentait après l'inclusion un résultat faiblement positif aux anticorps neutralisant l'activité de la TPO pendant l'étude (invariablement négatif pour les anticorps anti-romiplostim). Le patient a montré une réponse transitoire des anticorps pour les anticorps neutralisant l'activité de la TPO, avec un résultat négatif à la dernière recherche au cours de la période de l'étude.

L'étude de registre post-commercialisation a inclus 19 patients pédiatriques confirmés. L'incidence post-traitement des anticorps se liant au romiplostim était de 16 % (3/19), dont 5,3 % (1/19) de patients positifs aux anticorps neutralisant le romiplostim. Aucun anticorps anti-TPO n'a été détecté.

L'étude incluait un total de 184 patients adultes confirmés. Chez ces patients, l'incidence post-traitement des anticorps se liant au romiplostim était de 3,8 % (7/184), dont 0,5 % (1/184) de patients positifs aux anticorps neutralisant le romiplostim. Au total, 2,2 % (4/184) des patients adultes ont développé des anticorps non neutralisants se liant à la TPO.

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. Si la formation d'anticorps neutralisants est suspectée, contactez le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché afin que des tests immunologiques puissent être réalisés (voir rubrique 6 de la notice).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE DU TRAITEMENT:
- Taux de plaquettes: toutes les semaines jusqu'à atteindre un taux stable (≥ 50 x 10^9/L pendant au moins 4 semaines à la même dose), puis mensuellement.
- Recherche des anomalies cytologiques sur frottis sanguin et numérations de la formule sanguine (NFS) avant et pendant le traitement.
- Réalisation d'une ponction et d'une biopsie de la moelle osseuse.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation du romiplostim chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont montré que le romiplostim passe la barrière placentaire et augmente le taux de plaquettes chez le fœtus. Des pertes post-implantatoires et une légère augmentation de la mortalité périnatale des nouveau-nés ont également été constatées dans les études menées chez l'animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le romiplostim n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le romiplostim ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par romiplostim doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur la fertilité.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les interactions potentielles entre le romiplostim et d'autres médicaments co-administrés résultant de la liaison aux protéines plasmatiques restent inconnues.

Dans les essais cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement du PTI en association avec le romiplostim comprenaient des corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, des immunoglobulines intraveineuses (IgIV), et des immunoglobulines anti-D. Le taux de plaquettes doit être surveillé en cas d'association de romiplostim avec un autre médicament du traitement du PTI afin de s'assurer du maintien des taux de plaquettes dans l'intervalle recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les corticoïdes, le danazol et l'azathioprine peuvent être arrêtés ou voir leurs posologies diminuées quand ils sont utilisés en association avec le romiplostim (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Le taux de plaquettes doit être surveillé en cas de diminution ou d'interruption des autres traitements du PTI, afin d'éviter que le taux de plaquettes ne descende en dessous du taux recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement doit être surveillé par un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques.

Posologie

Nplate doit être administré une fois par semaine en injection sous-cutanée.

Dose initiale

La dose initiale de romiplostim est de 1 microgramme/kg de poids corporel.

Calcul de la dose

*Le poids corporel au moment de l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul de la dose de romiplostim. Les ajustements de posologie sont basés uniquement sur l'évolution des taux de plaquettes et sont effectués par paliers de 1 microgramme/kg (voir tableau ci-après).

Ajustement de dose

Le poids corporel du patient mesuré à l'initiation du traitement doit toujours être utilisé pour le calcul de la dose. La dose hebdomadaire de romiplostim doit être augmentée par paliers de

1 microgramme/kg jusqu'à ce que le patient atteigne un taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L. Le taux de plaquettes doit être évalué toutes les semaines jusqu'à atteindre un taux stable (≥ 50 x 10⁹/L pendant au moins 4 semaines à la même dose). Le taux de plaquettes devrait par la suite être évalué mensuellement. La dose maximale hebdomadaire de 10 microgrammes/kg ne doit pas être dépassée.

L'ajustement de dose se fait de la façon suivante :

En raison de la variabilité interindividuelle de la réponse plaquettaire, le taux de plaquettes chez certains patients peut chuter brusquement en dessous de 50 x 10⁹/L après une réduction de dose ou une interruption de traitement. Dans ces cas, si cela est jugé cliniquement nécessaire et après évaluation médicale, des taux limites de plaquettes supérieurs peuvent être considérés pour réduire la dose (200 x 10⁹/L) et pour interrompre le traitement (400 x 10⁹/L).

Une perte de réponse ou un échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec le romiplostim dans l'intervalle des posologies recommandées doit inciter à rechercher rapidement les facteurs étiologiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, perte de réponse au romiplostim).

Arrêt du traitement

Le traitement par romiplostim doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la posologie hebdomadaire maximale de 10 microgrammes/kg, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter des hémorragies cliniquement importantes.

Les patients doivent être suivis cliniquement de manière régulière et la poursuite du traitement doit être envisagée par le médecin pour chaque patient. De plus, une évaluation relative à une splénectomie devra être réalisée chez les patients non-splénectomisés. La réapparition d'une thrombopénie est probable à l'interruption du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de < 65 ans et de ≥ 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Ainsi, aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez le patient âgé. Il est toutefois recommandé une surveillance particulière chez ces patients en raison du faible nombre d'inclusions dans les essais cliniques effectués jusqu'à présent.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de romiplostim 250 et 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable, aussi utilisés pour l'auto-administration chez les patients adultes éligibles n'ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

L'auto-administration de romiplostim n'est pas autorisée pour les patients pédiatriques. Aucune donnée n'est disponible.

