INTRONA 18 MUI, solution injectable, boîte de 1 stylo multidose de 1,20 ml

Hépatite B chronique

Traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, possédant des marqueurs de réplication virale de l'hépatite B (présence d'ADN du virus de l'hépatite B (ADN-VHB) et de l'antigène de l'hépatite B (Ag-HBe)), des alanine aminotransférases (ALAT) élevées et une inflammation active du foie histologiquement prouvée et/ou une fibrose.

Hépatite C chronique

Avant d'initier un traitement par IntronA, il convient de tenir compte des résultats issus des essais cliniques comparant IntronA avec l'interféron pégylé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients adultes

IntronA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite C chronique possédant des transaminases élevées en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) positif (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

La meilleure façon d'utiliser IntronA dans cette indication est de l'associer à la ribavirine.

Enfants de 3 ans et plus et adolescents

IntronA est indiqué, en association avec la ribavirine, pour le traitement des enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents, atteints d'hépatite C chronique, non préalablement traités, en l'absence de décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC positif.

Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que le traitement combiné a provoqué des inhibitions de la croissance qui ont conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. La décision de traiter doit être prise au cas par cas (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Leucémie à tricholeucocytes

Traitement des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes.

Leucémie myéloïde chronique

Monothérapie

Traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique avec chromosome Philadelphie positif ou translocation bcr/abl positive.

L'expérience clinique montre qu'une réponse majeure/mineure d'ordre hématologique et cytogénétique est obtenue chez la majorité des patients traités. Une réponse cytogénétique majeure est définie par un taux de cellules leucémiques Ph+ < 34 % dans la moelle osseuse, alors qu'une réponse mineure est définie par un taux de cellules Ph+ dans la moelle ≥ 34 % mais < 90 %.

Traitement combiné

Il a été démontré que l'association d'interféron alfa-2b et de cytarabine (Ara-C) administrée pendant les 12 premiers mois de traitement augmente significativement les taux de réponses cytogénétiques majeures et prolonge significativement la survie globale à trois ans comparé à l'interféron alfa-2b en monothérapie.

Myélome multiple

Traitement d'entretien chez les patients ayant obtenu une rémission objective (plus de 50 % de réduction des protéines du myélome) à la suite d'une chimiothérapie d'induction initiale.

L'expérience clinique actuelle montre que le traitement d'entretien par interféron alfa-2b prolonge la phase de plateau ; cependant, les effets sur la survie globale n'ont pas été démontrés de manière probante.

Lymphomes folliculaires

Traitement des lymphomes folliculaires de masse tumorale élevée en association à un protocole de chimiothérapie d'induction appropriée tel qu'un traitement de type CHOP. La masse tumorale élevée est définie par la présence de l'un au moins des critères suivants : masse tumorale volumineuse (> 7 cm), atteinte d'au moins trois sites ganglionnaires (chacun > 3 cm), symptômes systémiques (perte de poids > 10 %, fièvre > 38°C pendant plus de 8 jours, ou sueurs nocturnes), splénomégalie dépassant l'ombilic, syndrome de compression ou d'obstruction d'un organe majeur, atteinte orbitaire ou épidurale, épanchements séreux, ou leucémie.

Tumeurs carcinoïdes

Traitement des tumeurs carcinoïdes avec atteinte ganglionnaire ou métastases hépatiques en présence d'un « syndrome carcinoïde ».

Mélanome malin

Traitement adjuvant chez des patients dont la rémission a été obtenue par chirurgie, mais considérés comme à haut risque de rechute systémique, par exemple les patients ayant une atteinte primaire ou secondaire (clinique ou pathologique) des ganglions lymphatiques.

-     Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

-     Antécédents d'affection cardiaque sévère préexistante, ex : insuffisance cardiaque congestive non contrôlée, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme sévères.

-     Insuffisance rénale ou hépatique sévère, y compris les troubles causés par des métastases.

-     Epilepsie et/ou atteinte des fonctions du système nerveux central (SNC) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

-     Hépatite chronique avec cirrhose hépatique décompensée.

-     Hépatite chronique chez des patients en cours de traitement ou ayant été traités récemment par des agents immunosuppresseurs, à l'exception d'une corticothérapie de courte durée.

-     Hépatite auto-immune ; ou antécédents de maladie auto-immune ; patients transplantés immunodéprimés.

-     Troubles thyroïdiens préexistants sauf s'ils sont contrôlés par des traitements conventionnels.

-     Association d'IntronA avec la telbivudine.

Enfants et adolescents

-     Présence ou antécédents de troubles psychiatriques sévères, particulièrement dépression sévère, idées suicidaires ou tentative de suicide.

Traitement combiné avec la ribavirine

Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions aiguës d'hypersensibilité (tels urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction, anaphylaxie) à l'interféron alfa-2b ont été rarement observées lors d'un traitement avec IntronA. Si une telle réaction survient, interrompre le traitement et instaurer un traitement approprié. Des rashs transitoires ne nécessitent pas l'interruption du traitement.

Expériences d'effets indésirables comprenant un allongement des tests de la coagulation et des anomalies hépatiques

Des effets indésirables modérés à sévères peuvent imposer une modification du schéma de dose du patient ou, dans certains cas, l'interruption du traitement par IntronA.

Il faut interrompre le traitement par IntronA chez les patients atteints d'hépatite chronique qui développent un allongement des tests de la coagulation, ce qui pourrait indiquer une décompensation hépatique.

Tout patient développant des anomalies de la fonction hépatique lors d'un traitement par IntronA doit être suivi attentivement et le traitement doit être arrêté si les signes et les symptômes progressent.

Hypotension

Une hypotension artérielle peut survenir pendant le traitement par IntronA ou jusqu'à deux jours après son arrêt et peut requérir un traitement symptomatique.

Besoin d'une hydratation adéquate

Une hydratation adéquate doit être maintenue chez les patients traités par IntronA étant donné qu'une hypotension liée à une déplétion hydrique a été observée chez certains patients. Une réhydratation de compensation peut s'avérer nécessaire.

Fièvre

Bien que la fièvre puisse être associée au syndrome pseudo-grippal rapporté communément lors d'un traitement par interféron, les autres causes de fièvres persistantes doivent être écartées.

Patients atteints d'une affection médicale débilitante

IntronA doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'une affection médicale débilitante, tels que ceux ayant des antécédents de maladies pulmonaires (ex : pathologie pulmonaire chronique obstructive), ou un diabète mal équilibré avec risque d'acidocétose. Des précautions doivent également être observées chez les patients présentant des troubles de la coagulation (ex : thrombophlébite, embolie pulmonaire) ou une insuffisance médullaire sévère.

