KALETRA 133,3 mg-33,3 mg, capsule molle, boîte de 2 flacons de 90
Retiré du marché le : 22/12/2008
Dernière révision : 22/08/2008
Taux de TVA : 2.1%
Laboratoire exploitant : ABBOTT FRANCE
Source :
- Kaletra est indiqué pour le traitement des adultes et des enfants âgés de plus de deux ans infectés par le VIH-1 en association avec d'autres antirétroviraux.
- L'expérience clinique de Kaletra est issue principalement de son utilisation chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. Les données disponibles chez les patients multi-traités par des inhibiteurs de protéase sont limitées. Il existe peu de données sur le traitement de sauvetage chez les patients qui ont présenté un échec au traitement par Kaletra.
- Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l'historique du traitement des patients (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).
- L'expérience clinique de Kaletra est issue principalement de son utilisation chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. Les données disponibles chez les patients multi-traités par des inhibiteurs de protéase sont limitées. Il existe peu de données sur le traitement de sauvetage chez les patients qui ont présenté un échec au traitement par Kaletra.
- Chez les patients infectés par le VIH-1 et déjà traités par des inhibiteurs de protéase, le recours au Kaletra devrait être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et sur l'historique du traitement des patients (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacodynamiques).
CONTRE-INDIQUE :
- Patients présentant une allergie connue au lopinavir, au ritonavir ou à l'un des excipients.
- Patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
- Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est fortement dépendant de l'isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont notamment l'astémizole, la terfénadine, le midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique interactions), le triazolam, le cisapride, le pimozide, l'amiodarone, les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex : l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) et le vardénafil.
- Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en association avec le lopinavir et le ritonavir en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l'activité clinique du lopinavir et du ritonavir (voir rubrique interactions).
- Allaitement : les études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel est inconnu. Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants pour éviter la transmission du VIH.
DECONSEILLE :
- Grossesse : aucune donnée n'est disponible sur l'administration de Kaletra chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence des anomalies de la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Kaletra ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes sauf en cas de nécessité.
- L'administration concomitante de Kaletra et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée.
- La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n'est pas recommandée.
- L'utilisation concomitante de Kaletra/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique interactions).
- Fosamprénavir : la co-administration de doses standards de lopinavir/ritonavir et de fosamprénavir entraîne une diminution significative des concentrations d'amprénavir. La co-administration de doses supérieures de fosamprénavir (1400 mg deux fois par jour) et de lopinavir/ritonavir (533/133 mg deux fois par jour), chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro-intestinaux et une élévation des triglycérides sans augmentation de l'efficacité virologique par rapport aux doses standards de fosamprénavir/ritonavir. En conséquence, l'administration concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée.
- Voriconazole : l'association de voriconazole et d'une faible dose de ritonavir (100 mg deux fois par jour) comme celle contenue dans Kaletra doit être évitée compte tenu de la possibilité d'une réduction des concentrations de voriconazole, sauf si l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du voriconazole.
- Contraceptifs : les concentrations d'éthinylestradiol ont été réduites quand des contraceptifs oraux oestrogéniques ont été associés à Kaletra. En cas d'association de Kaletra et de contraceptifs contenant de l'éthinylestradiol (quelle que soit la formulation du contraceptif, par ex. orale ou patch), des méthodes contraceptives alternatives doivent être utilisées.
- Patients présentant une allergie connue au lopinavir, au ritonavir ou à l'un des excipients.
- Patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
- Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra ne doit pas être associé aux médicaments dont le métabolisme est fortement dépendant de l'isoforme CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou engageant le pronostic vital. Ces médicaments sont notamment l'astémizole, la terfénadine, le midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique interactions), le triazolam, le cisapride, le pimozide, l'amiodarone, les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex : l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) et le vardénafil.
- Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en association avec le lopinavir et le ritonavir en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l'activité clinique du lopinavir et du ritonavir (voir rubrique interactions).
- Allaitement : les études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel est inconnu. Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants pour éviter la transmission du VIH.
DECONSEILLE :
- Grossesse : aucune donnée n'est disponible sur l'administration de Kaletra chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence des anomalies de la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Kaletra ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes sauf en cas de nécessité.
- L'administration concomitante de Kaletra et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée.
- La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n'est pas recommandée.
- L'utilisation concomitante de Kaletra/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique interactions).
- Fosamprénavir : la co-administration de doses standards de lopinavir/ritonavir et de fosamprénavir entraîne une diminution significative des concentrations d'amprénavir. La co-administration de doses supérieures de fosamprénavir (1400 mg deux fois par jour) et de lopinavir/ritonavir (533/133 mg deux fois par jour), chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro-intestinaux et une élévation des triglycérides sans augmentation de l'efficacité virologique par rapport aux doses standards de fosamprénavir/ritonavir. En conséquence, l'administration concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée.
- Voriconazole : l'association de voriconazole et d'une faible dose de ritonavir (100 mg deux fois par jour) comme celle contenue dans Kaletra doit être évitée compte tenu de la possibilité d'une réduction des concentrations de voriconazole, sauf si l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du voriconazole.
- Contraceptifs : les concentrations d'éthinylestradiol ont été réduites quand des contraceptifs oraux oestrogéniques ont été associés à Kaletra. En cas d'association de Kaletra et de contraceptifs contenant de l'éthinylestradiol (quelle que soit la formulation du contraceptif, par ex. orale ou patch), des méthodes contraceptives alternatives doivent être utilisées.
- Patients présentant des pathologies associées :
. Insuffisance hépatique :
La tolérance et l'efficacité de Kaletra n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique contre-indications). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
. Insuffisance rénale :
La clairance rénale du ritonavir et du lopinavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas susceptibles d'être observées chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est improbable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
. Hémophilie :
Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
- Augmentation de la lipidémie :
Le traitement par Kaletra a entraîné des augmentations, parfois importantes, de la concentration du cholestérol total et des triglycérides. Les dosages des triglycérides et du cholestérol doivent être réalisés avant l'initiation d'un traitement par Kaletra et à des intervalles réguliers pendant le traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les valeurs basales sont élevées et présentant des antécédents de troubles du métabolisme lipidique. Des troubles du métabolisme lipidique doivent être traités si nécessaire (voir rubrique interactions pour des informations complémentaires sur les interactions potentielles avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase).
- Pancréatites :
. Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatites et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d'une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.
. La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu'une augmentation de l'amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d'une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique effets indésirables).
- Hyperglycémie :
Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et de décompensation de diabète sucré ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains de ces patients, les hyperglycémies ont été sévères et associées dans certains cas à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées, dont certaines nécessitaient un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète sucré ou une hyperglycémie.
- Redistribution de la masse grasse corporelle et troubles métaboliques :
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre la lipomatose viscérale et les inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipo-atrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique effets indésirables).
- Syndrome de Restauration Immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
- Ostéonécrose :
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
- Allongement de l'intervalle PR :
Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculoventriculaire du 2ème ou du 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Kaletra doit être administré avec prudence chez ces patients (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Interactions médicamenteuses :
. Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l'isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques contre-indications et interactions).
. Comme les métabolismes de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont fortement dépendants de l'isoforme CYP3A, l'administration concomitante de Kaletra et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie voire de rhabdomyolyse. Lorsque Kaletra est administré avec la rosuvastatine ou l'atorvastatine, métabolisées à degré moindre par l'isoforme CYP3A4, la prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique interactions).
. Une surveillance particulière doit être mise en oeuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l'espace QT comme la chlorphéniramine, les quinidiniques, l'érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des événements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (voir rubriques effets indésirables et données de sécurité précliniques).
. La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n'est pas recommandée. La rifampicine associée à Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l'efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de posologie de Kaletra mais les risques de toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, cette co-administration doit être évitée à moins qu'elle ne soit strictement nécessaire (voir rubrique interactions).
- Autres :
. L'utilisation de Kaletra n'est pas recommandée chez les enfants de moins de deux ans en raison des données limitées d'efficacité et de sécurité.
. Kaletra ne guérit pas de l'infection par le VIH ni du SIDA. Il ne réduit pas le risque de transmission du virus VIH par contacts sexuels ou par contamination sanguine. Les précautions adaptées doivent être prises. Les personnes traitées par Kaletra peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l'infection par le VIH ou au SIDA.
. Il existe des données limitées sur le traitement de sauvetage des patients en échec au Kaletra. Des études se poursuivent pour déterminer l'utilité d'un traitement potentiel de sauvetage (par ex amprénavir ou saquinavir). A ce jour, les données sur l'administration de Kaletra aux patients prétraités par inhibiteurs de protéase sont limitées.
. Kaletra capsule molle contient le colorant jaune orangé (E110) dans ses excipients, qui peut provoquer des réactions de type allergique. Les allergies sont plus fréquentes chez les patients allergiques à l'aspirine.
. L'utilisation concomitante de Kaletra/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique interactions).
. Insuffisance hépatique :
La tolérance et l'efficacité de Kaletra n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kaletra est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique contre-indications). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
. Insuffisance rénale :
La clairance rénale du ritonavir et du lopinavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas susceptibles d'être observées chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est improbable que ces médicaments soient éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
. Hémophilie :
Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités avec des inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
- Augmentation de la lipidémie :
Le traitement par Kaletra a entraîné des augmentations, parfois importantes, de la concentration du cholestérol total et des triglycérides. Les dosages des triglycérides et du cholestérol doivent être réalisés avant l'initiation d'un traitement par Kaletra et à des intervalles réguliers pendant le traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les valeurs basales sont élevées et présentant des antécédents de troubles du métabolisme lipidique. Des troubles du métabolisme lipidique doivent être traités si nécessaire (voir rubrique interactions pour des informations complémentaires sur les interactions potentielles avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase).
- Pancréatites :
. Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, dont certains présentaient une hypertriglycéridémie. Dans la plupart des cas les patients avaient des antécédents de pancréatites et/ou recevaient un autre traitement contenant des médicaments connus pour développer des pancréatites. Une augmentation importante des triglycérides est un facteur de risque pour le développement d'une pancréatite. Les patients à un stade avancé de l'infection par le VIH sont susceptibles de développer une élévation des triglycérides et une pancréatite.
. La pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies biologiques (telles qu'une augmentation de l'amylase ou de la lipase sérique) évocateurs d'une pancréatite surviennent. Les patients qui manifestent ces signes ou symptômes doivent être surveillés et le traitement par Kaletra doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite est posé (voir rubrique effets indésirables).
- Hyperglycémie :
Des cas de survenue de diabète sucré, d'hyperglycémie et de décompensation de diabète sucré ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de protéase. Chez certains de ces patients, les hyperglycémies ont été sévères et associées dans certains cas à une acidocétose. De nombreux patients présentaient des pathologies associées, dont certaines nécessitaient un traitement par des médicaments susceptibles de provoquer un diabète sucré ou une hyperglycémie.