D'autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés à l'administration chez cette population.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Le romiplostim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥ 7), sauf si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque identifié de thrombose de la veine porte chez les patients présentant une thrombopénie, associée à une insuffisance hépatique, traitée par agonistes de la thrombopoïétine (TPO) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Si l'utilisation du romiplostim est jugée nécessaire, le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de minimiser le risque de complications thromboemboliques.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucun essai clinique spécifique n'a été réalisé dans cette population. Nplate doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Mode d'administration

Administration sous-cutanée.

Après reconstitution de la poudre, Nplate solution injectable s'administre par voie sous-cutanée. Le volume à injecter peut être très faible. Des précautions sont nécessaires lors de la préparation de Nplate pour calculer la dose et le volume exact d'eau stérile pour préparations injectables nécessaire à la reconstitution. Une attention particulière doit être portée pour s'assurer que le volume approprié de Nplate est prélevé dans le flacon en vue de l'administration par voie sous-cutanée - une seringue avec des graduations de 0,01 mL doit être utilisée.

Les patients qui ont un taux de plaquettes stable ≥ 50 x 10⁹/L pendant au moins 4 semaines à la même dose peuvent, à la libre appréciation du médecin traitant, s'auto-injecter la solution injectable de Nplate. Les patients éligibles pour l'auto-injection de Nplate doivent être formés à la technique d'auto-injection.

Après les quatre premières semaines d'auto-injection, le patient devra réaliser la reconstitution et l'administration de Nplate en présence d'un professionnel de santé. Seuls les patients qui montrent une aptitude à reconstituer et à s'auto-administrer Nplate seront autorisés à continuer à le faire.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

3 ans.

Après reconstitution : la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C et pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à l'abri de la lumière et conservé dans le flacon d'origine.

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 25 °C ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l'abri de la lumière.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Peut être retiré du réfrigérateur pour une période de 30 jours à température ambiante (jusqu'à 25 °C) lorsque conservé dans l'emballage d'origine.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat après administration d'une dose unique de

1 000 microgrammes/kg ou chez le singe après des doses répétées de romiplostim de 500 microgrammes/kg (respectivement 100 ou 50 fois la dose clinique maximale de 10 microgrammes/kg).

En cas de surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, arrêter Nplate et surveiller le taux de plaquettes. Reprendre le traitement par Nplate en suivant les recommandations de posologie et d'administration (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques, Code ATC : B02BX04

Mécanisme d'action

Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur à la TPO (connu aussi sous le nom cMpl) pour augmenter la production de plaquettes. Le peptibody comprend le domaine Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1 dont chaque sous-unité est liée au niveau C-terminal de façon covalente à une chaîne peptidique contenant 2 domaines de liaison au récepteur à la TPO.

Le romiplostim n'a pas d'homologie de séquence d'acides aminés avec la TPO endogène. Dans les essais précliniques et cliniques, aucun anticorps anti-romiplostim n'a interagi avec la TPO endogène.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la tolérance du romiplostim ont été évaluées jusqu'à 3 ans en traitement continu. Dans les essais cliniques, l'administration de romiplostim a permis d'obtenir une augmentation dose-dépendante du taux de plaquettes. Le délai pour atteindre l'effet maximal sur le taux de plaquettes est approximativement de 10 à 14 jours indépendamment de la dose. Après une administration unique sous-cutanée de 1 à 10 microgrammes/kg de romiplostim chez des patients présentant un PTI, le pic du taux de plaquettes était 1,3 à 14,9 fois le taux avant instauration du traitement pendant une période de 2 à 3 semaines, et la réponse était variable d'un patient à l'autre. Le taux de plaquettes des patients présentant un PTI et ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 ou 3 microgrammes/kg de romiplostim était compris entre 50 et 450 x 10⁹/L pour la majorité des patients. Parmi les 271 patients traités par romiplostim pour PTI au cours des essais cliniques, 55 (20 %) avaient 65 ans ou plus, et 27 (10 %) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes dans les études contrôlées versus placebo.

Résultats des études pivots contrôlées versus placebo

La tolérance et l'efficacité de romiplostim ont été évaluées dans deux études cliniques en double-aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients adultes présentant un PTI, représentatifs de l'intégralité de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l'entrée dans l'étude.

L'étude S1 (20030212) a évalué des patients non-splénectomisés ayant une réponse non satisfaisante ou ayant présenté une intolérance aux précédents traitements. A l'inclusion, le diagnostic de PTI datait de 2,1 ans en médiane (intervalle de 0,1 à 31,6). Les patients avaient reçu en médiane 3 traitements différents pour leur PTI (intervalle de 1 à 7) avant l'entrée dans l'étude. Les traitements antérieurs comprenaient des corticoïdes (90 % des patients), des immunoglobulines (76 %), le rituximab (29 %), les agents cytotoxiques (21 %), le danazol (11 %), et l'azathioprine (5 %). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 19 x 10⁹/L à l'entrée dans l'étude.

