INTRONA 30 MUI, solution injectable, boîte de 1 stylo multidose de 1,20 ml

Traitement combiné : Il a été démontré que l'association d'interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant les 12 premiers mois de traitement augmente significativement le taux de réponses cytogénétiques majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans après comparaison avec interféron alfa-2b en monothérapie.

Myélome multiple : Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de réduction des protéines du myélome) à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.

L'expérience clinique actuelle montre que le traitement d'entretien par interféron alfa-2b prolonge la phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n'ont pas été démontrés de manière probante.

Lymphomes folliculaires : Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de chimiothérapie d'induction appropriée de type CHOP. La masse tumorale élevée est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale à l'origine (> 7 cm), atteinte d'au moins trois sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), présence de symptômes systémiques (perte de poids > 10 %, fièvre > 38°C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.

Tumeurs carcinoïdes : Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence d'un "syndrome carcinoïde".

Mélanome malin : Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou secondaire des ganglions lymphatiques (clinique ou pathologique).

Patients présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères : Si le traitement par interféron alfa-2b est jugé nécessaire chez des patients adultes présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, il ne doit être initié qu'après s'être assuré d'un diagnostic spécialisé et de l'existence d'un suivi thérapeutique de l'état psychiatrique. L'utilisation de l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents présentant ou ayant des antécédents de troubles psychiatriques sévères est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Des réactions aiguës d'hypersensibilité (tels urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) à l'interféron alfa-2b ont été rarement observées lors d'un traitement avec IntronA. Dans un tel cas, interrompre le traitement et instaurer un traitement approprié. Des rash transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.

Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma posologique ou, dans certains cas, l'interruption du traitement par IntronA. Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique lors d'un traitement par IntronA doit être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et les symptômes progressent.

Une hypotension artérielle peut survenir pendant le traitement par IntronA et jusqu'à deux jours après son arrêt et peut requérir un traitement symptomatique.

Une hydratation adéquate doit être prolongée chez les patients traités par IntronA étant donné qu'une hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. Une réhydratation de compensation peut s'avérer nécessaire.

Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-grippal rapporté communément lors d'un traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.

IntronA doit être utilisé avec précaution chez des patients en mauvais état général, tels que ceux ayant des antécédents pulmonaires (ex : pathologie pulmonaire chronique obstructive), ou un diabète mal équilibré avec risque d'acidocétose. Des précautions doivent également être observées chez des patients présentant des troubles de la coagulation (ex : thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une insuffisance médullaire.

Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha, y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été trouvée. Ces symptômes ont été rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en même temps que l'interféron alpha (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Tout patient développant une fièvre, une toux, une dyspnée ou toute autre symptomatologie respiratoire, doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou en cas de troubles de la fonction pulmonaire, le patient doit être suivi de près et si nécessaire, interrompre le traitement par interféron alpha. Bien que ceci ait été rapporté plus souvent chez des patients atteints d'hépatite chronique C traités par interféron alpha, ceci a également été rapporté chez des patients traités par interféron alpha pour une pathologie oncologique. Un arrêt rapide de l'administration d'interféron alpha et un traitement par corticostéroïdes semble permettre une résolution des effets indésirables pulmonaires.

Des effets indésirables oculaires (voir rubrique Effets indésirables) comprenant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, et des occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne ont été rarement rapportés après traitement par les interférons alpha. Tous les patients traités devraient faire l'objet d'un examen ophtalmologique avant le traitement. Tout patient se plaignant de troubles de l'acuité visuelle ou du champ visuel, ou se plaignant d'autres symptômes ophtalmologiques lors du traitement par IntronA, doit faire l'objet rapidement d'un examen ophtalmologique complet. Des examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles que le diabète ou l'hypertension. Un arrêt du traitement par IntronA doit être envisagé chez les patients développant des troubles nouveaux ou lors d'aggravation de troubles préexistants.

Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant des cas d'encéphalopathie, ont été observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées. Bien que ces effets soient généralement réversibles, chez certains patients il a fallu jusqu'à trois semaines pour arriver à un rétablissement complet. Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses d'IntronA.