Affections pulmonaires

Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha, y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été déterminée. Ces symptômes ont été rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en même temps que l'interféron alpha (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Tout patient développant une fièvre, une toux, une dyspnée ou tout autre symptôme respiratoire, doit subir une radiographie pulmonaire. Si la radiographie pulmonaire montre des infiltrats pulmonaires ou en cas de troubles de la fonction pulmonaire, le patient doit être suivi de près et si nécessaire, interrompre le traitement par interféron alpha. Bien que ceci ait été rapporté plus souvent chez des patients atteints d'hépatite chronique C traités par interféron alpha, ceci a également été rapporté chez des patients traités par interféron alpha pour une pathologie oncologique. Un arrêt rapide de l'administration d'interféron alpha et un traitement par corticostéroïdes semble permettre une résolution des effets indésirables pulmonaires.

Effets indésirables oculaires

Des effets indésirables oculaires (voir rubrique Effets indésirables) comprenant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, un décollement séreux de la rétine, et des occlusions de l'artère ou de la veine rétinienne ont été rarement rapportés après traitement par les interférons alpha. Tous les patients doivent faire l'objet d'un examen ophtalmologique avant le traitement. Tout patient se plaignant de troubles de l'acuité visuelle ou du champ visuel, ou se plaignant d'autres symptômes ophtalmologiques lors du traitement par IntronA, doit rapidement faire l'objet d'un examen ophtalmologique complet. Des examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par IntronA sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant des pathologies pouvant être associées à des rétinopathies telles que le diabète ou l'hypertension. Un arrêt du traitement par IntronA doit être envisagé chez les patients développant des troubles ophtalmologiques nouveaux ou lors d'aggravation de troubles préexistants.

Confusion, coma et encéphalopathie

Des états plus significatifs de confusion et de coma, comprenant des cas d'encéphalopathie, ont été observés chez certains patients, généralement âgés, traités à des doses élevées. Bien que ces effets soient généralement réversibles, chez certains patients il a fallu jusqu'à trois semaines pour arriver à un rétablissement complet. Des crises d'épilepsie sont survenues très rarement avec de fortes doses d'IntronA.

Patients avec antécédents d'anomalies de la fonction cardiaque

Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque, et recevant un traitement par IntronA doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que ces patients ayant des antécédents de troubles cardiaques et/ou étant à un stade cancéreux avancé aient des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement par IntronA. Il n'y a pas de données chez les enfants et adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.

Hypertriglycéridémie

Des hypertriglycéridémies et des aggravations de celles-ci, parfois sévères, ont été observées. Une surveillance du taux de lipides est donc recommandée.

Patients avec psoriasis et sarcoïdose

En raison de la survenue de cas d'exacerbation de psoriasis et de sarcoïdose préexistants sous interféron alpha, IntronA ne doit être utilisé chez les patients atteints de psoriasis ou de sarcoïdose que si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.

Rejet de greffe de rein et de foie

Des données préliminaires indiquent que le traitement par interféron alfa peut être associé à une augmentation du taux de rejet de greffe de rein. Le rejet de greffe de foie a également été rapporté.

Auto-anticorps et maladies auto-immunes

Le développement d'auto-anticorps et de maladies auto-immunes a été rapporté pendant le traitement avec les interférons alpha. Le risque peut être augmenté chez les patients prédisposés au développement de maladies auto-immunes. Les patients présentant des signes ou symptômes évocateurs d'une maladie auto-immune doivent être évalués avec attention et le rapport bénéfice-risque de poursuivre le traitement par interféron doit être reconsidéré (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Hépatite C chronique, Monothérapie (d'anomalies thyroïdiennes) et rubrique Effets indésirables).

Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si l'on suspecte un syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (voir rubrique Effets indésirables).

Chimiothérapie associée

L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (ex : Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité associé au traitement (en intensité et en durée), pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès. Les effets indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès les plus fréquemment rapportés sont mucite, diarrhée, neutropénie, insuffisance rénale, trouble électrolytique. En raison du risque de potentialisation de toxicité, un ajustement précis des doses d'IntronA et des agents chimiothérapeutiques associés est nécessaire (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Lorsqu'IntronA est utilisé avec l'hydroxyurée, la fréquence et la sévérité des vascularites cutanées peuvent être augmentées.

Hépatite C chronique

Traitement combiné avec la ribavirine

Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.

Tous les patients ayant participé aux études réalisées dans l'hépatite C chronique ont eu une biopsie du foie avant l'inclusion, mais dans certains cas (ex : patients de génotype 2 et 3), le traitement peut être envisagé sans confirmation histologique. Avant d'initier le traitement, les recommandations actuelles relatives à la prise en charge de l'hépatite C chronique devront être consultées pour savoir si une biopsie est nécessaire.

Monothérapie

Il a été observé, peu fréquemment, chez des patients adultes traités par IntronA pour une hépatite C chronique, le développement d'anomalies thyroïdiennes à type d'hypo- ou d'hyperthyroïdie. Lors des essais cliniques avec administration d'IntronA, au total 2,8 % des patients ont développé des anomalies thyroïdiennes. Ces anomalies ont pu être contrôlées par les traitements conventionnels utilisés lors d'une dysthyroïdie. Le mécanisme d'action par lequel IntronA peut modifier la fonction thyroïdienne est inconnu. Avant d'entamer un traitement par IntronA pour une hépatite C chronique, effectuer un dosage de la thyréostimuline (TSH). Toute anomalie thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA ne sera instauré que si le taux de TSH peut être maintenu à des valeurs normales par ce traitement. Lors d'un traitement par IntronA, dans le cas où un patient développerait des symptômes évocateurs d'une dysthyroïdie, déterminer les taux de TSH. En présence d'un dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par IntronA peut être poursuivi si les taux de TSH peuvent être médicalement maintenus dans la normale. Les dysthyroïdies apparues en cours de traitement par IntronA n'ont pas été réversibles à l'arrêt du traitement (voir également Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et l'adolescent).