L'étude S2 (20030105) a évalué des patients splénectomisés et présentant encore une thrombopénie. A l'inclusion, le diagnostic de PTI datait de 8 ans en médiane (intervalle de 0,6 à 44,8). En plus de la splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements différents pour leur PTI (intervalle de

3 à 10) avant l'entrée dans l'étude. Les traitements antérieurs étaient les corticoïdes (98 % des patients), les immunoglobulines (97 %), le rituximab (71 %), le danazol (37 %), les agents cytotoxiques (68 %) et l'azathioprine (24 %). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de

14 x 10⁹/L à l'entrée dans l'étude.

Les deux études présentaient la même méthodologie. Les patients (≥ 18 ans) étaient randomisés selon un ratio de 2:1 de façon à recevoir une dose initiale de romiplostim de 1 microgramme/kg ou le placebo. Les patients recevaient une injection sous-cutanée unique hebdomadaire pendant

24 semaines. Les doses étaient ajustées pour maintenir le taux de plaquettes (50 à 200 x 10⁹/L). Dans les deux études, l'efficacité était évaluée par l'augmentation de la proportion de patients atteignant une réponse plaquettaire durable. La médiane de la posologie hebdomadaire moyenne était de 3 microgrammes/kg chez les patients splénectomisés et de 2 microgrammes/kg chez les patients non-splénectomisés.

Dans les deux études, une proportion significativement plus importante de patients recevant le romiplostim ont atteint une réponse plaquettaire durable, comparé aux patients recevant le placebo. Dans les études contrôlées versus placebo, après les 4 premières semaines de traitement, le romiplostim a permis le maintien des taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L chez 50 à 70 % des patients pendant une période de traitement de 6 mois. Dans le groupe placebo, de 0 à 7 % des patients ont pu obtenir une réponse plaquettaire pendant les 6 mois de traitement. Un résumé des principaux critères d'efficacité est présenté ci-après.

Résumé des principaux résultats des études contrôlées versus placebo

moins 6 semaines lors des semaines 18 à 25 de l'étude en l'absence de traitement d'urgence à un quelconque moment de la période de traitement. ^b La réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire. La réponse plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 x 10⁹/L pendant au moins 4 semaines lors des semaines 2 à 25 de l'étude mais sans réponse plaquettaire durable. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse hebdomadaire dans les 8 semaines suivant l'administration de traitement d'urgence. ^c Le nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L pendant les semaines 2 à 25 de l'essai. Les patients pouvaient ne pas avoir de réponse hebdomadaire dans les 8 semaines suivant l'administration de traitement d'urgence. ^d Les traitements d'urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d'augmenter le taux de plaquettes. Les patients ayant eu besoin de traitement d'urgence n'étaient pas pris en compte en ce qui concerne la réponse plaquettaire durable. Les traitements de secours autorisés dans les essais comprenaient des IgIV, des transfusions de plaquettes, des immunoglobulines anti-D, et des corticoïdes. ^e Une dose stable était définie par une dose variant de ± 1 microgramme/kg maintenue pendant les 8 dernières semaines de traitement.

Résultats des études chez des patients adultes ayant un PTI nouvellement diagnostiqué ou persistant

L'étude S3 (20080435) était une étude en ouvert à un seul bras chez des patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante (taux de plaquettes ≤ 30 x 10⁹/L) au traitement de première intention. L'étude a inclus 75 patients dont l'âge médian était de 39 ans (intervalle de 19 à 85 ans) et 59 % étaient des femmes.

La durée médiane entre le diagnostic du PTI et l'inclusion dans l'étude était de 2,2 mois (intervalle de 0,1 à 6,6). Soixante pour cent des patients (n = 45) présentaient une durée d'évolution du PTI < 3 mois et 40 % (n = 30) une durée d'évolution du PTI ≥ 3 mois. Le taux de plaquettes médian lors de la sélection était de 20 x 10⁹/L. Les traitements préalables du PTI comprenaient des corticoïdes, des immunoglobulines ou des immunoglobulines anti-D. Les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant les études. Les traitements de secours (c.-à-d. corticoïdes, IgIV, transfusions de plaquettes, immunoglobulines anti-D, dapsone, danazol et azathioprine) étaient autorisés.

Les patients ont reçu une injection sous-cutanée unique hebdomadaire de romiplostim sur une période de traitement de 12 mois, avec des ajustements individuels de dose afin de maintenir les taux de plaquettes (entre 50 x 10⁹/L et 200 x 10⁹/L). Pendant l'étude, la dose hebdomadaire médiane de romiplostim était de 3 microgrammes/kg (25^ème-75^ème percentile : 2-4 microgrammes/kg).

Sur les 75 patients inclus dans l'étude 20080435, 70 (93 %) ont présenté une réponse plaquettaire ≥ 50 x 10⁹/L pendant une période de traitement de 12 mois. Le nombre moyen de mois avec réponse plaquettaire pendant une période de traitement de 12 mois était de 9,2 (IC à 95 % : 8,3 ; 10,1) mois ; la médiane était de 11 (IC à 95 % : 10 ; 11) mois. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la durée médiane avant la première réponse plaquettaire était de 2,1 semaines (IC à 95 % : 1,1 ; 3,0).