Les patients adultes ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque congestive et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés en cas de traitement par IntronA. Il est recommandé que ces patients ayant des antécédents de troubles cardiaques et/ou étant à un stade cancéreux avancé aient des E.C.G. avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement par IntronA. Il n'y a pas de données chez les enfants et adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.

Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une surveillance du taux de lipides est donc recommandée.

En raison de la survenue de cas de réactivation de psoriasis et de sarcoïdose sous interféron alpha, IntronA ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.

Des données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alfa peut être associé à une augmentation du taux de rejet de greffe de rein. Le rejet de greffe de foie a également été rapporté.

Le développement d'auto-anticorps et de désordres auto-immuns a été rapporté pendant le traitement avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au développement de désordres auto-immuns. Les patients présentant des signes ou symptômes évocateurs d'un désordre auto-immun doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Hépatite C chronique, Monothérapie (d'anomalies thyroïdiennes) et rubrique Effets indésirables).

Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si l'on suspecte un syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (voir rubrique Effets indésirables).

Il faut interrompre le traitement par IntronA chez les patients atteints d'hépatites chroniques qui développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation hépatique.

Hépatite C chronique :

Traitement combiné avec la ribavirine : Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.

Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l'hépatite C chronique ont eu une biopsie avant l'inclusion, mais dans certains cas (i.e. patients de génotype 2 et 3), le traitement peut être envisagé sans confirmation histologique. Avant d'initier le traitement, les recommandations actuelles relatives à la prise en charge de l'hépatite C chronique devront être consultées pour savoir si une biopsie est nécessaire.

Monothérapie : Il a été observé, dans de rares cas, chez des patients adultes traités par IntronA pour une hépatite C chronique, le développement d'anomalies thyroïdiennes à type d'hypo- ou d'hyperthyroïdie. Lors des études cliniques avec administration d'IntronA, au total 2,8 % des patients ont développé des anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels utilisés lors d'une dysthyroïdie. Le mécanisme d'action par lequel IntronA peut modifier la fonction thyroïdienne est inconnu. Avant d'entamer un traitement par IntronA pour une hépatite C chronique, effectuer un dosage de la TSH. Toute anomalie thyroïdienne détectée doit être

traitée de manière conventionnelle. Le traitement par IntronA ne sera instauré que si le taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement. Dans le cas où lors d'un traitement par IntronA un patient développerait les symptômes d'une dysthyroïdie, déterminer les taux de TSH. Le traitement par IntronA pourra alors être poursuivi si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les limites de la normale par le traitement correcteur mis en oeuvre. Les dysthyroïdies apparues en cours de traitement par IntronA n'ont pas été réversibles à l'arrêt du traitement (voir également Enfants et adolescents, Surveillance de la thyroïde).

Suivi spécifique supplémentaire chez les enfants et adolescents :

Surveillance de la thyroïde : Approximativement 12 % des enfants et adolescents traités par interféron alfa-2b et ribavirine ont présenté un taux de TSH élevé. Une diminution transitoire en dessous de la limite normale inférieure a été observée chez 4 % des autres enfants et adolescents. Avant l'initiation du traitement par IntronA, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA ne peut être instauré que si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs normales par ce traitement. Des dysthyroïdies apparues en cours du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine ont été observées. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, les taux de TSH doivent être déterminés et un traitement correcteur doit être mis en oeuvre. Un bilan devra être effectué tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (e.g. TSH).