- Redistribution de la masse grasse corporelle et troubles métaboliques :
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre la lipomatose viscérale et les inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipo-atrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique effets indésirables).
- Syndrome de Restauration Immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
- Ostéonécrose :
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
- Allongement de l'intervalle PR :
Le lopinavir/ritonavir a causé un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. De rares cas de bloc auriculoventriculaire du 2ème ou du 3ème degré ont été observés, pendant le traitement par lopinavir/ritonavir, chez des patients présentant une cardiomyopathie sous-jacente ou des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour allonger l'intervalle PR (vérapamil ou atazanavir par exemple). Kaletra doit être administré avec prudence chez ces patients (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Interactions médicamenteuses :
. Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450. Kaletra est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments principalement métabolisés par l'isoforme CYP3A. Ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments associés peuvent accroître ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (voir rubriques contre-indications et interactions).
. Comme les métabolismes de la simvastatine et de la lovastatine, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont fortement dépendants de l'isoforme CYP3A, l'administration concomitante de Kaletra et de simvastatine ou de lovastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru de myopathie voire de rhabdomyolyse. Lorsque Kaletra est administré avec la rosuvastatine ou l'atorvastatine, métabolisées à degré moindre par l'isoforme CYP3A4, la prudence est également recommandée et des réductions posologiques doivent être envisagées. Si un traitement par un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées (voir rubrique interactions).
. Une surveillance particulière doit être mise en oeuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l'espace QT comme la chlorphéniramine, les quinidiniques, l'érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des événements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (voir rubriques effets indésirables et données de sécurité précliniques).
. La co-administration de Kaletra et de la rifampicine n'est pas recommandée. La rifampicine associée à Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l'efficacité du lopinavir. Une exposition suffisante au lopinavir/ritonavir peut être obtenue avec une augmentation de posologie de Kaletra mais les risques de toxicités hépatique et gastro-intestinale sont alors augmentés. Par conséquent, cette co-administration doit être évitée à moins qu'elle ne soit strictement nécessaire (voir rubrique interactions).
- Autres :
. L'utilisation de Kaletra n'est pas recommandée chez les enfants de moins de deux ans en raison des données limitées d'efficacité et de sécurité.
. Kaletra ne guérit pas de l'infection par le VIH ni du SIDA. Il ne réduit pas le risque de transmission du virus VIH par contacts sexuels ou par contamination sanguine. Les précautions adaptées doivent être prises. Les personnes traitées par Kaletra peuvent encore développer des infections ou autres maladies associées à l'infection par le VIH ou au SIDA.
. Il existe des données limitées sur le traitement de sauvetage des patients en échec au Kaletra. Des études se poursuivent pour déterminer l'utilité d'un traitement potentiel de sauvetage (par ex amprénavir ou saquinavir). A ce jour, les données sur l'administration de Kaletra aux patients prétraités par inhibiteurs de protéase sont limitées.
. Kaletra capsule molle contient le colorant jaune orangé (E110) dans ses excipients, qui peut provoquer des réactions de type allergique. Les allergies sont plus fréquentes chez les patients allergiques à l'aspirine.
. L'utilisation concomitante de Kaletra/ritonavir et de fluticasone, ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique interactions).
- La tolérance de Kaletra a été évaluée au cours d'essais cliniques de phase II et III chez 612 patients, parmi lesquels 442 ont reçu une posologie de 400/100 mg (3 capsules) 2 fois par jour. Dans certaines études, Kaletra était associé à l'éfavirenz ou à la névirapine.
- La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquemment associé au traitement par Kaletra, généralement de sévérité légère à modérée.
L'arrêt du traitement suite à des effets indésirables s'est produit chez 4,5% (des patients naïfs) et 9% (des patients prétraités) sur une période de 48 semaines.
- Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par Kaletra, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l'intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : paragraphe pancréatites et augmentation de la lipidémie).
- Une augmentation des CPK, des myalgies, des myosites et rarement des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
- Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
- Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii).
ADULTES :
Effets indésirables :
Les effets indésirables suivants d'intensité modérée à sévère, avec une imputabilité probable ou possible à Kaletra, ont été rapportés. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe/organe.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100, < 1/10), peu fréquents (> 1/1000, < 1/100).
Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des études cliniques :
- Infections et infestations :
Peu fréquents : Otite moyenne, bronchite, sinusite, furonculose, infection bactérienne, infection virale.
- Tumeurs bénignes et malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) :
Peu fréquents : Néoplasme cutané bénin, kyste.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquents : Anémie, leucopénie et lymphadénopathie.
- Affections endocriniennes :
Peu fréquents : Hypogonadisme mâle, syndrome de Cushing, hypothyroïdisme.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquents : Avitaminose, déshydratation, oedème, augmentation de l'appétit, acidose lactique, obésité, anorexie, diabète sucré, hyperglycémie, hypocholestérolémie.
- Affections psychiatriques :
. Fréquents : Insomnie.
. Peu fréquents : Rêves anormaux, agitation, anxiété, confusion, dépression, dyskinésie, labilité émotionnelle, diminution de la libido, nervosité, pensée incohérente.
- Affections du système nerveux :
. Fréquents : Céphalée, paresthésie.
. Peu fréquents : Vertige, amnésie, ataxie, encéphalopathie, paralysie faciale, hypertonie, neuropathie, névrite périphérique, somnolence, tremblement, dysgueusie, migraine, syndrome extrapyramidal.
- Affections oculaires :
Peu fréquents : Trouble de la vision, trouble oculaire.
- Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquents : Acouphène.
- Affections cardiaques :
Peu fréquents : Palpitation, oedème pulmonaire, infarctus du myocarde (cet événement a eu une issue fatale).
- Affections vasculaires :
Peu fréquents : Hypertension, thrombophlébite, vascularite, varice, thrombose veineuse profonde, troubles vasculaires.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquents : Dyspnée, rhinite, augmentation de la toux.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquents : Diarrhée.
. Fréquents : Nausée, vomissement, douleur abdominale, selles anormales, dyspepsie, flatulence, trouble gastro-intestinal.
. Peu fréquents : Augmentation du périmètre abdominal, constipation, bouche sèche, dysphagie, entérocolite, éructation, oesophagite, incontinence fécale, gastrite, gastro-entérite, colites hémorragiques, ulcérations de la bouche, pancréatite (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : pancréatites et lipides), sialadénite, stomatite, stomatite ulcéreuse, périodontite.
- Affections hépatobiliaires :
Peu fréquents : Cholécystite, hépatite, hépatomégalie, dépôt de lipides au niveau hépatique, sensibilité hépatique.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Fréquents : Eruption cutanée, lipodystrophie, acné.
. Peu fréquents : Alopécie, peau sèche, eczéma, dermatite exfoliante, éruption maculopapuleuse, anomalie unguéale, prurit, séborrhée, décoloration cutanée, ulcération cutanée, oedème facial, transpiration, vergetures.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Peu fréquents : Arthralgie, arthrose, myalgie, douleur dorsale, troubles articulaires.
- Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquents : Calculs rénaux, urines anormales, albuminurie, hypercalciurie, hyperuricémie.
- Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquents : Troubles de l'éjaculation, augmentation du tour de poitrine, gynécomastie, impuissance, ménorragie.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Fréquents : Asthénie, douleur.
. Peu fréquents : Douleur thoracique, douleur substernale, frissons, fièvre, syndrome grippal, malaise, oedème périphérique, interactions médicamenteuses.
- Investigations :
. Très fréquents (Grade 3 ou 4) : Augmentation des triglycérides, augmentation du cholestérol total, augmentation des gamma-GT.
. Fréquents (Grade 3 ou 4) : Hyperglycémie, hyperamylasémie, augmentation des SGOT/ASAT, augmentation des SGPT/ALAT, anomalie des tests de la fonction hépatique.
. Peu fréquents : Diminution de la tolérance au glucose, prise et perte de poids, hyperbilirubinémie, perturbation des niveaux hormonaux, anomalie des tests biologiques.
ENFANTS :
Chez les enfants de deux ans et plus, le profil de tolérance est similaire à celui observé chez les adultes.
Effets indésirables rapportés chez les enfants au cours des études cliniques :
- Infections et infestations :
Fréquents : Infection virale.
- Affections du système nerveux :
Fréquents : Trouble du goût.
- Affections gastro-intestinales :
Fréquents : Constipation, vomissement, pancréatite (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : pancréatites et lipides).
- Affections hépatobiliaires :
Fréquents : Hépatomégalie.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquents : Eruption cutanée, peau sèche.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquents : Fièvre.
- Investigations :
Fréquents (Grade 3 ou 4) : Augmentation du temps de céphaline activé, hypoglobulinémie, numération plaquettaire basse, hypernatrémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, hyperbilirubinémie, augmentation des SGOT/ASAT, SGPT/ALAT, augmentation du cholestérol total, hyperamylasémie, hyperuricémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie, neutropénie.
EXPERIENCE APRES COMMERCIALISATION :
- Des cas d'hépatite, et de rares cas d'ictères, ont été rapportés chez des patients traités par Kaletra en présence ou absence de facteurs de risque identifiables d'hépatite.
- Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et d'érythème polymorphe ont été rapportés.
- Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : douleurs, arthralgies, raideur articulaire, difficultés pour se mouvoir).
- Kaletra capsule molle contient le colorant jaune orangé (E110) dans ses excipients, qui peut provoquer des réactions de type allergique. Les allergies sont plus fréquentes chez les patients allergiques à l'aspirine.
- La diarrhée a été l'effet indésirable le plus fréquemment associé au traitement par Kaletra, généralement de sévérité légère à modérée.
L'arrêt du traitement suite à des effets indésirables s'est produit chez 4,5% (des patients naïfs) et 9% (des patients prétraités) sur une période de 48 semaines.
- Il est important de noter que des cas de pancréatites ont été rapportés chez les patients traités par Kaletra, parmi lesquels certains présentaient une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l'intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : paragraphe pancréatites et augmentation de la lipidémie).
- Une augmentation des CPK, des myalgies, des myosites et rarement des rhabdomyolyses ont été rapportées avec les inhibiteurs de protéase, et particulièrement en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
- Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
- Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii).
ADULTES :
Effets indésirables :
Les effets indésirables suivants d'intensité modérée à sévère, avec une imputabilité probable ou possible à Kaletra, ont été rapportés. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe/organe.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité : très fréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100, < 1/10), peu fréquents (> 1/1000, < 1/100).
Effets indésirables rapportés chez les adultes au cours des études cliniques :
- Infections et infestations :
Peu fréquents : Otite moyenne, bronchite, sinusite, furonculose, infection bactérienne, infection virale.