Vingt-quatre (32 %) patients ont maintenu une rémission sans traitement, définie par tous les taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L pendant au moins 6 mois en l'absence de romiplostim et de tout médicament pour le PTI (concomitant ou de secours) ; la durée médiane avant le début du maintien de tous les taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L pendant au moins 6 mois était de 27 semaines (intervalle de 6 à 57).

Dans une analyse intégrée de l'efficacité, 277 patients adultes avec une durée d'évolution du PTI ≤ 12 mois et ayant reçu au moins une dose de romiplostim parmi les patients de 9 études sur le PTI (y compris l'étude S3) ont été inclus. Sur les 277 patients traités par romiplostim, 140 patients avaient reçu un diagnostic récent de PTI (durée d'évolution du PTI < 3 mois) et 137 patients étaient atteints de PTI persistant (durée d'évolution du PTI ≥ 3 mois et ≤ 12 mois). Le pourcentage de patients atteignant une réponse plaquettaire durable, définie par au moins 6 taux de plaquettes hebdomadaires ≥ 50 x 10⁹/L entre les semaines 18 et 25 du traitement, était de 50 % (IC à 95 % : 41,4 % à 58,6 %) pour les 140 patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et 55 % (IC à 95 % : 46,7 % à 64,0 %) pour les 137 patients atteints de PTI persistant. Le pourcentage de temps médian (Q1, Q3) avec une réponse plaquettaire ≥ 50 x 10⁹/L était de 100,0 % (70,3 % ; 100,0 %) pour les patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et 93,5 % (72,2 % ; 100,0 %) pour les patients atteints de PTI persistant. En outre, le pourcentage de patients nécessitant un traitement de secours était de 47,4 % pour les patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et 44,9 % pour les patients atteints de PTI persistant.

Résultats des études comparées au traitement de référence chez les patients non-splénectomisés

L'étude S4 (20060131) était un essai randomisé en ouvert de 52 semaines chez des patients ayant reçu un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence. À l'inclusion, le diagnostic de PTI datait de 2 ans en médiane (intervalle de 0,01 à 44,2). Cette étude évaluait des patients non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes < 50 x 10⁹/L. Le romiplostim a été administré à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de

3 microgrammes/kg, ajustée tout au long de l'étude dans une limite de 1-10 microgrammes/kg afin de maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200 x 10⁹/L. 77 patients ont reçu le traitement de référence selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.

Le taux d'incidence global de splénectomie chez les patients du groupe romiplostim a été de 8,9 % (14 patients sur 157) comparé à 36,4 % (28 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,17 (IC à 95 % : 0,08 ; 0,35).

L'incidence globale d'échec de traitement chez les patients a été de 11,5 % (18 patients sur 157) dans le groupe romiplostim comparée à 29,9 % (23 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,31 (IC à 95 % : 0,15 ; 0,61).

Parmi les 157 patients randomisés dans le groupe romiplostim, trois patients n'ont pas reçu le romiplostim. Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l'exposition médiane totale au romiplostim a été de 52,0 semaines, et elle était comprise entre 2 à 53 semaines. La dose hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 microgrammes/kg (25^ème-75^ème percentile respectivement ; médiane 3 microgrammes/kg).

Parmi les 77 patients randomisés dans le groupe traitement de référence, deux patients n'ont pas reçu de traitement de référence. Parmi les 75 patients qui ont reçu au moins une dose de traitement de référence, l'exposition médiane totale au traitement de référence a été de 51 semaines, et est allée de 0,4 à 52 semaines.

Réduction des traitements concomitants du PTI

Dans les deux études contrôlées versus placebo en double aveugle, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l'étude (corticoïdes, danazol et/ou azathioprine). Au début de l'étude, 21 patients non-splénectomisés et 18 splénectomisés recevaient certains de ces traitements concomitants (principalement des corticoïdes). A la fin de la période de traitement, tous les patients splénectomisés ayant reçu du romiplostim (100 %) ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25 % de leurs traitements concomitants du PTI, comparativement à 17 % des patients ayant reçu le placebo. Soixante-treize pourcents des patients non-splénectomisés ayant reçu du romiplostim ont pu arrêter ou réduire la dose de plus de 25 % de leurs traitements concomitants du PTI, par rapport à 50 % des patients ayant reçu le placebo (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Evènements hémorragiques

Durant l'intégralité du programme clinique chez les patients atteints de PTI, il a été observé une relation inverse entre les évènements hémorragiques et le taux de plaquettes. Tous les évènements hémorragiques cliniquement significatifs (≥ grade 3) sont survenus pour un taux de plaquettes < 30 x 10⁹/L. Tous les évènements hémorragiques ≥ grade 2 sont survenus pour un taux de plaquettes < 50 x 10⁹/L. Aucune différence statistiquement significative sur l'incidence globale des évènements hémorragiques n'a été observée entre les patients recevant du romiplostim et les patients recevant le placebo.

Dans les deux études contrôlées versus placebo, 9 patients ont présenté un évènement hémorragique considéré comme grave (5 [6,0 %] romiplostim, 4 [9,8 %] placebo ; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59 ; IC à 95 % = (0,15 ;2,31)). Des évènements hémorragiques de grade 2 ou plus ont été rapportés chez 15 % des patients traités par romiplostim et 34 % des patients recevant le placebo (Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,35 ; IC à 95 % = (0,14 ;0,85)).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre des données concernant les enfants âgés de moins d'1 an.