Croissance et développement : Un retard staturo-pondéral correspondant à un ralentissement de la croissance en taille (diminution moyenne de 9 percentiles) et du poids (diminution moyenne de 13 percentiles) a été observé chez des enfants et adolescents ayant reçu le traitement pendant 1 an. Un rattrapage a généralement été observé lors de la période de suivi de 6 mois après traitement. Cependant, les données intermédiaires issues d'une étude de suivi à long terme portant sur 84 patients ont montré que 12 d'entre eux (14%) présentaient toujours un retard de croissance en taille > 15 percentiles dont 5 (6%) avec une perte > 30 percentile plus d'un an après l'arrêt du traitement. De plus, les résultats de l'étude préclinique de toxicité chez l'animal juvénile ont démontré un retard de croissance globale, mineur et dose-dépendant, chez de jeunes rats recevant de la ribavirine (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Ainsi, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation combinée d'interféron alfa-2b et ribavirine chez les jeunes enfants doit être évalué avant l'initiation du traitement. Il est recommandé aux médecins de surveiller la croissance des enfants traités par ribavirine en association avec l'interféron alfa-2b. Les effets à long terme sur la croissance, le développement et la maturation sexuelle ne sont pas connus.

Co-infection VHC/VIH : Les patients co-infectés avec le VIH et recevant un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élévé de développer une acidose lactique. Des précautions doivent être prises lorsque la bithérapie IntronA + ribavirine est associée à un traitement HAART (voir RCP ribavirine). Les patients traités par IntronA en association avec la ribavirine et par la zidovudine peuvent présenter un risque augmenté de développer une anémie.

Les patients co-infectés présentant une cirrhose avancée et recevant un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif (HAART) ont un risque plus élevé de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par interféron alpha seul ou en bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients.

Chimiothérapie associée :

L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (ex : Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité du traitement associé (en intensité et en durée), mettant en jeu le pronostic vital et conduisant parfois à la mort. Les effets indésirables pouvant mettre en jeu la vie du patient les plus fréquemment rapportés sont les mucites, les diarrhées, les neutropénies, les atteintes rénales, les troubles électrolytiques. En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des doses d'IntronA et des agents chimiothérapeutiques associés est nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Lorsqu'IntronA est utilisé avec l'hydroxyurée, la fréquence et la sévérité des vascularites cutanées peuvent être augmentées.

Affections dentaires et parodontales : Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De plus, lors d'un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être ensuite conseillé de se rincer soigneusement la bouche.

Tests de laboratoire :

Des tests hématologiques et biochimiques standards sanguins (numération formule sanguine, plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement systémique par IntronA.

Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la suivante : semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux mois jusqu'à la fin du traitement. Si lors du traitement par IntronA, le taux d'ALT dépasse ou égale 2 fois sa valeur de base, le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d'une insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d'un pic des ALT, les tests hépatiques suivants doivent être effectués à deux semaines d'intervalle : ALT, taux de prothrombine, phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.

Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération formule sanguine (NFS) doivent être effectués une fois par semaine pendant la phase d'induction et mensuellement pendant la phase de maintenance.

Effet sur la fécondité : L'interféron peut perturber la fécondité (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité préclinique).

* Ces événements ont été fréquents avec IntronA seul

^§  Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.

Les effets indésirables observés dans l'hépatite C sont représentatifs des effets rapportés lorsque IntronA est administré dans d'autres indications, avec certaines augmentations attendues de l'incidence en fonction de la dose. Par exemple, dans un essai utilisant un traitement adjuvant à forte dose d'IntronA chez des patients atteints de mélanome, les incidences de la fatigue, de la fièvre, de la myalgie, de la neutropénie/anémie, de l'anorexie, de la nausée et des vomissements, de la diarrhée, des frissons, des symptômes pseudo-grippaux, de la dépression, de l'alopécie, de l'altération du goût, et des étourdissements ont été supérieures à celles des essais dans l'hépatite C. La sévérité augmentait également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et 4 de l'OMS, chez respectivement 66 % et 14 % des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.