- Tumeurs bénignes et malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) :
Peu fréquents : Néoplasme cutané bénin, kyste.
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquents : Anémie, leucopénie et lymphadénopathie.
- Affections endocriniennes :
Peu fréquents : Hypogonadisme mâle, syndrome de Cushing, hypothyroïdisme.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Peu fréquents : Avitaminose, déshydratation, oedème, augmentation de l'appétit, acidose lactique, obésité, anorexie, diabète sucré, hyperglycémie, hypocholestérolémie.
- Affections psychiatriques :
. Fréquents : Insomnie.
. Peu fréquents : Rêves anormaux, agitation, anxiété, confusion, dépression, dyskinésie, labilité émotionnelle, diminution de la libido, nervosité, pensée incohérente.
- Affections du système nerveux :
. Fréquents : Céphalée, paresthésie.
. Peu fréquents : Vertige, amnésie, ataxie, encéphalopathie, paralysie faciale, hypertonie, neuropathie, névrite périphérique, somnolence, tremblement, dysgueusie, migraine, syndrome extrapyramidal.
- Affections oculaires :
Peu fréquents : Trouble de la vision, trouble oculaire.
- Affections de l'oreille et du labyrinthe :
Peu fréquents : Acouphène.
- Affections cardiaques :
Peu fréquents : Palpitation, oedème pulmonaire, infarctus du myocarde (cet événement a eu une issue fatale).
- Affections vasculaires :
Peu fréquents : Hypertension, thrombophlébite, vascularite, varice, thrombose veineuse profonde, troubles vasculaires.
- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquents : Dyspnée, rhinite, augmentation de la toux.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquents : Diarrhée.
. Fréquents : Nausée, vomissement, douleur abdominale, selles anormales, dyspepsie, flatulence, trouble gastro-intestinal.
. Peu fréquents : Augmentation du périmètre abdominal, constipation, bouche sèche, dysphagie, entérocolite, éructation, oesophagite, incontinence fécale, gastrite, gastro-entérite, colites hémorragiques, ulcérations de la bouche, pancréatite (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : pancréatites et lipides), sialadénite, stomatite, stomatite ulcéreuse, périodontite.
- Affections hépatobiliaires :
Peu fréquents : Cholécystite, hépatite, hépatomégalie, dépôt de lipides au niveau hépatique, sensibilité hépatique.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Fréquents : Eruption cutanée, lipodystrophie, acné.
. Peu fréquents : Alopécie, peau sèche, eczéma, dermatite exfoliante, éruption maculopapuleuse, anomalie unguéale, prurit, séborrhée, décoloration cutanée, ulcération cutanée, oedème facial, transpiration, vergetures.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
Peu fréquents : Arthralgie, arthrose, myalgie, douleur dorsale, troubles articulaires.
- Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquents : Calculs rénaux, urines anormales, albuminurie, hypercalciurie, hyperuricémie.
- Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquents : Troubles de l'éjaculation, augmentation du tour de poitrine, gynécomastie, impuissance, ménorragie.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Fréquents : Asthénie, douleur.
. Peu fréquents : Douleur thoracique, douleur substernale, frissons, fièvre, syndrome grippal, malaise, oedème périphérique, interactions médicamenteuses.
- Investigations :
. Très fréquents (Grade 3 ou 4) : Augmentation des triglycérides, augmentation du cholestérol total, augmentation des gamma-GT.
. Fréquents (Grade 3 ou 4) : Hyperglycémie, hyperamylasémie, augmentation des SGOT/ASAT, augmentation des SGPT/ALAT, anomalie des tests de la fonction hépatique.
. Peu fréquents : Diminution de la tolérance au glucose, prise et perte de poids, hyperbilirubinémie, perturbation des niveaux hormonaux, anomalie des tests biologiques.
ENFANTS :
Chez les enfants de deux ans et plus, le profil de tolérance est similaire à celui observé chez les adultes.
Effets indésirables rapportés chez les enfants au cours des études cliniques :
- Infections et infestations :
Fréquents : Infection virale.
- Affections du système nerveux :
Fréquents : Trouble du goût.
- Affections gastro-intestinales :
Fréquents : Constipation, vomissement, pancréatite (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : pancréatites et lipides).
- Affections hépatobiliaires :
Fréquents : Hépatomégalie.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquents : Eruption cutanée, peau sèche.
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquents : Fièvre.
- Investigations :
Fréquents (Grade 3 ou 4) : Augmentation du temps de céphaline activé, hypoglobulinémie, numération plaquettaire basse, hypernatrémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, hyperbilirubinémie, augmentation des SGOT/ASAT, SGPT/ALAT, augmentation du cholestérol total, hyperamylasémie, hyperuricémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie, neutropénie.
EXPERIENCE APRES COMMERCIALISATION :
- Des cas d'hépatite, et de rares cas d'ictères, ont été rapportés chez des patients traités par Kaletra en présence ou absence de facteurs de risque identifiables d'hépatite.
- Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et d'érythème polymorphe ont été rapportés.
- Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : douleurs, arthralgies, raideur articulaire, difficultés pour se mouvoir).
- Kaletra capsule molle contient le colorant jaune orangé (E110) dans ses excipients, qui peut provoquer des réactions de type allergique. Les allergies sont plus fréquentes chez les patients allergiques à l'aspirine.
SURVEILLANCE du traitement :
- biologique : cholestérolémie, triglycéridémie, glycémie,
- clinique : signes physiques de redistribution de redistribution des graisses.
- biologique : cholestérolémie, triglycéridémie, glycémie,
- clinique : signes physiques de redistribution de redistribution des graisses.
PREVENIR LE MEDECIN en cas de :
- nausées, vomissements, maux de ventre, difficulté à respirer et faiblesse sévère des muscles des bras et des jambes,
- soif, émission fréquente d'urine, vision trouble ou perte de poids,
- changements de la forme du corps dus à des modifications de la répartition des graisses corporelles : diminution de la graisse des jambes, des bras et du visage, augmentation de la graisse du ventre et d'autres organes internes, augmentation du volume des seins et d'une bosse de graisse à l'arrière du cou ("bosse de bison"),
- signes et symptômes d'une inflammation dus à des infections précédentes peu après le début du traitement,
- raideur, douleur et endolorissement d'articulations (particulièrement des hanches, des genoux et des épaules) et difficulté à se déplacer,
- douleurs, endolorissement ou faiblesse musculaires.
NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis.
- nausées, vomissements, maux de ventre, difficulté à respirer et faiblesse sévère des muscles des bras et des jambes,
- soif, émission fréquente d'urine, vision trouble ou perte de poids,
- changements de la forme du corps dus à des modifications de la répartition des graisses corporelles : diminution de la graisse des jambes, des bras et du visage, augmentation de la graisse du ventre et d'autres organes internes, augmentation du volume des seins et d'une bosse de graisse à l'arrière du cou ("bosse de bison"),
- signes et symptômes d'une inflammation dus à des infections précédentes peu après le début du traitement,
- raideur, douleur et endolorissement d'articulations (particulièrement des hanches, des genoux et des épaules) et difficulté à se déplacer,
- douleurs, endolorissement ou faiblesse musculaires.
NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis.
Grossesse :
Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de Kaletra chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence des anomalies de la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu (voir rubrique données de sécurité précliniques). Kaletra ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes sauf en cas de nécessité.
Allaitement :
Les études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel est inconnu. Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants pour éviter la transmission du VIH.
Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de Kaletra chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont mis en évidence des anomalies de la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu (voir rubrique données de sécurité précliniques). Kaletra ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes sauf en cas de nécessité.
Allaitement :
Les études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel est inconnu. Les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leurs enfants pour éviter la transmission du VIH.
- Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A du cytochrome P450 in vitro. La co-administration de Kaletra et des médicaments principalement métabolisés par l'isoforme CYP3A peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés, ce qui est susceptible d'augmenter ou de prolonger leurs effets thérapeutiques et leurs effets indésirables. Kaletra n'inhibe pas les isoformes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2 aux concentrations thérapeutiques [voir rubrique contre-indications : ces médicaments sont notamment l'astémizole, la terfénadine, le midazolam, le triazolam, le cisapride, le pimozide, l'amiodarone, les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex : l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) et le vardénafil].
- Il a été observé que Kaletra induit son propre métabolisme in vivo et qu'il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l'efficacité des médicaments associés.
- Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l'importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d'effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique contre-indications.
MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX :
- Inhibiteurs Nucléosidiques/Nucléotidiques de la Transcriptase Inverse (INTI) :
. Stavudine et lamivudine : au cours des essais cliniques, aucune modification du profil pharmacocinétique du lopinavir n'a été observée lorsque Kaletra a été administré seul ou en association avec la stavudine ou la lamivudine.
. Didanosine : il est recommandé d'administrer à jeun la didanosine, par conséquent la didanosine doit être administrée une heure avant ou 2 heures après la prise de Kaletra (administré au cours d'un repas). La forme gastrorésistante de la didanosine doit être administrée au moins deux heures après un repas.
. Zidovudine et Abacavir : Kaletra a un effet inducteur sur la glucoronoconjugaison, par conséquent Kaletra peut diminuer les concentrations plasmatiques de zidovudine et d'abacavir. La pertinence clinique de cette interaction potentielle est inconnue.
. Ténofovir : lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil a été administré en association avec Kaletra, les concentrations de ténofovir ont augmenté d'environ 30% sans que l'on note de modifications des concentrations de lopinavir ou de ritonavir. Des concentrations de ténofovir plus élevées pourraient potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les affections rénales.
- Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI) :
. Névirapine : aucune modification de la pharmacocinétique du lopinavir n'a été observée chez les volontaires sains lors de l'association de Kaletra et de la névirapine. Les résultats d'une étude clinique réalisée chez les enfants séropositifs pour le VIH ont mis en évidence une réduction des concentrations plasmatiques de lopinavir au cours de l'association avec la névirapine. Un résultat similaire en cas d'association à la névirapine chez les adultes séropositifs pour le VIH est attendu et les concentrations plasmatiques de lopinavir peuvent diminuer. La pertinence clinique de l'interaction pharmacocinétique n'est pas connue. Aucune recommandation formelle ne peut être établie sur l'adaptation posologique de Kaletra administré en association avec la névirapine. Toutefois, compte tenu de l'expérience clinique, on peut envisager une augmentation de la posologie de Kaletra à 533/133 mg (4 capsules), 2 fois par jour en cas d'association avec la névirapine, particulièrement chez les patients pour lesquels une réduction de la sensibilité au lopinavir est probable.
. Efavirenz : chez les patients multi-traités par des inhibiteurs de protéase et recevant Kaletra en association à l'éfavirenz plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, une augmentation de 33,3% de la posologie de Kaletra, passant de 400/100 mg (3 capsules) 2 fois par jour à 533/133 mg (4 capsules) 2 fois par jour, a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles observées avec Kaletra administré à la posologie 400/100 mg (3 capsules) 2 fois par jour (données historiques).