La sécurité et l'efficacité du romiplostim ont été évaluées dans deux études en double aveugle contrôlées versus placebo : l'étude de phase 3 S5 (20080279) avec 24 semaines de traitement par romiplostim et l'étude de phase 1/2 S6 (20060195) avec 12 semaines de traitement par romiplostim (jusqu'à 16 semaines pour les répondeurs éligibles participant à la période d'évaluation de la pharmacocinétique de 4 semaines).

Les deux études ont inclus des patients pédiatriques (âgés de ≥ 1 an à < 18 ans) atteints de PTI et présentant une thrombopénie (définie par un taux de plaquettes moyen ≤ 30 x 10⁹/L sur deux évaluations sans aucun résultat > 35 x 10⁹/L dans les deux études), splénectomisés ou non.

Dans l'étude S5, 62 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir du romiplostim (n = 42) ou le placebo (n = 20) et stratifiés dans 1 des 3 cohortes en fonction de leur âge. La dose initiale de romiplostim était de 1 microgramme/kg et les doses étaient ajustées pour maintenir les taux de plaquettes (50 à 200 x 10⁹/L). La dose hebdomadaire la plus fréquente était de 3 à

10 microgrammes/kg et la dose maximale autorisée pendant l'étude était de 10 microgrammes/kg. Les patients recevaient une injection sous-cutanée unique hebdomadaire pendant 24 semaines. Sur ces 62 patients, 48 présentaient un PTI d'une durée > 12 mois (32 patients ont reçu du romiplostim et 16 le placebo).

Le critère principal d'évaluation était l'incidence d'une réponse durable, définie comme l'obtention de taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L lors d'au moins 6 évaluations hebdomadaires entre les semaines 18 et 25 du traitement. Dans l'ensemble, une proportion significativement plus importante de patients du bras romiplostim ont atteint le critère principal d'évaluation par rapport au bras placebo (p = 0,0018). Au total, 22 patients (52 %) ont présenté une réponse plaquettaire durable dans le bras romiplostim, contre 2 patients (10 %) dans le bras placebo : 38 % versus 25 % pour les patients âgés de ≥ 1 à < 6 ans ; 56 % versus 11 % pour ceux âgés de ≥ 6 à < 12 ans ; et 56 % versus 0 % pour ceux âgés de ≥ 12 à < 18 ans.

Dans le sous-groupe de patients atteints de PTI d'une durée > 12 mois, l'incidence d'une réponse durable était également significativement supérieure dans le bras romiplostim par rapport au bras placebo (p = 0,0022). Au total, 17 patients (53,1 %) ont eu une réponse plaquettaire durable dans le bras romiplostim, contre 1 patient (6,3 %) dans le bras placebo : 28,6 % versus 25 % pour les patients âgés de ≥ 1 à < 6 ans ; 63,6 % versus 0 % pour ceux âgés de ≥ 6 à < 12 ans ; et 57,1 % versus 0 % pour ceux âgés de ≥ 12 à < 18 ans.

Un épisode hémorragique composite était défini par la survenue d'évènements hémorragiques cliniquement significatifs ou l'utilisation d'un traitement de secours pour prévenir un évènement hémorragique cliniquement significatif entre les semaines 2 et 25 de la période de traitement. Un évènement hémorragique cliniquement significatif était défini comme un évènement hémorragique de grade ≥ 2 selon les critères communs de terminologie pour les évènements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]), version 3.0. Le nombre moyen (ET) d'épisodes hémorragiques composites était de 1,9 (4,2) pour le bras romiplostim et de 4,0 (6,9) pour le bras placebo avec un nombre médian (Q1, Q3) d'évènements hémorragiques de 0,0 (0 ; 2) pour le bras romiplostim et de 0,5 (0 ; 4,5) pour le bras placebo. Dans le sous-groupe de patients atteints de PTI d'une durée de > 12 mois, le nombre moyen (ET) d'épisodes hémorragiques composites était de 2,1 (4,7) pour le bras romiplostim et de 4,2 (7,5) pour le bras placebo avec un nombre médian (Q1, Q3) d'évènements hémorragiques de 0,0 (0 ; 2) pour le bras romiplostim et de 0,0 (0, 4) pour le bras placebo. Dans la mesure où le test statistique pour l'incidence du recours à un traitement de secours n'était pas significatif, aucun test statistique n'a été effectué pour le critère du nombre d'épisodes hémorragiques composites.

Dans l'étude S6, 22 patients ont été randomisés selon un rapport de 3:1 pour recevoir du romiplostim (n = 17) ou le placebo (n = 5). Les doses étaient augmentées par paliers de 2 microgrammes/kg toutes les 2 semaines et le taux cible de plaquettes était ≥ 50 x 10⁹/L. Le traitement par romiplostim a permis une incidence de réponse plaquettaire supérieure de façon statistiquement significative par rapport au placebo (p = 0,0008). Sur les 22 patients, 17 présentaient un PTI de > 12 mois (14 patients ont reçu du romiplostim et 3 patients ont reçu le placebo). Le traitement par romiplostim a permis une incidence de réponse plaquettaire supérieure de façon statistiquement significative par rapport au placebo (p = 0,0147).