Les effets indésirables cardio-vasculaires (CV), notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l'arrêt du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d'antécédents cardiaques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Une grande variété de désordres auto-immuns et d'origine immunologique ont été rapportés avec les interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses supérieures à 10 millions d'UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie ; une baisse du taux d'hémoglobine et une thrombocytopénie ; une élévation des phosphatases alcalines, de la LDH, de la créatinine sérique et du taux sanguin d'urée. Des cas de pancytopénie modérée et habituellement réversible ont été rapportés. Des taux sériques d'ALT/AST anormalement élevés ont été notés chez quelques patients ne souffrant pas d'hépatite ainsi que chez quelques porteurs d'une hépatite B chronique, parallèlement à la clairance de l'ADNp viral.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents – Hépatite C chronique

Dans les études cliniques portant sur 118 enfants ou adolescents de 3 à 16 ans, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des événements indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une spécificité pédiatrique concernant le retard de

croissance. Un ralentissement de la croissance en taille (diminution moyenne de 9 percentiles) et du poids (diminution moyenne de 13 percentiles) a été observé au cours du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicides au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.

Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques en pédiatrie sont décrits dans le Tableau 2 ci-dessous.

Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

^§ Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles. Des concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes traitées avec un interféron leucocytaire humain.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. IntronA ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.

On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devrait être interrompu avant l'initiation du traitement.

Traitement combiné avec la ribavirine : La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l'enfant à naître. La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la ribavirine. Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients et leurs partenaires féminines doivent chacun utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (voir le RCP de la ribavirine).

Chez tous les patients, si aucune amélioration des taux d'ADN-VHB sérique n'est observée après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.

Hépatite C chronique : IntronA est administré par voie sous-cutanée à la posologie de 3 millions d'UI trois fois par semaine (tous les 2 jours) chez les patients adultes, soit en monothérapie soit en association avec la ribavirine.

Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents : L'interféron alfa-2b est administré par voie sous cutanée à la posologie de 3 MUI/m² 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.

(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule et aux Recommandations en matière de modification de la posologie pour le traitement combiné. Pour les patients de moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en solution buvable).

Patients rechuteurs (adultes):

IntronA est donné en association avec la ribavirine.

En fonction des résultats des études cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.

Patients naïfs :

Adultes : L'efficacité d'IntronA est renforcée lorsqu'il est administré en association avec la ribavirine.

IntronA doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

IntronA en association avec la ribavirine :

En fonction des résultats des études cliniques, pour lesquels des données sont disponibles après 12 mois de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant au moins 6 mois.

Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, mais avec un génotype viral de type 1 (déterminé sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.

D'autres facteurs de mauvais pronostic (âge > 40 ans, sexe mâle, fibrose septale) doivent être pris en compte en vue de prolonger le traitement jusqu'à 12 mois.

Au cours des études cliniques, les patients qui n'avaient pas eu une réponse virologique après 6 mois de traitement (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection) n'ont pas maintenu une réponse virologique (ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection six mois après l'arrêt du traitement).

IntronA seul :

La durée optimale de traitement avec IntronA seul n'est pas encore complètement établie, mais un traitement compris entre 12 et 18 mois est conseillé.

Il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA seul pendant au moins 3 à 4 mois, puis que le taux d'ARN-VHC soit déterminé. Le traitement doit être poursuivi chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif.

Enfants et adolescents : la sécurité et l'efficacité d'IntronA en association avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.

Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Les patients qui n'ont pas eu de réponse virologique à la 12^ème semaine de traitement ont peu de chance de devenir des répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96 %). La réponse virologique est définie par un niveau indétectable d'ARN-VHC à la 12^ème semaine de traitement. L'arrêt du traitement doit être envisagé chez ces patients.

Génotype 2/3 : La durée recommandée de traitement est 24 semaines.

Les réponses virologiques après 1 an de traitement et 6 mois de suivi étaient de 36 % pour le génotype 1 et 81 % pour les génotypes 2/3/4.

Leucémie à tricholeucocytes : La dose recommandée est de 2 millions d'UI/m² administrée par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non. Chez la majorité des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d'un ou de plusieurs paramètres hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA. L'amélioration des 3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux d'hémoglobine) peut requérir une période minimale de six mois. Ce schéma thérapeutique doit être maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu'une intolérance sévère ne se manifeste.