Suivi complémentaire spécifique de la thyroïde chez l'enfant et l'adolescent

Approximativement 12 % des enfants traités par le traitement combiné interféron alfa-2b et ribavirine ont présenté un taux de thyréostimuline (thyroïd stimulating hormone - TSH) élevé. Une diminution transitoire en-dessous de la limite normale inférieure a été observée chez 4 % des enfants. Avant l'initiation du traitement par IntronA, les taux de TSH doivent être évalués et toute anomalie de la fonction thyroïdienne détectée à ce moment doit être traitée par un traitement conventionnel. Le traitement par IntronA peut être instauré si les taux de TSH peuvent être maintenus dans les valeurs normales par ce traitement. Des dysthyroïdies ont été observées en cours de traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. Si des anomalies de la fonction thyroïdienne sont détectées, la fonction thyroïdienne du patient doit être évaluée et traitée de façon cliniquement appropriée. Les enfants et les adolescents doivent être suivis tous les 3 mois afin de rechercher tout dysfonctionnement thyroïdien (ex : TSH).

Co-infection VHC/VIH

Les patients co-infectés avec le VIH et recevant un Traitement Anti-Rétroviral Hautement Actif (HAART) peuvent présenter un risque plus élevé de développer une acidose lactique. Des précautions doivent être prises lorsque la bithérapie IntronA + ribavirine est associée à un traitement HAART (se reporter au RCP de la ribavirine). Les patients traités par IntronA en association avec la ribavirine et par la zidovudine peuvent présenter un risque augmenté de développer une anémie.

Les patients co-infectés présentant une cirrhose avancée et recevant un traitement HAART peuvent présenter un risque plus élevé de décompensation hépatique et de décès. Associer un traitement par interféron alpha seul ou en bithérapie avec la ribavirine peut augmenter le risque chez cette catégorie de patients.

Affections dentaires et parodontales

Des affections dentaires et parodontales, qui peuvent entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant un traitement par IntronA en association avec la ribavirine. De plus, lors d'un traitement à long terme par IntronA en association avec la ribavirine, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur la dentition et la muqueuse buccale. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et avoir des consultations dentaires régulières. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il doit leur être conseillé de se rincer soigneusement la bouche après.

Tests de laboratoire

Des tests hématologiques et biochimiques standards sanguins (numération formule sanguine, plaquettes, électrolytes, enzymes hépatiques, protéines sériques, bilirubine sérique et créatinine sérique) doivent être réalisés chez tous les patients avant et périodiquement durant tout traitement systémique par IntronA.

Durant le traitement pour hépatite chronique B ou C, la périodicité recommandée des tests est la suivante : semaines 1, 2, 4, 8, 12 et 16 puis tous les deux mois jusqu'à la fin du traitement. Si lors du traitement par IntronA, une élévation du taux d'ALAT dépasse ou est égale à 2 fois sa valeur normale, le traitement par IntronA pourra être poursuivi à moins que les signes et symptômes d'une insuffisance hépatique ne soient observés. Lors d'une élévation du taux d'ALAT, les tests hépatiques suivants doivent être effectués à deux semaines d'intervalle : ALAT, taux de prothrombine, phosphatases alcalines, albumine et bilirubine.

Chez les patients traités pour un mélanome malin, les tests de la fonction hépatique et la numération formule sanguine (NFS) doivent être effectués une fois par semaine pendant la phase d'induction du traitement et mensuellement pendant la phase de maintenance du traitement.

Effet sur la fertilité

L'interféron peut perturber la fertilité (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité précliniques).

Information importante sur certains excipients d'IntronA

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 1 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Se reporter au RCP de la ribavirine pour les effets indésirables propres à la ribavirine si IntronA est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique.

Lors des essais cliniques conduits dans de nombreuses indications et sur un intervalle de doses très large (de 6 MUI/m²/semaine pour la leucémie à tricholeucocytes à 100 MUI/m²/semaine pour le mélanome), les effets indésirables les plus couramment rapportés étaient la fièvre, la fatigue, les céphalées et les myalgies. La fièvre et la fatigue étaient fréquemment réversibles dans les 72 heures suivant l'interruption ou l'arrêt du traitement.

Adultes

Dans les essais cliniques conduits dans la population atteinte d'hépatite C, les patients étaient traités par IntronA seul ou en association avec la ribavirine pendant un an. Tous les patients dans ces essais recevaient 3 MUI d'IntronA trois fois par semaine. La fréquence des effets indésirables (liés au traitement) rapportés au cours des essais cliniques réalisés chez le patient naïf traité pendant un an est présentée dans le Tableau 1. La sévérité était généralement faible à modérée. Les effets indésirables décrits dans le Tableau 1 sont basés sur l'expérience issue des essais cliniques et sur l'expérience post-commercialisation. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* Ces évènements ont été fréquents uniquement avec IntronA seul

^§ Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

Ces effets indésirables ont également été rapportés avec IntronA seul.

Les effets indésirables observés dans l'hépatite C sont représentatifs des effets rapportés lorsque IntronA est administré dans d'autres indications, avec certaines augmentations attendues de l'incidence en fonction de la dose. Par exemple, dans un essai utilisant un traitement adjuvant à forte dose d'IntronA chez des patients atteints de mélanome, les incidences de la fatigue, de la fièvre, de la myalgie, de la neutropénie/anémie, de l'anorexie, de la nausée et des vomissements, de la diarrhée, des frissons, des symptômes pseudo-grippaux, de la dépression, de l'alopécie, de l'altération du goût, et des étourdissements ont été supérieures à celles des essais dans l'hépatite C. La sévérité augmentait également avec le traitement à forte dose (Grades 3 et 4 de l'OMS, chez respectivement 66 % et 14 % des patients) par comparaison avec la sévérité faible à modérée habituellement associée à des doses plus faibles. Les effets indésirables étaient habituellement résolus par un ajustement de la dose.

Les effets indésirables cardio-vasculaires (CV), notamment l'arythmie, semblent la plupart du temps être corrélés à une pathologie CV préexistante et à un traitement antérieur par des substances cardiotoxiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). De rares cas de cardiomyopathie, pouvant être réversibles à l'arrêt du traitement par interféron alfa, ont été rapportés chez des patients exempts d'antécédents cardiaques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une grande variété de maladies auto-immunes et d'origine immunologique ont été rapportées avec les interférons alpha comprenant troubles de la thyroïde, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée), purpura thrombopénique idiopathique et purpura thrombocytopénique thrombotique, vascularite, neuropathies y compris mononeuropathies (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les anomalies biologiques ayant une importance sur le plan clinique, rencontrées surtout aux doses supérieures à 10 millions d'UI par jour, comprennent une granulocytopénie et une leucopénie ; une baisse du taux d'hémoglobine et une thrombocytopénie ; une élévation des phosphatases alcalines, de la LDH, de la créatinine sérique et du taux sanguin d'urée. Des cas de pancytopénie modérée et habituellement réversible ont été rapportés. Des taux sériques d'ALAT/ASAT anormalement élevés ont été notés chez quelques patients ne souffrant pas d'hépatite ainsi que chez quelques porteurs d'une hépatite B chronique, parallèlement à la clairance de l'ADNp viral.