Les patients pédiatriques ayant terminé une précédente étude avec le romiplostim (y compris l'étude S5) pouvaient être recrutés dans l'étude S7 (20090340), une extension en ouvert évaluant la sécurité et l'efficacité de l'administration à long terme de romiplostim chez des patients pédiatriques thrombopéniques atteints de PTI.

Au total, 66 patients ont été inclus dans cette étude, dont 54 patients (82 %) ayant terminé l'étude S5. Parmi ces patients, 65 (98,5 %) ont reçu au moins 1 dose de romiplostim. La durée médiane (Q1, Q3) du traitement était de 135,0 semaines (95,0 semaines, 184,0 semaines). La médiane (Q1, Q3) des doses hebdomadaires moyennes était de 4,82 microgrammes/kg (1,88 microgramme/kg,

8,79 microgrammes/kg). La médiane (Q1, Q3) des doses les plus fréquentes reçues par les patients au cours de la période de traitement était de 5,0 microgrammes/kg (1,0 microgramme/kg,

10,0 microgrammes/kg). Sur les 66 patients recrutés dans cette étude, 63 présentaient un PTI datant de plus de 12 mois. La totalité de ces 63 patients a reçu au moins 1 dose de romiplostim. La durée médiane (Q1, Q3) du traitement était de 138,0 semaines (91,1 semaines, 186,0 semaines). La médiane (Q1, Q3) des doses hebdomadaires moyennes était de 4,82 microgrammes/kg (1,88 microgramme/kg, 8,79 microgrammes/kg). La médiane (Q1, Q3) des doses les plus fréquentes reçues par les patients au cours de la période de traitement était de 5,0 microgrammes/kg (1,0 microgramme/kg, 10,0 microgrammes/kg).

Sur l'ensemble de l'étude, l'incidence globale de survenue d'une réponse plaquettaire (au moins 1 taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L en l'absence de traitement de secours) était de 93,8 % (n = 61) et était similaire pour toutes les tranches d'âge. Sur l'ensemble des patients, le nombre médian (Q1, Q3) de mois de réponse plaquettaire était de 30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois) et la durée médiane (Q1, Q3) de participation à l'étude était de 34,0 mois (24,0 mois, 46,0 mois). Sur l'ensemble des patients, le pourcentage médian (Q1, Q3) de mois avec réponse plaquettaire était de 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) et était similaire pour toutes les tranches d'âge.

Dans le sous-groupe de patients présentant un PTI d'une durée de > 12 mois, l'incidence globale de survenue d'une réponse plaquettaire était de 93,7 % (n = 59) et était similaire pour toutes les tranches d'âge. Sur l'ensemble des patients, le nombre médian (Q1, Q3) de mois avec réponse plaquettaire était 30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois) et la durée médiane (Q1, Q3) de participation à l'étude était de

35,0 mois (23,0 mois, 47,0 mois). Sur l'ensemble des patients, le pourcentage médian (Q1, Q3) de mois avec réponse plaquettaire était de 93,33 % (67,57 %, 100,00 %) et était similaire pour toutes les tranches d'âge.

Au total, 31 patients (47,7 %) ont utilisé un traitement concomitant pour leur PTI au cours de l'étude, dont 23 patients (35,4 %) ayant utilisé un traitement de secours et 5 (7,7 %) qui utilisaient un traitement concomitant du PTI à l'inclusion. La prévalence du recours à un traitement concomitant du PTI tendait à se réduire au fil de l'étude, passant de 30,8 % (semaines 1 à 12) à < 20,0 % (semaines 13 à 240), puis 0 % de la semaine 240 à la fin de l'étude.

Dans le sous-groupe des patients présentant un PTI d'une durée de > 12 mois, 29 patients (46,0 %) ont utilisé un traitement concomitant pour leur PTI au cours de l'étude, dont 21 patients (33,3 %) ayant recouru à un traitement de secours et 5 (7,9 %) qui utilisaient un traitement concomitant du PTI à l'inclusion. La prévalence du recours à un traitement concomitant du PTI tendait à se réduire au fil de l'étude, passant de 31,7 % (semaines 1 à 12) à < 20,0 % (semaines 13 à 240), puis 0 % de la semaine 240 à la fin de l'étude.

La prévalence du recours à un traitement de secours tendait à se réduire au fil de l'étude, passant de 24,6 % (semaines 1 à 12) à < 13,0 % (semaines 13 à 216), puis 0 % après la semaine 216 jusqu'à la fin de l'étude. Une réduction similaire de la prévalence du recours à un traitement de secours au fil de l'étude a été observée dans le sous-groupe des patients présentant un PTI d'une durée de > 12 mois, qui est passée de 25,4 % (semaines 1 à 12) à ≤ 13,1 % (semaines 13 à 216), puis 0 % après la semaine 216 jusqu'à la fin de l'étude.

L'étude S8 (20101221) était une étude de phase 3, multicentrique, à long terme, en ouvert, à un seul bras menée chez 203 patients pédiatriques atteints de PTI depuis au moins 6 mois et ayant reçu au moins un traitement antérieur pour leur PTI (excepté romiplostim) ou étant inéligibles pour un autre traitement du PTI. Le romiplostim était administré par injection sous-cutanée hebdomadaire à une dose initiale de 1 microgramme/kg avec une augmentation hebdomadaire par paliers jusqu'à une dose maximale de 10 microgrammes/kg pour atteindre un taux cible de plaquettes compris entre 50 x 10⁹/L et 200 x 10⁹/L. L'âge médian des patients était de 10 ans (intervalle de 1 à 17 ans) et la durée médiane du traitement était de 155,9 (intervalle de 8,0 à 163,0) semaines.