Leucémie myéloïde chronique : La posologie recommandée d'IntronA est de 4 à 5 millions d'UI/m² administrée quotidiennement par voie sous-cutanée. Certains patients ont retiré un bénéfice d'un traitement avec IntronA 5 millions d'UI/m² administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/m² administrée quotidiennement par voie sous-cutanée 10 jours par mois (jusqu'à une dose maximale quotidienne de 40 mg). Lorsque le nombre de cellules sanguines blanches est contrôlé, administrer la dose maximale tolérée d'IntronA (4 à 5 millions d'UI/m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission hématologique.

Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si au moins une rémission hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement significative n'a pas été obtenue.

Myélome multiple : Traitement d'entretien : Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50 % des protéines du myélome) après la chimiothérapie d'induction peuvent être traités par interféron alfa-2b en monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions d'UI/m² trois fois par semaine (tous les 2 jours).

Lymphomes folliculaires : Associé à la chimiothérapie, l'interféron alfa-2b sera administré par voie sous-cutanée à une dose de 5 millions d'UI trois fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois. Une chimiothérapie type CHOP est recommandée, l'expérience clinique est cependant limitée au CHVP (association du cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).

Tumeurs carcinoïdes : La posologie usuelle est de 5 millions d'UI (3 à 9 millions d'UI), administrée par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les deux jours). Les patients avec une pathologie évoluée peuvent nécessiter une posologie quotidienne de 5 millions d'UI. Le traitement doit être interrompu de façon transitoire avant et après la chirurgie. Le traitement peut continuer tant que le patient répond au traitement par interféron alfa-2b.

Mélanome malin : Lors du traitement d'induction, l'interféron alfa-2b est administré par voie intraveineuse à la dose de 20 millions d'UI/m² par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines ; la dose calculée d'interféron alfa-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation). Lors du traitement d'entretien, la dose recommandée est de 10 millions d'UI/m² administrée par voie sous-cutanée, trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.

En cas d'apparition d'effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b, particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/mm³ ou si les alanine aminotransférases / aspartate aminotransférases (ALT/AST) dépassent le seuil de 5 fois la limite supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu'à la disparition de l'effet

indésirable. Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50 % de la dose antérieure. Si la mauvaise tolérance persiste après l'ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 250/mm³ ou si les ALT/AST dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le traitement par interféron alfa-2b.

Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique ne soit pas encore connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en ajustant les doses en fonction de la tolérance comme décrit ci-dessus.

L'interféron alfa-2b (6 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints d'hépatite B chronique active. En raison d'une imperfection méthodologique, l'efficacité n'a pu être démontrée. Cependant les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance diminuée et certains cas de dépression ont été observés.

Hépatite C chronique :

Chez les patients adultes recevant de l'interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse prolongée est de 47 %. L'association d'interféron pégylé et de ribavirine a montré une efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % chez les patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).

Patients adultes : IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 études cliniques randomisées de Phase III chez 2.552 patients naïfs à l'interféron atteints d'une hépatite C chronique. Les études comparaient l'efficacité de l'IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L'efficacité était définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles pour ces études avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage “ HCV-ARN polymerase chain reaction ” (PCR) positif (> 100 copies/ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.

IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces études cliniques a été traitée pendant un an. Tous les patients étaient suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine (provenant de deux études) sont présentés dans le Tableau 3

La co-administration d'IntronA avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l'efficacité d'IntronA dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Le taux de réponse augmenté pour l'association IntronA + ribavirine, comparé à IntronA seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice de l'association IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (Tableau 3).

Les taux de réponse dans ces études augmentent avec l'observance. Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et ≥ 80 % de leur traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois supérieure après un an de traitement que ceux qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 % vs. 32 % dans l'étude C/I98-580).

I           IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)

I/R      IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour)

Patients co-infectés VHC-VIH

Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à ceux qui ont reçu l'interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le Tableau 4 présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée, multicentrique a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95 patients adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine, adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800 000 UI/ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.

MUI = million d'unités internationales

a : valeur de p basée sur le test du Chi ² Cochran-Mantel-Haenszel.

b : valeur de p basée sur le test du Chi ².

c : sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé et sujets ≥ 75 kg recevant 150 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé.

d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.