Enfants et adolescents

Hépatite C chronique - Traitement combiné avec la ribavirine

Dans les essais cliniques portant sur 118 enfants et adolescents (3 à 16 ans), 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables. En général, le profil des effets indésirables observées sur le nombre limité d'enfants et adolescents étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant l'inhibition de la croissance étant donné qu'une diminution du percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et du percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne située au 44^ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et inférieur à leur taille moyenne initiale (48^ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à long terme (allant jusqu'à 5 ans). La taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a montré que 12 d'entre-eux continuaient à présenter une diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Le traitement combiné par IntronA et ribavirine, administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, a entraîné une inhibition de la croissance qui a conduit à une réduction de la taille adulte définitive chez certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez les enfants pré-pubaires (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

En outre, des idées suicidaires ou tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes (2,4 % vs 1 %) au cours du traitement et pendant les 6 mois de suivi post-thérapeutique. Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique (tels que dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie, vomissements et instabilité émotionnelle sont survenus plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les adultes. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.

Les effets indésirables listées dans le Tableau 2 sont basées sur l'expérience issue des deux essais cliniques multicentriques chez l'enfant et l'adolescent. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listées par type de fréquence en définissant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

^§ Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Femmes en âge d'avoir des enfants/contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Des concentrations sériques diminuées en estradiol et progestérone ont été rapportées chez des femmes traitées avec un interféron leucocytaire humain.

IntronA doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles.

Traitement combiné avec la ribavirine

La ribavirine administrée au cours de la grossesse provoque de sérieuses déficiences sur l'enfant à naître. Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes ou chez les partenaires de patients masculins traités par IntronA en association avec la ribavirine. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt (se reporter au RCP de la ribavirine).

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'interféron alfa-2b chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. IntronA ne doit être administré pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.

Traitement combiné avec la ribavirine

La ribavirine est contre-indiquée chez les patientes enceintes.

Allaitement

On ignore si les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu avant l'initiation du traitement.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Les narcotiques, hypnotiques et sédatifs doivent être administrés avec précaution lorsqu'ils sont utilisés de façon concomitante avec IntronA.

Les interactions entre IntronA et les autres médicaments n'ont pas été complètement évaluées. Des précautions doivent être prises lors de l'administration d'IntronA en association avec d'autres agents potentiellement myélosuppresseurs.

Les interférons peuvent affecter le métabolisme oxydatif. Il faut envisager cet effet lors d'un traitement concomitant avec des médicaments métabolisés par cette voie, tels les dérivés des xanthines théophylline ou aminophylline. Lors d'un traitement concomitant avec des dérivés des xanthines, les taux sériques de théophylline doivent être contrôlés et la dose adaptée si nécessaire.

Des infiltrats pulmonaires, des pneumopathies inflammatoires et des pneumonies, pouvant occasionnellement être fatals, ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alpha, y compris ceux traités par IntronA. L'étiologie n'a pas été déterminée. Ces symptômes ont été rapportés plus fréquemment lorsque le shosaikoto, une plante médicinale chinoise, est administré en même temps que l'interféron alpha (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

L'administration d'IntronA en association avec d'autres agents de chimiothérapie (ex : Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicine, téniposide) peut entraîner une augmentation du risque de toxicité (en intensité et en durée) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

(Se reporter également au RCP de la ribavirine si IntronA est administré en association avec la ribavirine chez les patients atteints d'hépatite C chronique).

Un essai clinique évaluant l'association de la telbivudine, 600 mg par jour, avec l'interféron pégylé alfa-2a, 180 microgrammes une fois par semaine en administration sous-cutanée, montre que cette association s'accompagne d'une augmentation du risque de survenue de neuropathie périphérique. Le mécanisme à l'origine de ces évènements n'est pas connu (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions du RCP de la telbivudine). De plus, la tolérance et l'efficacité de la telbivudine en association avec les interférons dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association d'IntronA avec la telbivudine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la maladie.

Les présentations multidoses doivent être uniquement à usage individuel.

Le stylo est conçu pour délivrer son contenu de 18 millions d'UI en doses allant de 1,5 à 6 millions d'UI. Le stylo peut délivrer un maximum de 12 doses de 1,5 millions d'UI sur une période ne devant pas dépasser 4 semaines.

Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. La présentation et le dosage appropriés doivent être choisis.

Si des effets indésirables se manifestent lors du traitement par IntronA, quelle qu'en soit l'indication, modifier la dose ou interrompre temporairement le traitement jusqu'à ce que les effets indésirables diminuent. Si malgré un ajustement adéquat de la dose, une mauvaise tolérance continue à se manifester ou se répète, ou si la maladie progresse, interrompre le traitement par IntronA. Suivant l'avis du médecin, le patient pourra s'administrer lui-même la dose de traitement d'entretien par voie sous-cutanée.

Hépatite B chronique

La dose recommandée se situe entre 5 et 10 millions d'UI, administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les 2 jours) pendant une période de 4 à 6 mois.

La dose administrée doit être réduite de 50 % en cas de survenue de troubles hématologiques (globules blancs < 1 500/mm³, granulocytes < 1 000/mm³, plaquettes < 100 000/mm³). Le traitement doit être interrompu en cas de leucopénie sévère (< 1 200/mm³), de neutropénie sévère (< 750/mm³) ou de thrombocytopénie sévère (< 70 000/mm³).

Chez tous les patients, si aucune amélioration des taux d'ADN-VHB sérique n'est observée après 3 à 4 mois de traitement (à la dose maximale tolérée), interrompre le traitement avec IntronA.

Hépatite C chronique

Adultes

IntronA est administré par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions d'UI trois fois par semaine (tous les 2 jours) chez les patients adultes, que ce soit en monothérapie ou en association avec la ribavirine.

Enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents

IntronA 3 MUI/m² est administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine (tous les 2 jours) en association avec la ribavirine sous forme de gélules ou de solution buvable administrée quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir) au moment des repas.