Une augmentation de la posologie de Kaletra de 400/100 mg (3 capsules) à 533/133 mg (4 capsules), 2 fois par jour doit être envisagée en cas d'association avec l'éfavirenz. La prudence est recommandée dans la mesure où l'adaptation posologique peut être insuffisante chez certains patients.
- Association à d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) :
Kaletra (400/100 mg deux fois par jour) a été étudié en association à des posologies réduites d'amprénavir, d'indinavir, de nelfinavir et de saquinavir, par rapport aux doses thérapeutiques de chaque inhibiteur de la protéase du VIH en l'absence d'association au ritonavir, au cours d'études cliniques contrôlées, à l'état d'équilibre, chez des volontaires sains. Des comparaisons aux données publiées de pharmacocinétiques avec les schémas posologiques d'amprénavir et de saquinavir potentialisés par le ritonavir sont également décrites. De plus, l'effet de ritonavir supplémentaire sur le profil pharmacocinétique du lopinavir est discuté. Il faut noter que les comparaisons aux données historiques obtenues avec les schémas posologiques d'inhibiteurs de protéase potentialisés au ritonavir doivent être interprétées avec prudence (voir détails des associations ci-dessous). Les posologies recommandées d'inhibiteurs de protéase associés à Kaletra, au regard de la tolérance et de l'efficacité n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association de Kaletra avec les autres inhibiteurs de protéase nécessite une étroite surveillance.
. Amprénavir : l'association de Kaletra avec amprénavir 750 mg deux fois par jour, entraîne des augmentations de 70% de l'ASC de l'amprénavir et de 4,6 fois de la Cmin par rapport à l'amprénavir, administré seul, à 1200 mg deux fois par jour. Par ailleurs, les concentrations de lopinavir ont diminué de 38%. Une augmentation de la dose de Kaletra peut être nécessaire mais elle peut davantage affecter les concentrations d'amprénavir.
Associé à Kaletra, les concentrations d'amprénavir ont été inférieures (de 30% environ) en comparaison à l'amprénavir boosté (amprénavir/ritonavir 600/100 mg) deux fois par jour.
. Fosamprénavir : la co-administration de doses standards de lopinavir/ritonavir et de fosamprénavir entraîne une diminution significative des concentrations d'amprénavir. La co-administration de doses supérieures de fosamprénavir (1400 mg deux fois par jour) et de lopinavir/ritonavir (533/133 mg deux fois par jour), chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro-intestinaux et une élévation des triglycérides sans augmentation de l'efficacité virologique par rapport aux doses standards de fosamprénavir/ritonavir. En conséquence, l'administration concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée.
. Indinavir : l'association d'indinavir 600 mg deux fois par jour à Kaletra produit des ASC similaires d'indinavir, des Cmin supérieures (de 3,5 fois) et des Cmax inférieures en comparaison à l'administration d'indinavir seul à la posologie de 800 mg trois fois par jour.
De plus, en comparaison aux données historiques obtenues pour Kaletra administré seul, les concentrations de lopinavir ne semblent pas être affectées lorsque ces deux médicaments, Kaletra et indinavir, sont associés.
. Nelfinavir : l'administration de nelfinavir 1000 mg deux fois par jour en association à Kaletra produit des Cmax et des ASC similaires de nelfinavir et des Cmin supérieures par rapport à l'administration de nelfinavir seul à la posologie de 1250 mg deux fois par jour. De plus, les concentrations du métabolite actif M8 du nelfinavir ont été augmentées.
Par ailleurs, l'ASC du lopinavir a été diminuée de 27% durant l'association de nelfinavir au Kaletra. Une posologie supérieure de Kaletra peut être nécessaire en association au nelfinavir, mais cela peut davantage affecter les concentrations de nelfinavir et de son métabolite actif. Des posologies supérieures de Kaletra n'ont pas été étudiées.
. Saquinavir : l'association de saquinavir 800 mg deux fois par jour à Kaletra produit une augmentation de 9,6 fois de l'ASC par rapport au saquinavir, administré seul, à la posologie de 1200 mg trois fois par jour.
L'association de saquinavir 800 mg deux fois par jour à Kaletra se traduit par une augmentation de l'ASC de saquinavir d'environ 30% en comparaison à l'association saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour, et produit une exposition similaire à celle rapportée après l'administration de saquinavir/ritonavir 400/400 mg deux fois par jour.
Lorsque saquinavir à la posologie de 1200 mg deux fois par jour, est associé à Kaletra aucune augmentation supplémentaire n'a été notée. De plus, en comparaison aux données historiques obtenues pour Kaletra administré seul, les concentrations de lopinavir ne semblent pas être affectées lorsque les deux médicaments, Kaletra et saquinavir, sont associés.
. Ritonavir : Kaletra associé à une dose supplémentaire de ritonavir de 100 mg deux fois par jour entraîne une augmentation de 33% de l'ASC du lopinavir et une augmentation de 64% de la Cmin par rapport à l'administration de Kaletra seul.
AUTRES MEDICAMENTS :
- Médicaments pour l'ulcère peptique et le reflux gastro-oesophagien (oméprazole, ranitidine) : dans une étude conduite chez des volontaires sains, aucune interaction cliniquement significative n'a été observée en cas de co-administration de Kaletra 400/100 mg deux fois par jour et d'oméprazole ou de ranitidine. Kaletra peut être co-administré avec ces médicaments sans adaptation posologique.
- Anti-arythmiques [bépridil, lidocaïne (voie systémique), quinidine] : les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées en cas d'association avec Kaletra. Des précautions d'emploi doivent être observées et la surveillance des concentrations thérapeutiques est recommandée, si possible.
- Antinéoplasiques (par ex., vincristine, vinblastine) : les concentrations sériques de ces médicaments peuvent être augmentées en cas d'association avec le lopinavir/ritonavir ; les événements indésirables habituellement associés à ces antinéoplasiques risquent donc d'être augmentés.
- Anticoagulants : les concentrations de warfarine peuvent être modifiées en cas de co-administration avec Kaletra. Il est recommandé de surveiller l'INR (International Normalised Ratio).
- Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) : ces médicaments induisent l'isoforme CYP3A4 et peuvent entraîner des diminutions des concentrations plasmatiques du lopinavir.
De plus, la co-administration de phénytoïne et de lopinavir/ritonavir a entraîné des diminutions modestes des concentrations de phénytoïne à l'état d'équilibre. Les concentrations de phénytoïne doivent être surveillées en cas d'association avec le lopinavir/ritonavir.
- Bupropion : chez les volontaires sains, l'ASC et la Cmax du bupropion et de son métabolite actif, l'hydroxybupropion, sont diminuées d'environ 50% à l'état d'équilibre lorsque le bupropion est administré en association avec lopinavir/ritonavir en capsule à 400/100 mg deux fois par jour. Cet effet peut être dû à l'induction du métabolisme du bupropion. En conséquence, si la co-administration de lopinavir/ritonavir avec du bupropion est inévitable, elle doit être réalisée sous étroite surveillance clinique de l'efficacité du bupropion, sans dépasser les doses recommandées, malgré l'induction métabolique constatée.
- Trazodone : au cours d'une étude de pharmacocinétique conduite chez le volontaire sain, l'utilisation concomitante de ritonavir à faible dose (200 mg deux fois par jour) et d'une dose unique de trazodone a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de trazodone (ASC augmentée de 2,4 fois). Des événements indésirables (nausées, étourdissement, hypotension et syncope) ont été observés au cours de cette étude suite à la co-administration de trazodone et de ritonavir. Cependant on ne sait pas si l'association de lopinavir/ritonavir entraîne une augmentation similaire de l'exposition à la trazodone. L'association doit être utilisée avec prudence et une dose plus faible de trazodone doit être envisagée.
- Digoxine : les concentrations plasmatiques de digoxine peuvent être augmentées en cas d'association avec Kaletra. Des précautions d'emploi doivent être observées et la surveillance des concentrations thérapeutiques de digoxine est recommandée, si possible, en cas d'association de Kaletra et de digoxine. Une attention particulière doit être portée aux patients traités par la digoxine à qui l'on prescrit Kaletra car l'effet inhibiteur du ritonavir sur la Pgp pourrait entraîner une augmentation significative des taux de digoxine. L'augmentation des taux de digoxine pourrait s'atténuer avec le temps à mesure du développement d'une induction de la Pgp. L'initiation d'un traitement par la digoxine chez des patients déjà traités par Kaletra pourrait entraîner une augmentation plus faible des concentrations de digoxine.
- Inhibiteurs calciques dihydropyridiniques (par ex. félodipine, nifédipine, nicardipine) : les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées par Kaletra.
- Hypolipémiants : les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dont le métabolisme est hautement dépendant de l'isoforme CYP3A4, comme la lovastatine et la simvastatine, sont susceptibles d'avoir des concentrations plasmatiques fortement augmentées en cas de co-administration avec Kaletra. Les augmentations des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pouvant provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l'association de ces médicaments avec Kaletra n'est pas recommandée. Le métabolisme de l'atorvastatine est moins dépendant de l'isoforme CYP3A4. Quand l'atorvastatine a été associée au Kaletra, des augmentations moyennes de 4,7 fois et de 5,9 fois respectivement de la Cmax et de l'ASC de l'atorvastatine ont été observées. En cas d'administration avec Kaletra, la dose la plus faible possible d'atorvastatine doit être administrée. Le métabolisme de la rosuvastatine n'est pas dépendant de l'isoforme CYP3A. Toutefois, quand la rosuvastatine a été associée au Kaletra, la Cmax et l'ASC de la rosuvastatine ont été en moyenne respectivement augmentées de 5 fois et de 2 fois. Il conviendra d'être prudent en cas de co-administration de Kaletra et de rosuvastatine. Les résultats d'une étude d'interaction entre Kaletra et la pravastatine n'ont révélé aucune modification ayant une pertinence clinique. Les métabolismes de la pravastatine et de la fluvastatine ne sont pas dépendants de l'isoforme CYP3A4, et des interactions médicamenteuses ne sont pas attendues avec Kaletra. Si un traitement avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées.
- Dexaméthasone : elle peut induire l'isoforme CYP3A4 et peut diminuer les concentrations plasmatiques de lopinavir.