Le pourcentage de temps moyen (ET) et médian avec une réponse plaquettaire (taux de plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L) dans les 6 premiers mois qui suivent l'instauration du romiplostim sans recours à un traitement de secours au cours des 4 dernières semaines étaient de 50,57 % (37,01) et 50,0 %, respectivement. Au total, soixante (29,6 %) sujets ont reçu des traitements de secours. Les traitements de secours (c.-à-d. corticoïdes, transfusions de plaquettes, IgIV, azathioprine, immunoglobulines anti-D et danazol) sont autorisés.

L'étude S8 a également évalué la formation de réticuline et de collagène dans la moelle osseuse, ainsi que les anomalies chez les patients pédiatriques atteints de PTI et traités par romiplostim. L'échelle de Bauermeister modifiée a été utilisée pour évaluer la formation de réticuline et de collagène, tandis que la cytogénétique et la méthode d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) ont été utilisées pour mettre en évidence des anomalies médullaires. Selon la cohorte à laquelle les patients ont été affectés au moment de l'inclusion, la formation de réticuline et de collagène dans la moelle osseuse était évaluée après 1 an (cohorte 1) ou 2 ans (cohorte 2) et comparée avec la moelle osseuse à l'inclusion en début d'étude. Sur le total de 79 patients inclus dans les 2 cohortes, une biopsie de moelle osseuse évaluable a été réalisée au cours de l'étude chez 27 des 30 patients (90 %) de la cohorte 1 et 36 des 49 patients (73,5 %) de la cohorte 2. Une augmentation de la formation de fibres de réticuline a été observée chez 18,5 % (5 sur 27) des patients de la cohorte 1 et chez 47,2 % (17 sur 36) des patients de la cohorte 2. Aucun patient des deux cohortes n'a développé de fibrose collagénique ou d'anomalies médullaires incohérentes avec un diagnostic sous-jacent de PTI.

La pharmacocinétique de romiplostim implique vraisemblablement une voie de signalisation médiée par les récepteurs à la thrombopoïétine (TPO) présents au niveau des plaquettes et d'autres cellules de la lignée plaquettaire telles que les mégacaryocytes.

Absorption

Après administration sous-cutanée de 3 à 15 microgrammes/kg de romiplostim, les taux sériques maximaux de romiplostim sont obtenus après 7 à 50 heures (avec une médiane de 14 heures) chez les patients traités pour PTI. Les concentrations sériques varient d'un patient à l'autre et ne sont pas corrélées à la dose administrée. Les taux sériques de romiplostim apparaissent inversement corrélés aux taux de plaquettes.

Distribution

Le volume de distribution du romiplostim après administration intraveineuse de 0,3 microgramme/kg,

1,0 microgramme/kg et 10 microgrammes/kg décroit de façon non linéaire, respectivement de 122 mL/kg, 78,8 mL/kg à 48,2 mL/kg chez le volontaire sain. Cette diminution non linéaire du volume de distribution est cohérente avec la fixation du romiplostim sur les récepteurs cibles (au niveau des mégacaryocytes et des plaquettes), qui peuvent être saturés après administration de plus fortes doses.

Élimination

La demi-vie d'élimination du romiplostim chez les patients traités pour un PTI est comprise entre 1 et 34 jours (avec une médiane de 3,5 jours).

L'élimination sérique du romiplostim est en partie dépendante des récepteurs plaquettaires à la TPO. Il en résulte que, pour une dose donnée, les patients ayant des taux plaquettaires élevés ont des concentrations sériques basses et inversement. Au cours d'un autre essai clinique dans le PTI, aucune accumulation sérique n'a été observée après 6 doses hebdomadaires de romiplostim (3 microgrammes/kg).

Populations particulières

La pharmacocinétique du romiplostim n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux ni chez les patients insuffisants hépatiques. Les paramètres pharmacocinétiques du romiplostim ne semblent pas être influencés par l'âge, le poids ou le sexe, de manière cliniquement significative.

Nplate a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Dans les essais cliniques, des épisodes transitoires de sensations vertigineuses, de légères à modérées, ont été ressentis par certains patients.

La toxicité à doses répétées du romiplostim a été étudiée sur 4 semaines chez le rat et jusqu'à 6 mois chez le singe. Les effets observés au cours de ces études étaient liés à l'activité thrombopoïétique du romiplostim et étaient comparables, quelle que soit la durée de l'étude. Des réactions au site d'injection ont été observées, liées à l'administration du romiplostim. Des myélofibroses ont été observées dans la moelle osseuse de rats à toutes les doses testées. Au cours de ces études, les myélofibroses ont régressé chez les animaux en 4 semaines, indiquant une réversibilité de cet effet.