(Se reporter au RCP de la ribavirine en gélule pour la dose de ribavirine en gélules et aux recommandations en matière de modification de dose pour le traitement combiné. Pour les enfants de moins de 47 kg ou qui ne peuvent pas avaler de gélules, se reporter au RCP de la ribavirine en solution buvable.)

Patients rechuteurs (adultes)

IntronA est donné en association avec la ribavirine. Sur la base des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 6 mois de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant 6 mois.

Patients naïfs (adultes)

L'efficacité d'IntronA est renforcée lorsqu'il est administré en association avec la ribavirine. IntronA doit être donné seul principalement en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine.

- IntronA en association avec la ribavirine

Sur la base des résultats des essais cliniques, pour lesquels des données sont disponibles pour 12 mois de traitement, il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA en association avec la ribavirine pendant au moins 6 mois.

Le traitement doit être poursuivi pour une autre période de 6 mois (soit un total de 12 mois) chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif à 6 mois, mais avec un génotype viral de type 1 (déterminé sur un échantillon avant traitement) et une charge virale élevée avant traitement.

D'autres facteurs de mauvais pronostic (âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose septale) doivent être pris en compte en vue de prolonger le traitement jusqu'à 12 mois.

Au cours des essais cliniques, les patients qui n'avaient pas eu une réponse virologique après 6 mois de traitement (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de détection) ne sont pas devenus des répondeurs avec une réponse virologique prolongée (ARN-VHC en-dessous de la limite inférieure de détection six mois après l'arrêt du traitement).

- IntronA seul

La durée optimale de traitement avec IntronA seul n'est pas encore complètement établie, mais un traitement compris entre 12 et 18 mois est recommandé.

Il est recommandé que les patients soient traités avec IntronA seul pendant au moins 3 à 4 mois, puis que le taux d'ARN-VHC soit déterminé. Le traitement doit être poursuivi chez les patients qui présentent un ARN-VHC négatif.

Patients naïfs (enfants et adolescents)

La sécurité et l'efficacité d'IntronA en association avec la ribavirine a été étudiée chez les enfants et adolescents non préalablement traités pour leur hépatite C chronique.

Durée de traitement chez les enfants et les adolescents

•     Génotype 1 : La durée recommandée de traitement est de 1 an. Les patients qui n'ont pas eu de réponse virologique à la 12^ème semaine de traitement ont peu de chance de devenir des répondeurs avec une réponse virologique prolongée (valeur prédictive négative 96 %). Il est donc recommandé d'interrompre le traitement des enfants et des adolescents recevant l'association IntronA/ribavirine si la diminution de l'ARN-VHC à la 12^ème semaine est < 2 log₁₀ par rapport à la valeur d'avant traitement ou si l'ARN-VHC est détectable à la 24^ème semaine de traitement.

•     Génotype 2/3 : La durée recommandée de traitement est de 24 semaines.

Leucémie à tricholeucocytes

La dose recommandée est de 2 millions d'UI/m² administrée par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les 2 jours) chez les patients splénectomisés ou non. Chez la majorité des patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, la normalisation d'un ou de plusieurs paramètres hématologiques survient au cours du premier ou deuxième mois de traitement avec IntronA. L'amélioration des 3 paramètres hématologiques (nombre de granulocytes, de plaquettes et taux d'hémoglobine) peut requérir une période de six mois ou plus. Ce schéma thérapeutique doit être maintenu à moins que la maladie ne progresse rapidement ou qu'une intolérance sévère ne se manifeste.

Leucémie myéloïde chronique

La dose recommandée d'IntronA est de 4 à 5 millions d'UI/m² administrée quotidiennement par voie sous-cutanée. Certains patients ont retiré un bénéfice d'un traitement avec IntronA 5 millions d'UI/m² administré quotidiennement par voie sous-cutanée en association avec la cytarabine (Ara-C) 20 mg/m² administrée quotidiennement par voie sous-cutanée 10 jours par mois (jusqu'à une dose maximale quotidienne de 40 mg). Lorsque le nombre de globules blancs est contrôlé, administrer la dose maximale tolérée d'IntronA (4 à 5 millions d'UI/m² quotidiennement) afin de maintenir une rémission hématologique.

Le traitement avec IntronA doit être interrompu après 8 à 12 semaines de traitement si une rémission hématologique partielle ou une cytoréduction cliniquement significative n'a pas au moins été obtenue.

Myélome multiple

Traitement d'entretien

Les patients se trouvant en phase de plateau (réduction supérieure à 50 % des protéines du myélome) après la chimiothérapie initiale d'induction peuvent être traités par interféron alfa-2b en monothérapie, par voie sous-cutanée, à une dose de 3 millions d'UI/m² trois fois par semaine (tous les 2 jours).

Lymphomes folliculaires

Associé à la chimiothérapie, l'interféron alfa-2b peut être administré par voie sous-cutanée à une dose de 5 millions d'UI trois fois par semaine (tous les 2 jours) pendant 18 mois. Une chimiothérapie de type CHOP est recommandée, l'expérience clinique est cependant limitée au CHVP (association du cyclophosphamide, de la doxorubicine, du téniposide et de la prednisolone).

Tumeurs carcinoïdes

La dose usuelle est de 5 millions d'UI (3 à 9 millions d'UI), administrée par voie sous-cutanée trois fois par semaine (tous les deux jours). Les patients avec une pathologie évoluée peuvent nécessiter une dose quotidienne de 5 millions d'UI. Le traitement doit être interrompu de façon transitoire avant et après la chirurgie. Le traitement peut continuer tant que le patient répond au traitement par interféron alfa-2b.

Mélanome malin

En traitement d'induction, l'interféron alfa-2b est administré par voie intraveineuse à la dose de 20 millions d'UI/m² par jour pendant cinq jours par semaine sur une période de 4 semaines ; la dose calculée d'interféron alfa-2b est ajoutée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et administrée en perfusion de 20 minutes (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). En traitement d'entretien, la dose recommandée est de 10 millions d'UI/m² administrée par voie sous-cutanée, trois jours par semaine (tous les deux jours) pendant 48 semaines.

En cas d'apparition d'effets indésirables sévères pendant le traitement par interféron alfa-2b, particulièrement si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 500/mm³ ou si les alanine aminotransférases/aspartate aminotransférases (ALAT/ASAT) dépassent le seuil de 5 fois la limite supérieure de la normale, interrompre temporairement le traitement jusqu'à la disparition de l'effet indésirable. Le traitement par interféron alfa-2b doit être repris à 50 % de la dose antérieure. Si l'intolérance persiste après l'ajustement des doses ou si les granulocytes diminuent à un taux inférieur à 250/mm³ ou si les ALAT/ASAT dépassent 10 fois la limite supérieure de la normale, interrompre le traitement par interféron alfa-2b.