- Inhibiteurs de la phosphodiestérase : les inhibiteurs de la phosphodiestérase dont le métabolisme est dépendant de l'isoforme CYP3A4, comme le tadalafil et le sildénafil, sont susceptibles d'entraîner une augmentation d'environ respectivement 2 fois et 11 fois de l'ASC, en cas de co-administration avec du ritonavir. Ainsi, leur co-administration avec Kaletra pourrait entraîner une augmentation des événements indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5, notamment hypotension, syncope, troubles de la vision et érection prolongée. Une attention particulière doit être portée aux patients traités par Kaletra à qui l'on prescrit du sildénafil ou du tadalafil, avec une surveillance accrue des événements indésirables. L'association de vardénafil et de schémas thérapeutiques contenant du ritonavir, dont Kaletra, est susceptible d'entraîner une augmentation de 49 fois de l'ASC du vardénafil. L'association du vardénafil et de Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique contre-indications).
- Ciclosporine, sirolimus (rapamycine) et tacrolimus : leurs concentrations peuvent augmenter en cas de co-administration avec Kaletra. Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les concentrations thérapeutiques jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques de ces substances soient stabilisées.
- Kétoconazole et itraconazole : leurs concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en cas d'association au Kaletra. Les posologies élevées de kétoconazole et d'itraconazole (> 200 mg/jour) ne sont pas recommandées.
- Voriconazole : l'association de voriconazole et d'une faible dose de ritonavir (100 mg deux fois par jour) comme celle contenue dans Kaletra doit être évitée compte tenu de la possibilité d'une réduction des concentrations de voriconazole sauf si l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du voriconazole.
- Clarithromycine : en cas de co-administration avec Kaletra, des augmentations modérées de l'ASC de la clarithromycine sont attendues. Des diminutions de la posologie de la clarithromycine doivent être envisagées chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Buprénorphine : la buprénorphine (administrée à la posologie de 16 mg par jour) associée au lopinavir/ritonavir (administré à la posologie de 400/100 mg deux fois par jour) n'a pas donné lieu à une interaction cliniquement significative. Kaletra peut être co-administré avec la buprénorphine sans adaptation posologique.
- Méthadone : il a été démontré que Kaletra diminue les concentrations plasmatiques de la méthadone. La surveillance des concentrations plasmatiques de la méthadone est recommandée.
- Contraceptifs : les concentrations d'éthinylestradiol ont été réduites quand des contraceptifs oraux oestrogéniques ont été associés à Kaletra. En cas d'association de Kaletra et de contraceptifs contenant de l'éthinylestradiol (quelle que soit la formulation du contraceptif, par ex. orale ou patch), des méthodes contraceptives alternatives doivent être utilisées.
- Rifabutine : quand la rifabutine et Kaletra sont associés pendant 10 jours, les Cmax et l'ASC de la rifabutine (molécule-mère) et de son métabolite actif 25-O-désacétyl ont été augmentées respectivement de 3,5 et 5,7 fois. Sur la base de ces informations, une diminution de 75% de la posologie de la rifabutine (c'est-à-dire 150 mg un jour sur deux ou 3 fois par semaine) est recommandée en cas d'association avec Kaletra. Une réduction supplémentaire peut être nécessaire.
- Rifampicine : la co-administration de Kaletra avec la rifampicine n'est pas recommandée. La rifampicine associée au Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l'efficacité du lopinavir. Une adaptation posologique de Kaletra à 400 mg/400 mg deux fois par jour a permis de compenser l'effet inducteur de la rifampicine sur le CYP 3A4. Cependant, une telle adaptation posologique peut être associée à une élévation des ALAT/ASAT et à une augmentation des troubles gastro-intestinaux. Par conséquent cette co-administration doit être évitée à moins qu'elle ne soit jugée strictement nécessaire. Si la co-administration ne peut être évitée, l'augmentation de posologie de Kaletra à 400 mg/400 mg deux fois par jour associée à la rifampicine doit se faire sous étroite surveillance de la tolérance et des dosages plasmatiques. La posologie de Kaletra doit être augmentée progressivement après que le traitement par la rifampicine ait été instauré (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Millepertuis (Hypericum perforatum) : les concentrations sériques de lopinavir et de ritonavir peuvent être diminuées par l'usage concomitant de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction par le millepertuis d'enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à Kaletra. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise du millepertuis doit être arrêtée et la charge virale doit être contrôlée si possible. Les concentrations de lopinavir et de ritonavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. Un ajustement posologique de Kaletra peut être nécessaire. L'effet inducteur peut persister durant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique contre-indications).
- Midazolam : le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration avec Kaletra peut entraîner une augmentation importante de la concentration de cette benzodiazépine. Une étude phénotypique utilisant un cocktail de substrats de CYP chez 14 volontaires sains a montré une augmentation de l'ASC d'environ 13 fois avec le midazolam administré par voie orale et une augmentation d'environ 4 fois avec le midazolam administré par voie parentérale. En conséquence, Kaletra ne doit pas être co-administré avec le midazolam administré par voie orale (voir rubrique contre-indications), tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-administration de Kaletra avec le midazolam administré par voie parentérale. Si Kaletra est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.
- Propionate de fluticasone (interaction avec le ritonavir) : dans une étude clinique conduite chez des sujets sains au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg, 2 fois par jour, en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant sept jours, les taux plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86% (intervalle de confiance à 90% : 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le budésonide.
Par conséquent, l'administration concomitante de Kaletra/ritonavir et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes, ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométasone) devra être envisagé et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue. Les effets d'une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.
- En tenant compte des profils pharmacocinétiques respectifs des médicaments, des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes ne sont pas attendues entre Kaletra et la fluvastatine, la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l'azithromycine ou le fluconazole.
- Une surveillance particulière doit être mise en oeuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l'espace QT comme la chlorphéniramine, les quinidiniques, l'érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des événements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (voir rubriques effets indésirables et données de sécurité précliniques).
- Il a été observé que Kaletra induit son propre métabolisme in vivo et qu'il augmente la biotransformation de certains médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 et par glucuronoconjugaison. Cela peut se traduire par des baisses des concentrations plasmatiques et une diminution de l'efficacité des médicaments associés.
- Les médicaments spécifiquement contre-indiqués, en raison de l'importance attendue de leur interaction et de la possibilité de survenue d'effets indésirables graves, sont présentés dans la rubrique contre-indications.
MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX :
- Inhibiteurs Nucléosidiques/Nucléotidiques de la Transcriptase Inverse (INTI) :
. Stavudine et lamivudine : au cours des essais cliniques, aucune modification du profil pharmacocinétique du lopinavir n'a été observée lorsque Kaletra a été administré seul ou en association avec la stavudine ou la lamivudine.
. Didanosine : il est recommandé d'administrer à jeun la didanosine, par conséquent la didanosine doit être administrée une heure avant ou 2 heures après la prise de Kaletra (administré au cours d'un repas). La forme gastrorésistante de la didanosine doit être administrée au moins deux heures après un repas.
. Zidovudine et Abacavir : Kaletra a un effet inducteur sur la glucoronoconjugaison, par conséquent Kaletra peut diminuer les concentrations plasmatiques de zidovudine et d'abacavir. La pertinence clinique de cette interaction potentielle est inconnue.
. Ténofovir : lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil a été administré en association avec Kaletra, les concentrations de ténofovir ont augmenté d'environ 30% sans que l'on note de modifications des concentrations de lopinavir ou de ritonavir. Des concentrations de ténofovir plus élevées pourraient potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les affections rénales.
- Inhibiteurs Non Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI) :
. Névirapine : aucune modification de la pharmacocinétique du lopinavir n'a été observée chez les volontaires sains lors de l'association de Kaletra et de la névirapine. Les résultats d'une étude clinique réalisée chez les enfants séropositifs pour le VIH ont mis en évidence une réduction des concentrations plasmatiques de lopinavir au cours de l'association avec la névirapine. Un résultat similaire en cas d'association à la névirapine chez les adultes séropositifs pour le VIH est attendu et les concentrations plasmatiques de lopinavir peuvent diminuer. La pertinence clinique de l'interaction pharmacocinétique n'est pas connue. Aucune recommandation formelle ne peut être établie sur l'adaptation posologique de Kaletra administré en association avec la névirapine. Toutefois, compte tenu de l'expérience clinique, on peut envisager une augmentation de la posologie de Kaletra à 533/133 mg (4 capsules), 2 fois par jour en cas d'association avec la névirapine, particulièrement chez les patients pour lesquels une réduction de la sensibilité au lopinavir est probable.
. Efavirenz : chez les patients multi-traités par des inhibiteurs de protéase et recevant Kaletra en association à l'éfavirenz plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, une augmentation de 33,3% de la posologie de Kaletra, passant de 400/100 mg (3 capsules) 2 fois par jour à 533/133 mg (4 capsules) 2 fois par jour, a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles observées avec Kaletra administré à la posologie 400/100 mg (3 capsules) 2 fois par jour (données historiques).
Une augmentation de la posologie de Kaletra de 400/100 mg (3 capsules) à 533/133 mg (4 capsules), 2 fois par jour doit être envisagée en cas d'association avec l'éfavirenz. La prudence est recommandée dans la mesure où l'adaptation posologique peut être insuffisante chez certains patients.
- Association à d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) :
Kaletra (400/100 mg deux fois par jour) a été étudié en association à des posologies réduites d'amprénavir, d'indinavir, de nelfinavir et de saquinavir, par rapport aux doses thérapeutiques de chaque inhibiteur de la protéase du VIH en l'absence d'association au ritonavir, au cours d'études cliniques contrôlées, à l'état d'équilibre, chez des volontaires sains. Des comparaisons aux données publiées de pharmacocinétiques avec les schémas posologiques d'amprénavir et de saquinavir potentialisés par le ritonavir sont également décrites. De plus, l'effet de ritonavir supplémentaire sur le profil pharmacocinétique du lopinavir est discuté. Il faut noter que les comparaisons aux données historiques obtenues avec les schémas posologiques d'inhibiteurs de protéase potentialisés au ritonavir doivent être interprétées avec prudence (voir détails des associations ci-dessous). Les posologies recommandées d'inhibiteurs de protéase associés à Kaletra, au regard de la tolérance et de l'efficacité n'ont pas été établies. Par conséquent, l'association de Kaletra avec les autres inhibiteurs de protéase nécessite une étroite surveillance.
. Amprénavir : l'association de Kaletra avec amprénavir 750 mg deux fois par jour, entraîne des augmentations de 70% de l'ASC de l'amprénavir et de 4,6 fois de la Cmin par rapport à l'amprénavir, administré seul, à 1200 mg deux fois par jour. Par ailleurs, les concentrations de lopinavir ont diminué de 38%. Une augmentation de la dose de Kaletra peut être nécessaire mais elle peut davantage affecter les concentrations d'amprénavir.
Associé à Kaletra, les concentrations d'amprénavir ont été inférieures (de 30% environ) en comparaison à l'amprénavir boosté (amprénavir/ritonavir 600/100 mg) deux fois par jour.