¹ Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L. et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Patients rechuteurs : Un total de 345 patients rechuteurs à l'interféron alpha ont été traités lors de deux études cliniques avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l'association de la ribavirine à l'IntronA a augmenté d'au moins 10 fois l'efficacité d'IntronA utilisé seul dans le traitement de l'hépatite C chronique (48,6 % vs. 4,7 %). Cette amélioration de l'efficacité comprenait la perte du VHC sérique (< 100 copies/ml par PCR), l'amélioration de l'inflammation hépatique, et la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.

Données d'efficacité à long terme

1071 patients ayant été préalablement traités par l'interféron alfa-2b non pégylé ou par l'interféron alfa-2b non pégylé/ribavirine au sein d'études cliniques ont été inclus dans une large étude afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d'estimer l'impact clinique d'une virémie VHC négative à long terme. Un suivi au-delà de 5 ans était disponible pour 462 patients. Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette étude. La probabilité de réponse virologique prolongée à 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %]. La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C. Cependant, cela n'exclut pas l'évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs d'une cirrhose.

Etudes cliniques chez les enfants et les adolescents :

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/m² trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons, 80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1, 64 % d'enfants ≤ 12 ans. La population sélectionnée comportait principalement des enfants et adolescents avec une hépatite C minime à modérée. Les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des potentiels effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association interféron alfa-2b et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Les résultats de l'étude sont présentés dans le Tableau 5 :

* Nombre (%) de patients

¹  Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et durant la période de suivi.

Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic (135 à 273 UI /ml) à la fin de la perfusion diminuant ensuite un peu plus rapidement qu'après administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables quatre heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ deux heures.

Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en dessous de la limite de détection.

Enfants et adolescents : Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'IntronA solution injectable et de ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 6. Les propriétés pharmacocinétiques d'IntronA et ribavirine (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.

* ASC₁₂ (ng.hr/ml) pour la ribavirine ; ASC_0-24 (UI.hr/ml) pour IntronA

Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d'études cliniques mis en place par Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique d'apparition des facteurs neutralisants était de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints d'hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux faibles titres présents.

D'autres formes d'interférons alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets dose-dépendants d'anovulation ou d'avortement chez le singe rhésus.

Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n'ont pas révélé d'effets néfastes.

Aucune étude n'a été réalisée chez de jeunes animaux afin d'examiner les effets du traitement par interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement (si IntronA doit être administré en association avec la ribavirine, voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et le RCP de Rebetol).

Toutes les présentations et dosages peuvent ne pas être appropriés pour toutes les indications. Assurez-vous de choisir la présentation et le dosage appropriés.

IntronA solution injectable, stylo multidose doit être injecté par voie sous-cutanée après fixation d'une aiguille et sélection de la dose prescrite.

Le stylo doit être sorti du réfrigérateur 30 minutes environ avant administration afin de permettre à la solution injectable de revenir à la température ambiante (pas plus de 25°C).

Les instructions détaillées pour l'utilisation du produit sont fournies avec la notice (se référer à « Comment auto-injecter IntronA»).

Chaque stylo est conçu pour une période maximale d'utilisation de quatre semaines et doit ensuite être éliminé. Une nouvelle aiguille doit être utilisée pour l'administration de chaque nouvelle dose. Après chaque utilisation, l'aiguille doit être éliminée avec précaution et le stylo doit être remis au réfrigérateur immédiatement. Un maximum de 48 heures (deux jours) d'exposition à 25°C est permis au cours la période d'utilisation de quatre semaines afin de couvrir les retards accidentels de remise du stylo au réfrigérateur.

Des aiguilles et des tampons nettoyants sont fournis avec le stylo d'IntronA en quantité suffisante pour assurer l'administration de la plus faible posologie. Chaque patient doit être informé que les aiguilles et tampons non utilisés une fois la dernière dose du stylo prélevée, doivent être éliminés selon les précautions d'usage.

Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA, solution injectable doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.