Bien que la dose optimale (minimale) pour obtenir un bénéfice clinique maximal ne soit pas encore connue, les patients doivent être traités à la dose recommandée, en réduisant les doses en fonction de la tolérance comme décrit ci-dessus.

15 mois.

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontré pendant 27 jours entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit peut être conservé pendant 27 jours au maximum entre 2°C et 8°C. Les autres durées et conditions de conservation revèlent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament, voir rubrique Durée de conservation.

Classe pharmacothérapeutique : interféron alfa-2b, code ATC : L03AB05

IntronA est une forme stérile, stable d'interféron alfa-2b hautement purifié, obtenu par les techniques de l'ADN recombinant. L'interféron alfa-2b recombinant est une protéine hydrosoluble ayant un poids moléculaire d'environ 19 300 daltons. Il est obtenu à partir d'un clone d'E. coli qui abrite un plasmide hybridé par génie génétique renfermant un gène d'interféron alfa-2b humain leucocytaire.

L'activité d'IntronA est exprimée en Unités Internationales (UI), 1 mg de protéine d'interféron alfa-2b recombinant correspondant à 2,6 x 10⁸ UI. Les Unités Internationales sont déterminées par comparaison entre l'activité de l'interféron alfa-2b recombinant et celle de la préparation de référence internationale d'interféron leucocytaire humain établie par l'Organisation Mondiale de la Santé.

Les interférons sont une famille de petites molécules protéiques d'un poids moléculaire d'environ 15 000 à 21 000 daltons. Ils sont produits et sécrétés par les cellules en réponse à des infections virales ou à différents inducteurs synthétiques et biologiques. Trois classes majeures d'interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Ces trois classes principales ne sont pas elles-mêmes homogènes et peuvent regrouper plusieurs espèces moléculaires différentes d'interféron. Plus de 14 interférons alpha humains génétiquement différents ont été identifiés. IntronA a été classé comme interféron alfa-2b recombinant.

Les interférons exercent leurs activités cellulaires en se fixant à des récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire. Les récepteurs de l'interféron humain, isolés de lymphoblastes humains (Daudi), se révèlent être des protéines hautement asymétriques. Ils font preuve de sélectivité pour les interférons humains, mais pas pour les interférons murins ce qui suggère une spécificité d'espèce. Des études effectuées avec d'autres interférons ont permis de démontrer cette spécificité d'espèce.

Cependant, certaines espèces de singes comme le singe rhésus, sont sensibles à une stimulation pharmacodynamique après exposition à des interférons humains de type 1.

Les résultats de plusieurs études suggèrent qu'une fois fixé à la membrane cellulaire, l'interféron déclenche une séquence complexe de réactions intracellulaires et notamment l'induction de certaines enzymes. On pense que ce processus est responsable, du moins en partie, des diverses réponses cellulaires à l'interféron, telles que l'inhibition de la réplication virale dans les cellules infectées par des virus, la suppression de la prolifération cellulaire et des activités immunomodulatrices comme l'augmentation de l'activité phagocytaire des macrophages et l'augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Ces activités, dans leur ensemble ou individuellement, pourraient contribuer aux effets thérapeutiques de l'interféron.

L'interféron alfa-2b recombinant a fait preuve d'effets anti-prolifératifs dans des études utilisant à la fois des systèmes de cultures cellulaires animales et humaines et des hétérogreffes de tumeurs humaines chez l'animal. Il a révélé une activité immunomodulatrice significative in vitro.

L'interféron alfa-2b recombinant inhibe également la réplication virale in vitro et in vivo. Bien que le mode d'action antiviral exact de l'interféron alfa-2b recombinant ne soit pas connu, il semble modifier le métabolisme de la cellule hôte. Cette action inhibe la réplication virale ou, si celle-ci se produit, les virions fils sont incapables de quitter la cellule.

Hépatite B chronique

L'expérience clinique actuelle chez des patients qui restent sous interféron alfa-2b pendant 4 à 6 mois indique que le traitement peut produire une clairance de l'ADN-VHB sérique. Une amélioration de l'histologie hépatique a été observée. Chez les patients adultes possédant une perte de l'Ag-Hbe et de l'ADN-VHB, une diminution significative de la morbidité et de la mortalité a été observée.

L'interféron alfa-2b (6 MUI/m² 3 fois par semaine pendant 6 mois) a été donné à des enfants atteints d'hépatite B chronique active. En raison d'une imperfection méthodologique, l'efficacité n'a pas pu être démontrée. En outre, les enfants traités avec interféron alfa-2b ont eu une vitesse de croissance diminuée et certains cas de dépression ont été observés.

Hépatite C chronique chez les patients adultes

Chez les patients adultes recevant de l'interféron en association avec la ribavirine, le taux de réponse prolongée obtenu est de 47 %. L'association d'interféron pégylé et de ribavirine a montré une efficacité supérieure (taux de réponse prolongée de 61 % obtenu dans une étude réalisée auprès de patients naïfs avec une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg, p < 0,01).

IntronA seul ou en association avec la ribavirine a été étudié au cours de 4 essais cliniques randomisés de Phase III chez 2 552 patients naïfs à l'interféron atteints d'une hépatite C chronique. Les essais comparaient l'efficacité d'IntronA utilisé seul ou en association avec la ribavirine. L'efficacité était définie par une réponse virologique prolongée 6 mois après la fin du traitement. Les patients éligibles pour ces essais avaient une hépatite C chronique confirmée par un dosage ARN-VHC positif par la méthode « polymerase chain reaction » (PCR) (> 100 copies/ml), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.

IntronA a été administré à la dose de 3 MUI 3 fois par semaine en monothérapie ou en association avec la ribavirine. La majorité des patients dans ces essais cliniques a été traitée pendant un an. Tous les patients ont été suivis pendant une période complémentaire de 6 mois après la fin du traitement afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique. Les taux de réponse virologique prolongée pour les groupes de traitement traités pendant un an avec IntronA seul ou en association avec la ribavirine (provenant de deux études) sont présentés dans le Tableau 3.