. Fosamprénavir : la co-administration de doses standards de lopinavir/ritonavir et de fosamprénavir entraîne une diminution significative des concentrations d'amprénavir. La co-administration de doses supérieures de fosamprénavir (1400 mg deux fois par jour) et de lopinavir/ritonavir (533/133 mg deux fois par jour), chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase, a entraîné une incidence plus élevée des effets indésirables gastro-intestinaux et une élévation des triglycérides sans augmentation de l'efficacité virologique par rapport aux doses standards de fosamprénavir/ritonavir. En conséquence, l'administration concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée.
. Indinavir : l'association d'indinavir 600 mg deux fois par jour à Kaletra produit des ASC similaires d'indinavir, des Cmin supérieures (de 3,5 fois) et des Cmax inférieures en comparaison à l'administration d'indinavir seul à la posologie de 800 mg trois fois par jour.
De plus, en comparaison aux données historiques obtenues pour Kaletra administré seul, les concentrations de lopinavir ne semblent pas être affectées lorsque ces deux médicaments, Kaletra et indinavir, sont associés.
. Nelfinavir : l'administration de nelfinavir 1000 mg deux fois par jour en association à Kaletra produit des Cmax et des ASC similaires de nelfinavir et des Cmin supérieures par rapport à l'administration de nelfinavir seul à la posologie de 1250 mg deux fois par jour. De plus, les concentrations du métabolite actif M8 du nelfinavir ont été augmentées.
Par ailleurs, l'ASC du lopinavir a été diminuée de 27% durant l'association de nelfinavir au Kaletra. Une posologie supérieure de Kaletra peut être nécessaire en association au nelfinavir, mais cela peut davantage affecter les concentrations de nelfinavir et de son métabolite actif. Des posologies supérieures de Kaletra n'ont pas été étudiées.
. Saquinavir : l'association de saquinavir 800 mg deux fois par jour à Kaletra produit une augmentation de 9,6 fois de l'ASC par rapport au saquinavir, administré seul, à la posologie de 1200 mg trois fois par jour.
L'association de saquinavir 800 mg deux fois par jour à Kaletra se traduit par une augmentation de l'ASC de saquinavir d'environ 30% en comparaison à l'association saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour, et produit une exposition similaire à celle rapportée après l'administration de saquinavir/ritonavir 400/400 mg deux fois par jour.
Lorsque saquinavir à la posologie de 1200 mg deux fois par jour, est associé à Kaletra aucune augmentation supplémentaire n'a été notée. De plus, en comparaison aux données historiques obtenues pour Kaletra administré seul, les concentrations de lopinavir ne semblent pas être affectées lorsque les deux médicaments, Kaletra et saquinavir, sont associés.
. Ritonavir : Kaletra associé à une dose supplémentaire de ritonavir de 100 mg deux fois par jour entraîne une augmentation de 33% de l'ASC du lopinavir et une augmentation de 64% de la Cmin par rapport à l'administration de Kaletra seul.
AUTRES MEDICAMENTS :
- Médicaments pour l'ulcère peptique et le reflux gastro-oesophagien (oméprazole, ranitidine) : dans une étude conduite chez des volontaires sains, aucune interaction cliniquement significative n'a été observée en cas de co-administration de Kaletra 400/100 mg deux fois par jour et d'oméprazole ou de ranitidine. Kaletra peut être co-administré avec ces médicaments sans adaptation posologique.
- Anti-arythmiques [bépridil, lidocaïne (voie systémique), quinidine] : les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées en cas d'association avec Kaletra. Des précautions d'emploi doivent être observées et la surveillance des concentrations thérapeutiques est recommandée, si possible.
- Antinéoplasiques (par ex., vincristine, vinblastine) : les concentrations sériques de ces médicaments peuvent être augmentées en cas d'association avec le lopinavir/ritonavir ; les événements indésirables habituellement associés à ces antinéoplasiques risquent donc d'être augmentés.
- Anticoagulants : les concentrations de warfarine peuvent être modifiées en cas de co-administration avec Kaletra. Il est recommandé de surveiller l'INR (International Normalised Ratio).
- Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) : ces médicaments induisent l'isoforme CYP3A4 et peuvent entraîner des diminutions des concentrations plasmatiques du lopinavir.
De plus, la co-administration de phénytoïne et de lopinavir/ritonavir a entraîné des diminutions modestes des concentrations de phénytoïne à l'état d'équilibre. Les concentrations de phénytoïne doivent être surveillées en cas d'association avec le lopinavir/ritonavir.
- Bupropion : chez les volontaires sains, l'ASC et la Cmax du bupropion et de son métabolite actif, l'hydroxybupropion, sont diminuées d'environ 50% à l'état d'équilibre lorsque le bupropion est administré en association avec lopinavir/ritonavir en capsule à 400/100 mg deux fois par jour. Cet effet peut être dû à l'induction du métabolisme du bupropion. En conséquence, si la co-administration de lopinavir/ritonavir avec du bupropion est inévitable, elle doit être réalisée sous étroite surveillance clinique de l'efficacité du bupropion, sans dépasser les doses recommandées, malgré l'induction métabolique constatée.
- Trazodone : au cours d'une étude de pharmacocinétique conduite chez le volontaire sain, l'utilisation concomitante de ritonavir à faible dose (200 mg deux fois par jour) et d'une dose unique de trazodone a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de trazodone (ASC augmentée de 2,4 fois). Des événements indésirables (nausées, étourdissement, hypotension et syncope) ont été observés au cours de cette étude suite à la co-administration de trazodone et de ritonavir. Cependant on ne sait pas si l'association de lopinavir/ritonavir entraîne une augmentation similaire de l'exposition à la trazodone. L'association doit être utilisée avec prudence et une dose plus faible de trazodone doit être envisagée.
- Digoxine : les concentrations plasmatiques de digoxine peuvent être augmentées en cas d'association avec Kaletra. Des précautions d'emploi doivent être observées et la surveillance des concentrations thérapeutiques de digoxine est recommandée, si possible, en cas d'association de Kaletra et de digoxine. Une attention particulière doit être portée aux patients traités par la digoxine à qui l'on prescrit Kaletra car l'effet inhibiteur du ritonavir sur la Pgp pourrait entraîner une augmentation significative des taux de digoxine. L'augmentation des taux de digoxine pourrait s'atténuer avec le temps à mesure du développement d'une induction de la Pgp. L'initiation d'un traitement par la digoxine chez des patients déjà traités par Kaletra pourrait entraîner une augmentation plus faible des concentrations de digoxine.
- Inhibiteurs calciques dihydropyridiniques (par ex. félodipine, nifédipine, nicardipine) : les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées par Kaletra.
- Hypolipémiants : les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dont le métabolisme est hautement dépendant de l'isoforme CYP3A4, comme la lovastatine et la simvastatine, sont susceptibles d'avoir des concentrations plasmatiques fortement augmentées en cas de co-administration avec Kaletra. Les augmentations des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase pouvant provoquer des myopathies voire des rhabdomyolyses, l'association de ces médicaments avec Kaletra n'est pas recommandée. Le métabolisme de l'atorvastatine est moins dépendant de l'isoforme CYP3A4. Quand l'atorvastatine a été associée au Kaletra, des augmentations moyennes de 4,7 fois et de 5,9 fois respectivement de la Cmax et de l'ASC de l'atorvastatine ont été observées. En cas d'administration avec Kaletra, la dose la plus faible possible d'atorvastatine doit être administrée. Le métabolisme de la rosuvastatine n'est pas dépendant de l'isoforme CYP3A. Toutefois, quand la rosuvastatine a été associée au Kaletra, la Cmax et l'ASC de la rosuvastatine ont été en moyenne respectivement augmentées de 5 fois et de 2 fois. Il conviendra d'être prudent en cas de co-administration de Kaletra et de rosuvastatine. Les résultats d'une étude d'interaction entre Kaletra et la pravastatine n'ont révélé aucune modification ayant une pertinence clinique. Les métabolismes de la pravastatine et de la fluvastatine ne sont pas dépendants de l'isoforme CYP3A4, et des interactions médicamenteuses ne sont pas attendues avec Kaletra. Si un traitement avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine sont recommandées.
- Dexaméthasone : elle peut induire l'isoforme CYP3A4 et peut diminuer les concentrations plasmatiques de lopinavir.
- Inhibiteurs de la phosphodiestérase : les inhibiteurs de la phosphodiestérase dont le métabolisme est dépendant de l'isoforme CYP3A4, comme le tadalafil et le sildénafil, sont susceptibles d'entraîner une augmentation d'environ respectivement 2 fois et 11 fois de l'ASC, en cas de co-administration avec du ritonavir. Ainsi, leur co-administration avec Kaletra pourrait entraîner une augmentation des événements indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5, notamment hypotension, syncope, troubles de la vision et érection prolongée. Une attention particulière doit être portée aux patients traités par Kaletra à qui l'on prescrit du sildénafil ou du tadalafil, avec une surveillance accrue des événements indésirables. L'association de vardénafil et de schémas thérapeutiques contenant du ritonavir, dont Kaletra, est susceptible d'entraîner une augmentation de 49 fois de l'ASC du vardénafil. L'association du vardénafil et de Kaletra est contre-indiquée (voir rubrique contre-indications).
- Ciclosporine, sirolimus (rapamycine) et tacrolimus : leurs concentrations peuvent augmenter en cas de co-administration avec Kaletra. Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les concentrations thérapeutiques jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques de ces substances soient stabilisées.
- Kétoconazole et itraconazole : leurs concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en cas d'association au Kaletra. Les posologies élevées de kétoconazole et d'itraconazole (> 200 mg/jour) ne sont pas recommandées.
- Voriconazole : l'association de voriconazole et d'une faible dose de ritonavir (100 mg deux fois par jour) comme celle contenue dans Kaletra doit être évitée compte tenu de la possibilité d'une réduction des concentrations de voriconazole sauf si l'évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du voriconazole.
- Clarithromycine : en cas de co-administration avec Kaletra, des augmentations modérées de l'ASC de la clarithromycine sont attendues. Des diminutions de la posologie de la clarithromycine doivent être envisagées chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Buprénorphine : la buprénorphine (administrée à la posologie de 16 mg par jour) associée au lopinavir/ritonavir (administré à la posologie de 400/100 mg deux fois par jour) n'a pas donné lieu à une interaction cliniquement significative. Kaletra peut être co-administré avec la buprénorphine sans adaptation posologique.
- Méthadone : il a été démontré que Kaletra diminue les concentrations plasmatiques de la méthadone. La surveillance des concentrations plasmatiques de la méthadone est recommandée.
- Contraceptifs : les concentrations d'éthinylestradiol ont été réduites quand des contraceptifs oraux oestrogéniques ont été associés à Kaletra. En cas d'association de Kaletra et de contraceptifs contenant de l'éthinylestradiol (quelle que soit la formulation du contraceptif, par ex. orale ou patch), des méthodes contraceptives alternatives doivent être utilisées.