Dans une étude toxicologique d'un mois chez le rat et le singe, une diminution modérée du taux de globules rouges, de l'hématocrite et de l'hémoglobine a été observée. Une stimulation de la production de leucocytes, a également été constatée comme les taux sériques de neutrophiles, lymphocytes, monocytes et éosinophiles ont modérément augmenté. Dans l'étude la plus longue menée chez le singe, à doses répétées, il n'y a pas eu d'effet sur les lignées érythrocytaire et leucocytaire lors de l'administration du romiplostim pendant 6 mois au cours desquels le schéma d'administration est passé de trois fois par semaine à une fois par semaine. De plus, dans les études pivots de phase III, le romiplostim n'a pas eu d'effet sur les lignées érythrocytaire et leucocytaire par rapport aux patients ayant reçu le placebo.

Du fait de la formation d'anticorps neutralisants chez le rat, une diminution des effets pharmacodynamiques du romiplostim était souvent observée après administration prolongée. Les études de toxicocinétique n'ont pas montré de relation entre les anticorps et les concentrations mesurées. Bien que de fortes doses aient été testées chez l'animal, les marges de sécurité ne peuvent être estimées de façon fiable chez l'homme du fait de différences de sensibilité vis-à-vis de la pharmacodynamie du romiplostim et des effets des anticorps neutralisants.

Cancérogénicité

Aucune étude spécifique n'a été menée pour étudier le potentiel cancérogène du romiplostim. Le risque cancérogène du romiplostim chez l'homme demeure donc inconnu.

Toxicité sur la reproduction

Au cours de toutes les études portant sur le développement, la formation d'anticorps neutralisants a été observée ; ceux-ci ont pu inhiber les effets du romiplostim. Les études de développement embryo-fœtal chez la souris et le rat montrent une réduction du poids maternel chez la souris uniquement. Chez la souris, une augmentation des avortements précoces a été mise en évidence. Une augmentation de la durée de la gestation et une légère augmentation de l'incidence de la mortalité péri-natale ont été observées au cours d'une étude de développement pré et post-natal chez le rat. Le romiplostim passe la barrière placentaire chez le rat, et pourrait être transmis de la mère au fœtus et stimuler la production de plaquettes chez le fœtus. Le romiplostim n'a montré aucun effet sur la fertilité chez le rat.

Nplate est un médicament stérile sans conservateur destiné seulement à un usage unique. Nplate doit être reconstitué dans des conditions d'asepsie rigoureuses.

Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable

Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,72 mL d'eau stérile pour préparations injectables, donnant un volume injectable de 0,5 mL. Chaque flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant d'assurer l'administration de la dose de 250 microgrammes de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).

Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable

Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 1,2 mL d'eau stérile pour préparations injectables, donnant un volume injectable de 1 mL. Chaque flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant d'assurer l'administration de la dose de 500 microgrammes de romiplostim (voir tableau « Contenu du flacon » ci-dessous).

Contenu du flacon :

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 25 °C ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du produit, voir la rubrique Durée de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

liste I

médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

prescription hospitalière

prescription réservée aux médecins compétents en maladie du sang

prescription réservée aux spécialistes et services HEMATOLOGIE

prescription réservée aux spécialistes et services MEDECINE INTERNE

Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).

La poudre est de couleur blanche.

Le solvant est un liquide clair et incolore.

Poudre :

Flacon de 5 mL à usage unique (verre transparent de type 1) muni d'un bouchon (caoutchouc chlorobutyl), d'un sertissage (aluminium) et d'un capuchon amovible (polypropylène).

Solvant :

Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable : Seringue pré-remplie (verre de type 1 avec piston en caoutchouc bromobutyle) contenant 0,72 mL d'eau pour préparations injectables pour la reconstitution.

Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable : Seringue pré-remplie (verre de type 1 avec piston en caoutchouc bromobutyle) contenant 1,2 mL d'eau pour préparations injectables pour la reconstitution.

Présentation :

Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable :

Nplate existe en boîte unitaire ou en boîte contenant 4 boîtes unitaires. Chaque boîte unitaire contient : 1 flacon de 250 microgrammes de romiplostim.

1 seringue pré-remplie contenant 0,72 mL d'eau pour préparations injectables pour la reconstitution. 1 piston pour la seringue pré-remplie.

1 adaptateur stérile de flacon.

1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL.

1 aiguille sécurisée stérile.

4 compresses alcoolisées.

Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable :

Nplate existe en boîte unitaire ou en boîte contenant 4 boîtes unitaires. Chaque boîte unitaire contient : 1 flacon de 500 microgrammes de romiplostim.

1 seringue pré-remplie contenant 1,2 mL d'eau pour préparations injectables pour la reconstitution. 1 piston pour la seringue pré-remplie.

1 adaptateur stérile de flacon.

1 seringue Luer-lock stérile de 1 mL.

1 aiguille sécurisée stérile.

4 compresses alcoolisées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient 250 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de 0,5 mL de solution contient 250 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 250 microgrammes de romiplostim.

Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient 500 microgrammes de romiplostim. Après reconstitution, un volume injectable de 1 mL de solution contient 500 microgrammes de romiplostim (500 microgrammes/mL). Chaque flacon contient un surremplissage supplémentaire permettant la délivrance de 500 microgrammes de romiplostim.

Le romiplostim est produit par la technique de l'ADN recombinant à partir de cellules d'Escherichia coli(E. coli).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Mannitol (E421)

Saccharose

L-histidine

Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

Polysorbate 20

Solvant :

Eau pour préparations injectables