La co-administration d'IntronA avec la ribavirine a multiplié par au moins deux fois l'efficacité d'IntronA dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les patients naïfs. Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour affecter les taux de réponse. Le taux de réponse augmenté pour l'association IntronA + ribavirine, comparé à IntronA seul, se maintient parmi tous les sous-groupes. Le bénéfice relatif de l'association IntronA + ribavirine est particulièrement significatif dans le sous-groupe de patients le plus difficile à traiter (génotype 1 et charge virale élevée) (Tableau 3).

Les taux de réponse dans ces essais augmentent avec l'observance. Quel que soit le génotype, les patients qui ont reçu IntronA en association avec la ribavirine et qui ont reçu ≥ 80 % de leur traitement avaient une réponse prolongée à 6 mois après un an de traitement supérieure à celle des patients qui avaient pris < 80 % de leur traitement (56 % vs 32 % dans l'essai C/I98-580).

I          IntronA (3 MUI 3 fois par semaine)

I/R      IntronA (3 MUI 3 fois par semaine) + ribavirine (1 000/1 200 mg/jour)

Patients co-infectés VHC-VIH

Deux essais cliniques ont été conduits chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Globalement, dans ces deux études, le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à celui chez les patients qui ont reçu l'interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine. Le Tableau 4 présente la réponse au traitement dans ces deux essais cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC ; P01017), étude randomisée, multicentrique, a inclus 412 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique et co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (1,5 µg/kg/semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800 mg/jour) pendant 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique, a inclus 95 patients adultes non préalablement traités avec une hépatite C chronique et co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit l'interféron alfa-2b pégylé (100 ou 150 µg/semaine, adapté en fonction du poids) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids) soit IntronA (3 MUI trois fois par semaine) en association avec de la ribavirine (800-1 200 mg/jour, adaptée en fonction du poids). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale < 800 000 UI/ml (Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.

MUI = million d'unités internationales

a : valeur de p basée sur le test du Chi ² Cochran-Mantel-Haenszel.

b : valeur de p basée sur le test du Chi ².

c : sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé et sujets ≥ 75 kg recevant 150 µg/semaine d'interféron alfa-2b pégylé.

d : posologie de ribavirine de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les patients > 75 kg.

¹ Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L. et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Patients rechuteurs

Un total de 345 patients rechuteurs à l'interféron alpha ont été traités lors de deux essais cliniques avec IntronA en monothérapie ou en association avec la ribavirine. Chez ces patients, l'association de la ribavirine à l'IntronA a augmenté jusqu'à 10 fois l'efficacité d'IntronA utilisé seul dans le traitement de l'hépatite C chronique (48,6 % vs 4,7 %). Cette amélioration de l'efficacité comprenait la perte du VHC sérique (< 100 copies/ml par PCR), l'amélioration de l'inflammation hépatique, et la normalisation des ALAT, et se maintenait 6 mois après la fin du traitement.

Données d'efficacité à long terme

Dans une large étude, 1 071 patients ayant été préalablement traités par l'interféron alfa-2b non pégylé ou par l'interféron alfa-2b non pégylé/ribavirine au sein d'études cliniques ont été inclus afin d'évaluer le maintien de la réponse virologique prolongée et d'estimer l'impact clinique d'une virémie négative à long terme. Un suivi à long terme sur au moins 5 ans était disponible pour 462 patients.

Parmi les 492 patients inclus avec une réponse prolongée, seuls 12 patients ont rechuté pendant cette étude.

La probabilité de réponse virologique prolongée à 5 ans a été estimée pour l'ensemble des patients par la méthode de Kaplan-Meier à 97 % avec un intervalle de confiance à 95 % de [95 %, 99 %].

La réponse virologique prolongée après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans ribavirine) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C.

Cependant, cela n'exclut pas la survenue d'évènements hépatiques chez les patients porteurs d'une cirrhose (y compris un hépatocarcinome).

Hépatite C chronique chez l'enfant et l'adolescent

Trois essais cliniques ont été conduits chez les enfants et les adolescents ; deux avec l'association interféron standard et ribavirine, une avec l'association interféron pégylé et ribavirine. Le taux de réponse a été plus faible chez les patients qui ont reçu IntronA en association avec de la ribavirine par rapport à celui obtenu chez les patients qui ont reçu l'interféron alfa-2b pégylé en association avec de la ribavirine.

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non commercialisée) ont été inclus dans deux essais multicentriques et ont reçu IntronA 3 MUI/m² trois fois par semaine + ribavirine 15 mg/kg par jour pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons, 80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1,64 % d'enfants ≤ 12 ans. La population sélectionnée comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données dans ces deux essais multicentriques chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association interféron alfa-2b et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Les résultats de l'étude sont présentés dans le Tableau 5 :

* Nombre (%) de patients

^a Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en-dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et durant la période de suivi.

Données d'efficacité à long terme

Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique ayant été traités par interféron standard dans les essais multicentriques. Soixante-dix pour cent (68/97) de l'ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette étude, parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L'objectif de l'étude était d'évaluer annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b et ribavirine. Tous les enfants sauf 1 ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % : 95 %, 100 %] pour les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 % (51/52) des patients avec un taux d'ALAT normal à la 24^ème semaine de suivi ont conservé un taux d'ALAT normal à leur dernière visite.

La RVP obtenue après un traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron alfa-2b non pégylé et ribavirine permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de l'infection hépatique et une « guérison » clinique de l'hépatite chronique à virus C. Cependant, cela n'exclut pas la survenue d'évènements hépatiques chez les patients présentant une cirrhose (y compris un hépatocarcinome).

Résultats issus de l'essai clinique conduit avec l 'association interféron alfa-2b pégylé et ribavirine

Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un ARN-VHC détectable ont été inclus dans un essai multicentrique et ont été traités par l'association interféron alfa-2b pégylé 60 µg/m² et ribavirine 15 mg/kg par jour, une fois par semaine pendant 24 à 48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le traitement dont 52 % étaient des filles, 89 % étaient des Caucasiens, 67 % présentaient un VHC de génotype 1 et 63 % étaient âgés de moins de 12 ans. La population incluse était principalement constituée d'enfants présentant une hépatite C légère à modérée. Du fait de l'absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie et du risque d'effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association interféron alfa-2b pégylé et ribavirine doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi des RCP de la ribavirine et de l'interféron alfa-2b pégylé). Les résultats de l'étude sont résumés dans le Tableau 6.

a : La réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement, limite inférieure de détection = 125 Ul/ml.

b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.

c : Les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 Ul/ml) devaient être traités pendant 24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (≥ 600 000 Ul/ml) devaient être traités pendant 48 semaines.