- Rifabutine : quand la rifabutine et Kaletra sont associés pendant 10 jours, les Cmax et l'ASC de la rifabutine (molécule-mère) et de son métabolite actif 25-O-désacétyl ont été augmentées respectivement de 3,5 et 5,7 fois. Sur la base de ces informations, une diminution de 75% de la posologie de la rifabutine (c'est-à-dire 150 mg un jour sur deux ou 3 fois par semaine) est recommandée en cas d'association avec Kaletra. Une réduction supplémentaire peut être nécessaire.
- Rifampicine : la co-administration de Kaletra avec la rifampicine n'est pas recommandée. La rifampicine associée au Kaletra provoque des diminutions importantes des concentrations plasmatiques de lopinavir qui peuvent diminuer significativement l'efficacité du lopinavir. Une adaptation posologique de Kaletra à 400 mg/400 mg deux fois par jour a permis de compenser l'effet inducteur de la rifampicine sur le CYP 3A4. Cependant, une telle adaptation posologique peut être associée à une élévation des ALAT/ASAT et à une augmentation des troubles gastro-intestinaux. Par conséquent cette co-administration doit être évitée à moins qu'elle ne soit jugée strictement nécessaire. Si la co-administration ne peut être évitée, l'augmentation de posologie de Kaletra à 400 mg/400 mg deux fois par jour associée à la rifampicine doit se faire sous étroite surveillance de la tolérance et des dosages plasmatiques. La posologie de Kaletra doit être augmentée progressivement après que le traitement par la rifampicine ait été instauré (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Millepertuis (Hypericum perforatum) : les concentrations sériques de lopinavir et de ritonavir peuvent être diminuées par l'usage concomitant de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction par le millepertuis d'enzymes métabolisant le médicament. Par conséquent, les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à Kaletra. Si un patient prend déjà du millepertuis, la prise du millepertuis doit être arrêtée et la charge virale doit être contrôlée si possible. Les concentrations de lopinavir et de ritonavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. Un ajustement posologique de Kaletra peut être nécessaire. L'effet inducteur peut persister durant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement à base de millepertuis (voir rubrique contre-indications).
- Midazolam : le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration avec Kaletra peut entraîner une augmentation importante de la concentration de cette benzodiazépine. Une étude phénotypique utilisant un cocktail de substrats de CYP chez 14 volontaires sains a montré une augmentation de l'ASC d'environ 13 fois avec le midazolam administré par voie orale et une augmentation d'environ 4 fois avec le midazolam administré par voie parentérale. En conséquence, Kaletra ne doit pas être co-administré avec le midazolam administré par voie orale (voir rubrique contre-indications), tandis que des précautions doivent être prises en cas de co-administration de Kaletra avec le midazolam administré par voie parentérale. Si Kaletra est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs (USI) ou dans une structure similaire afin d'assurer une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.
- Propionate de fluticasone (interaction avec le ritonavir) : dans une étude clinique conduite chez des sujets sains au cours de laquelle le ritonavir sous forme de capsules a été administré à la posologie de 100 mg, 2 fois par jour, en association avec 50 µg de propionate de fluticasone par voie nasale (4 fois par jour) pendant sept jours, les taux plasmatiques de propionate de fluticasone ont augmenté significativement alors que les taux de cortisol endogène ont diminué d'environ 86% (intervalle de confiance à 90% : 82 à 89%). Des effets plus importants sont attendus lorsque le propionate de fluticasone est inhalé. Des effets systémiques liés à la corticothérapie tels qu'un syndrome de Cushing ou une inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant le ritonavir associé au propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie nasale ; ces effets pourraient également survenir avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le CYP450 3A comme le budésonide.
Par conséquent, l'administration concomitante de Kaletra/ritonavir et de ces glucocorticoïdes n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes, ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométasone) devra être envisagé et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue. Les effets d'une exposition systémique élevée du fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.
- En tenant compte des profils pharmacocinétiques respectifs des médicaments, des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes ne sont pas attendues entre Kaletra et la fluvastatine, la dapsone, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, l'azithromycine ou le fluconazole.
- Une surveillance particulière doit être mise en oeuvre lors de la prescription de Kaletra avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l'espace QT comme la chlorphéniramine, les quinidiniques, l'érythromycine, la clarithromycine. En effet, Kaletra peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés ce qui peut provoquer une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des événements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra au cours des études précliniques ; à ce jour les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent pas être exclus (voir rubriques effets indésirables et données de sécurité précliniques).
Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
- Chez l'adulte et l'adolescent : la posologie recommandée est de trois capsules, deux fois par jour, à prendre au cours d'un repas. La solution buvable est disponible pour les patients présentant des difficultés à avaler.
- Chez l'enfant (âgé de 2 ans et plus) : la solution buvable est la forme recommandée chez l'enfant pour obtenir la posologie la plus précise, en fonction de la surface corporelle (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable). Cependant, s'il est jugé nécessaire de recourir aux capsules molles chez l'enfant, celles-ci doivent être utilisées avec des précautions particulières puisqu'elles ne permettent pas d'obtenir une posologie aussi précise. Ainsi, les enfants recevant les capsules molles pourraient être exposés à des doses supérieures (avec un risque de toxicité accru) ou à des doses infrathérapeutiques (avec un risque d'efficacité insuffisante). Par conséquent lorsque les enfants sont traités avec les capsules molles, les dosages plasmatiques peuvent être un moyen utile de s'assurer de l'exposition à la dose appropriée de lopinavir chez un patient particulier.
Recommandations posologiques chez l'enfant pour les capsules molles :
Surface corporelle* : Posologie deux fois par jour.
. 0,40-0,75 m² : 1 capsule molle (133,3/33,3 mg).
. 0,80-1,3 m² : 2 capsules molles (266,6/66,6 mg).
. 1,4-1,75 m² : 3 capsules molles (400/100 mg).
*La surface corporelle peut être calculée grâce à l'équation suivante :
SC (m²) = racine carrée [taille (cm) x poids (kg) / 3600].
- Enfants de moins de 2 ans : l'usage de Kaletra n'est pas recommandé chez les enfants de moins de deux ans en raison des données insuffisantes de sécurité et d'efficacité (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Insuffisance hépatique : Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de 30% de l'exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement clinique n'est pas attendu (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients (voir rubrique contre-indications).
- Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. La prudence est recommandée lorsque Kaletra est utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Chez l'adulte et l'adolescent : la posologie recommandée est de trois capsules, deux fois par jour, à prendre au cours d'un repas. La solution buvable est disponible pour les patients présentant des difficultés à avaler.
- Chez l'enfant (âgé de 2 ans et plus) : la solution buvable est la forme recommandée chez l'enfant pour obtenir la posologie la plus précise, en fonction de la surface corporelle (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable). Cependant, s'il est jugé nécessaire de recourir aux capsules molles chez l'enfant, celles-ci doivent être utilisées avec des précautions particulières puisqu'elles ne permettent pas d'obtenir une posologie aussi précise. Ainsi, les enfants recevant les capsules molles pourraient être exposés à des doses supérieures (avec un risque de toxicité accru) ou à des doses infrathérapeutiques (avec un risque d'efficacité insuffisante). Par conséquent lorsque les enfants sont traités avec les capsules molles, les dosages plasmatiques peuvent être un moyen utile de s'assurer de l'exposition à la dose appropriée de lopinavir chez un patient particulier.
Recommandations posologiques chez l'enfant pour les capsules molles :
Surface corporelle* : Posologie deux fois par jour.
. 0,40-0,75 m² : 1 capsule molle (133,3/33,3 mg).
. 0,80-1,3 m² : 2 capsules molles (266,6/66,6 mg).
. 1,4-1,75 m² : 3 capsules molles (400/100 mg).
*La surface corporelle peut être calculée grâce à l'équation suivante :
SC (m²) = racine carrée [taille (cm) x poids (kg) / 3600].
- Enfants de moins de 2 ans : l'usage de Kaletra n'est pas recommandé chez les enfants de moins de deux ans en raison des données insuffisantes de sécurité et d'efficacité (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Insuffisance hépatique : Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation de 30% de l'exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement clinique n'est pas attendu (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients (voir rubrique contre-indications).
- Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. La prudence est recommandée lorsque Kaletra est utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Durée de conservation :
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
Conserver au réfrigérateur entre + 2°C et + 8°C.
Si les capsules molles sont placées en dehors du réfrigérateur, ne pas les conserver au-dessus de 25°C et ne plus les utiliser après 42 jours (6 semaines). Il est conseillé d'inscrire la date de sortie du réfrigérateur sur le conditionnement.
Eviter l'exposition à une chaleur excessive.
2 ans.
Précautions particulières de conservation :
Conserver au réfrigérateur entre + 2°C et + 8°C.
Si les capsules molles sont placées en dehors du réfrigérateur, ne pas les conserver au-dessus de 25°C et ne plus les utiliser après 42 jours (6 semaines). Il est conseillé d'inscrire la date de sortie du réfrigérateur sur le conditionnement.
Eviter l'exposition à une chaleur excessive.
Sans objet.
- L'expérience chez l'homme de surdosage aigu avec Kaletra est limitée.
- Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l'activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation, des tremblements.
- Il n'existe pas d'antidote spécifique de Kaletra. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient. L'élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l'élimination de la substance non absorbée. Kaletra étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l'intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.
- Les signes de toxicité observés chez les chiens comprennent une salivation, des vomissements, des diarrhées et/ou des selles anormales. Les signes de toxicité observés chez les souris, les rats, les chiens comprennent une diminution de l'activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation, des tremblements.
- Il n'existe pas d'antidote spécifique de Kaletra. Le traitement du surdosage est symptomatique et nécessite la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient. L'élimination de la substance active non absorbée pourra être réalisée, le cas échéant, par un lavage gastrique ou en administrant des émétiques. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider l'élimination de la substance non absorbée. Kaletra étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l'intérêt de la dialyse pour éliminer une quantité significative de substance active est improbable.
Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR DE PROTEASE, code ATC : J05AE06.
MECANISME D'ACTION : le lopinavir est responsable de l'activité antivirale de Kaletra. L'inhibition des protéases du VIH-1 et du VIH-2 rend l'enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui entraîne la production de particules VIH immatures et incapables d'initier de nouveaux cycles infectieux.
EFFETS SUR L'ELECTROCARDIOGRAMME : l'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. Les différences maximales des moyennes (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 (6,3) et de 13,1 (15,8) pour respectivement la dose de 400/100 mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de lopinavir/ritonavir. L'allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l'allongement de l'intervalle QT. Ces deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3ème jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l'état d'équilibre avec les doses recommandées de LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n'a présenté d'allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d'intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l'intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose.