La pharmacocinétique d'IntronA a été étudiée chez des volontaires sains après administration de doses uniques de 5 millions d'UI/m² et 10 millions d'UI par voie sous-cutanée, et de doses de 5 millions d'UI/m² administrées par voie intramusculaire et par perfusion intraveineuse durant 30 minutes. Les concentrations sériques moyennes d'interféron après injection sous-cutanée et intramusculaire étaient comparables. La C_max a été observée trois à 12 heures après administration de la dose la plus faible et six à huit heures après administration de la dose élevée. Les demi-vies d'élimination de l'interféron après injection étaient respectivement d'environ deux à trois heures et six à sept heures. Les taux sériques se situaient en-dessous de la limite de détection respectivement 16 et 24 heures après l'injection. Les administrations intramusculaires et sous- cutanées ont démontré une biodisponibilité supérieure à 100 %.

Après administration intraveineuse, les concentrations sériques d'interféron ont atteint un pic (135 à 273 UI /ml) à la fin de la perfusion puis ont diminué un peu plus rapidement qu'après administration du médicament par voies sous-cutanée et intramusculaire, pour ne plus être détectables quatre heures après la perfusion. La demi-vie d'élimination était d'environ deux heures.

Pour les trois voies d'administration, les concentrations urinaires d'interféron se situaient en-dessous de la limite de détection.

Des dosages des facteurs neutralisants de l'interféron ont été effectués sur des échantillons de sérum prélevés chez des patients ayant reçu IntronA dans le cadre d'essais cliniques mis en place par Schering-Plough. Les facteurs neutralisants de l'interféron sont des anticorps qui neutralisent l'activité antivirale de l'interféron. L'incidence clinique de l'apparition de facteurs neutralisants était de 2,9 % chez des patients cancéreux traités par voie générale et de 6,2 % chez des patients atteints d'hépatite chronique. Les titres mesurés étaient faibles dans la plupart des cas et n'étaient pas associés de façon systématique à une baisse de réponse ou à tout autre phénomène auto-immun. Chez les patients atteints d'hépatite, aucune baisse de réponse ne fut observée, ceci étant apparemment dû aux faibles titres présents.

Enfants et adolescents

Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'IntronA solution injectable et de ribavirine en gélules chez les enfants et adolescents entre 5 et 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans le Tableau 7. Les propriétés pharmacocinétiques d'IntronA et ribavirine (dose normalisée) sont similaires chez les adultes et les enfants ou adolescents.

* ASC₁₂ (ng.h/ml) pour la ribavirine ; ASC_0-24 (UI.h/ml) pour IntronA

Passage dans le liquide séminal

Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par ribavirine.

Bien que l'interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d'une espèce, des études de toxicité chez l'animal ont été réalisées. Des injections d'interféron alfa-2b humain recombinant pendant des périodes allant jusqu'à trois mois n'ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le rat, et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20 x 10⁶ Ul/kg/jour pendant 3 mois n'a engendré aucune toxicité notable. La toxicité a été démontrée chez le singe recevant 100 x 10⁶ Ul/kg/jour pendant 3 mois.

Lors des études d'utilisation de l'interféron chez les primates autres que l'homme, des anomalies du cycle menstruel ont été observées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les résultats d'études de reproduction animale indiquent que l'interféron alfa-2b recombinant n'a pas d'effets tératogènes chez les rats et les lapins et n'affecte pas de manière défavorable la gestation, le développement foetal ou la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été montré que l'interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une dose 90 et 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d'UI/m². L'interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses (7,5 millions, 15 millions et 30 millions d'UI/kg), et était statistiquement significative par rapport au groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes ou fortes (correspondant à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d'UI/m²). D'autres formes d'interférons alpha et bêta à hautes doses sont connues pour entraîner des effets dose-dépendants d'anovulation ou d'avortement chez le singe rhésus.

Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n'ont pas révélé d'effets mutagènes.

IntronA et ribavirine

Aucune étude n'a été réalisée chez de jeunes animaux afin d'examiner les effets du traitement par interféron alfa-2b sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement. Les résultats de la toxicité préclinique chez de jeunes animaux ont montré une diminution mineure, liée à la dose, de la croissance générale chez les rats nouveau-nés ayant reçu de la ribavirine (si IntronA doit être administré en association avec la ribavirine, voir rubrique Données de sécurité précliniques du RCP de Rebetol).

Toutes les présentations et tous les dosages ne sont pas adaptés à l'ensemble des indications. Veuillez vous assurer de choisir une présentation et un dosage appropriés.

IntronA solution injectable en stylo multidose doit être injecté par voie sous-cutanée après fixation d'une aiguille et sélection de la dose prescrite.

Le stylo doit être sorti du réfrigérateur 30 minutes environ avant administration afin de permettre à la solution injectable de revenir à la température ambiante (pas plus de 25°C). 

Les instructions détaillées pour l'utilisation par voie sous-cutanée du produit sont fournies avec la notice (se référer à « Comment auto-injecter IntronA »).

Chaque stylo est conçu pour une période maximale d’utilisation de quatre semaines et doit ensuite être éliminé. Une nouvelle aiguille doit être utilisée pour l’administration de chaque dose. Après chaque utilisation, l’aiguille doit être éliminée avec précaution et le stylo doit être remis au réfrigérateur immédiatement. Un maximum de 48 heures (deux jours) d’exposition à 25°C est permis au cours de la période d’utilisation de quatre semaines afin de couvrir les retards accidentels de remise du stylo au réfrigérateur. Des aiguilles et des tampons nettoyants sont fournis avec le stylo d’IntronA en quantité suffisante pour assurer l’administration de la plus faible posologie. Chaque patient doit être informé que les aiguilles et tampons non utilisés une fois la dernière dose du stylo prélevée, doivent être éliminés de manière appropriée et en toute sécurité.

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, IntronA solution injectable doit être examinée visuellement avant administration afin de vérifier si elle ne présente pas de particules ou de jaunissement. La solution doit être limpide et incolore.

Solution injectable limpide et incolore.

1,2 ml de solution (correspondant à 18 MUI) dans un stylo constitué d'une cartouche (verre de type I) sertie à une extrémité par un opercule (aluminium) comprenant un joint (caoutchouc en bromobutyle) et à l'autre extrémité par un piston (caoutchouc en bromobutyle).

La boîte contient également 12 aiguilles et 12 tampons nettoyants.

Boîte de 1.