L'intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n'a présenté de bloc cardiaque du 2ème ou du 3ème degré (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
ACTIVITE ANTIVIRALE IN VITRO : l'activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour 5 souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l'absence et en présence de 50% de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour les souches de VIH-1 IIIB dans les cellules MT4 a été respectivement de 17 nM et de 102 nM. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a été de 6,5 nM.
RESISTANCE :
- Sélection de résistance in vitro :
Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l'association lopinavir + ritonavir avec des ratios de concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un traitement par Kaletra. L'analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir. L'analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu'une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l'indinavir, mais n'est pas étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l'amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.
- Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV :
. Dans l'étude de phase II (M 97-720) à 204 semaines de traitement, l'analyse génotypique des isolats cliniques a été réalisée chez 11 des 16 patients ayant une charge virale supérieure à 400 copies/ml, aucune mutation primaire sur le site actif de la protéase (au niveau des acides aminés en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90), ni de résistance phénotypique aux inhibiteurs de protéase n'ont été mises en évidence.
. Dans l'étude de phase III (M98-863), 653 patients randomisés ont reçu la stavudine et la lamivudine avec soit le lopinavir/ritonavir soit le nelfinavir, 113 sujets traités par le nelfinavir et 74 sujets traités par le lopinavir/ritonavir ont présenté une charge virale supérieure à 400 copies/ml au cours du traitement, de la semaine 24 à la semaine 96. Les isolats de 96 sujets traités par le nelfinavir et de 51 sujets traités par le lopinavir/ritonavir ont pu être amplifiés en vue de tests de résistance virale. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la mutation D30N ou L90M sur la protéase, a été observée chez 41/96 (43%) sujets. Une résistance au lopinavir, définie par la présence de toute mutation primaire sur le site actif de la protéase (voir ci-dessus), a été observée chez 0/51 (0%) sujet. L'absence de résistance au lopinavir a été confirmée par une analyse phénotypique.
- Analyse de la résistance chez des patients prétraités par un IP :
La sélection d'une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse d'isolats longitudinaux de 19 sujets prétraités par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète soit un rebond viral après une réponse initiale à Kaletra et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir). L'augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI50 comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).
. Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L'activité antivirale du lopinavir in vitro sur 112 isolats cliniques de patients en échec d'une monothérapie ou d'un traitement avec une ou plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90V. La médiane de la CE50 du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et 44,0, fois supérieure à la CE50 pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par Kaletra.
. Activité antivirale de Kaletra chez les patients en échec d'un traitement par un inhibiteur de protéase : La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par Kaletra, en se référant aux résultats initiaux de l'analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d'antiprotéases. La CE50 du lopinavir pour les 56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE50 pour le virus VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement avec Kaletra, l'éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, une charge virale < = 400 copies/ml a été observée chez 93% (25/27), 73% (11/15), et 25% (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au lopinavir, < à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91% (21/23), 71% (15/21) et 33% (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n'ayant pas été préalablement exposés ni au Kaletra ni à l'éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l'activité antivirale de l'éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les patients ne recevaient pas Kaletra.
- Résistance croisée : Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la résistance au lopinavir après un traitement par Kaletra chez les patients prétraités par un IP : la présence d'une résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et d'une étude de phase III de Kaletra chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase. L'augmentation médiane de la CI50 du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s'ils présentaient une résistance croisée initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l'indinavir, au saquinavir et à l'atazanavir. Des diminutions modestes de l'activité de l'amprénavir ont été observées, avec une augmentation médiane de la CI50 de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation médiane de la CI50 de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d'Aptivus pour plus d'informations sur l'utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 résistante au lopinavir.
DONNEES DE PHARMACODYNAMIE CLINIQUE :
Les effets de Kaletra (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (charge virale et taux de CD4), ont été étudiés au cours d'un essai clinique contrôlé d'une durée de 48 semaines, ainsi qu'au cours d'essais supplémentaires de 360 semaines.
- Chez l'adulte :
. Patients naïfs de tout traitement antirétroviral :
L'étude M98-863 est une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/100 mg, 2 fois par jour) ou nelfinavir (750 mg trois fois par jour) en association à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. En tenant compte de l'analyse en intention de traiter où les patients ayant des valeurs manquantes ont été considérés en échec, la proportion de patients présentant une charge virale < 400 copies/ml à 48 semaines de traitement était de 75% dans le bras Kaletra et de 63% dans le bras nelfinavir. La valeur initiale moyenne du taux de CD4 était de 259 cellules/mm3 (de 2 à 949 cellules/mm3) et la valeur moyenne initiale de la charge virale était de 4,9 log10 copies/ml (de 2,6 à 6,8 log10 copies/ml). A 48 semaines de traitement, la proportion de patients, avec une charge virale < 50 copies/ml a été de 67% dans le bras Kaletra et de 52% dans le bras nelfinavir. Les augmentations moyennes du taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales ont été de 207 cellules/mm3 dans le bras Kaletra et de 195 cellules/mm3 dans le bras nelfinavir. Au cours de ces 48 semaines de traitement, le nombre de patients ayant une charge virale inférieure à 50 copies/ml, a été supérieur dans le bras Kaletra par rapport au bras nelfinavir, avec une différence statistiquement significative.
Une réponse virologique prolongée à Kaletra (associé à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d'une étude de phase II (M97-720) à 360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par Kaletra au cours de l'étude (dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à la dose de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Soixante-et-un patients ont terminé l'étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l'étude). A 360 semaines de traitement, la proportion de patients avec une charge virale < 400 (< 50) copies/ml a été de 61% (59%) et l'augmentation moyenne correspondante du taux de CD4 a été de 501 cellules/mm3. Trente-neuf patients (39%) ont arrêté l'étude, pour 16 d'entre eux (16%) en raison d'événements indésirables, dont un associé au décès du patient.
. Patients prétraités par des antirétroviraux :
L'étude M97-765 est une étude randomisée, en double aveugle, évaluant Kaletra à deux posologies (400/100 mg et 400/200 mg, deux fois par jour) en association à la névirapine (200 mg, deux fois/jour) et deux inhibiteurs de la transcriptase inverse chez 70 patients prétraités par un seul inhibiteur de protéase et naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La médiane du taux initial de CD4 était de 349 cellules/mm3 (de 72 à 807 cellules/mm3) et la médiane de la charge virale de 4,0 log10 copies/ml (de 2,9 à 5,8 log10 copies/ml). En analyse en intention de traiter où les patients avec des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec thérapeutique, la proportion de patients avec une charge virale < 400 (< 50) copies/ml à 24 semaines était de 75% (58%) et l'augmentation moyenne des taux de CD4 par rapport à la valeur initiale était de 174 cellules/mm3 pour les 36 patients ayant reçu Kaletra à la dose de 400/100 mg.
L'étude M98-957 est une étude randomisée en ouvert évaluant le traitement par Kaletra à deux posologies (400/100 mg et 533/133 mg, deux fois par jour) associé à l'éfavirenz (600 mg une fois par jour) et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse chez 57 patients prétraités par plusieurs inhibiteurs de protéase et naïfs d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Entre la semaine 24 et la semaine 48, les patients randomisés à la posologie de 400 mg/100 mg ont été convertis à la posologie 533 mg/133 mg. La médiane du taux initial de CD4 était de 220 cellules/mm3 (de 13 à 1030 cellules/mm3). En analyse en intention de traiter de l'ensemble des deux groupes posologiques (n = 57), où les patients avec des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec thérapeutique, la proportion de patients avec une charge virale < 400 copies/ml à 48 semaines était de 65% et l'augmentation moyenne des taux de CD4 par rapport à la valeur initiale était de 94 cellules/mm3.
- Chez l'enfant :
L'étude M98-940 est une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de Kaletra dont 44% des patients sont naïfs et 56% prétraités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m² de surface corporelle ou 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m² de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients prétraités ont reçu de la névirapine et jusqu'à 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m² de surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de CD4 était de 838 cellules/mm3 et la charge virale plasmatique avait une valeur moyenne de 4,7 log10 copies/ml. Au cours des 48 semaines de traitement, la proportion de patients avec une charge virale < 400 copies/ml était de 84% pour les patients naïfs d'antirétroviraux et 75% pour les patients prétraités et les augmentations moyennes des taux de CD4 par rapport à leur valeur initiale étaient respectivement de 404 cellules/mm3 et de 284 cellules/mm3.
MECANISME D'ACTION : le lopinavir est responsable de l'activité antivirale de Kaletra. L'inhibition des protéases du VIH-1 et du VIH-2 rend l'enzyme incapable de synthétiser le précurseur polyprotéique gag-pol, ce qui entraîne la production de particules VIH immatures et incapables d'initier de nouveaux cycles infectieux.
EFFETS SUR L'ELECTROCARDIOGRAMME : l'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. Les différences maximales des moyennes (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 (6,3) et de 13,1 (15,8) pour respectivement la dose de 400/100 mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de lopinavir/ritonavir. L'allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l'allongement de l'intervalle QT. Ces deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3ème jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l'état d'équilibre avec les doses recommandées de LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n'a présenté d'allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d'intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l'intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose.
L'intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n'a présenté de bloc cardiaque du 2ème ou du 3ème degré (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
ACTIVITE ANTIVIRALE IN VITRO : l'activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour 5 souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l'absence et en présence de 50% de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour les souches de VIH-1 IIIB dans les cellules MT4 a été respectivement de 17 nM et de 102 nM. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a été de 6,5 nM.
RESISTANCE :
- Sélection de résistance in vitro :
Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l'association lopinavir + ritonavir avec des ratios de concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un traitement par Kaletra. L'analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir. L'analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu'une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l'indinavir, mais n'est pas étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l'amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.
- Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV :
. Dans l'étude de phase II (M 97-720) à 204 semaines de traitement, l'analyse génotypique des isolats cliniques a été réalisée chez 11 des 16 patients ayant une charge virale supérieure à 400 copies/ml, aucune mutation primaire sur le site actif de la protéase (au niveau des acides aminés en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90), ni de résistance phénotypique aux inhibiteurs de protéase n'ont été mises en évidence.
. Dans l'étude de phase III (M98-863), 653 patients randomisés ont reçu la stavudine et la lamivudine avec soit le lopinavir/ritonavir soit le nelfinavir, 113 sujets traités par le nelfinavir et 74 sujets traités par le lopinavir/ritonavir ont présenté une charge virale supérieure à 400 copies/ml au cours du traitement, de la semaine 24 à la semaine 96. Les isolats de 96 sujets traités par le nelfinavir et de 51 sujets traités par le lopinavir/ritonavir ont pu être amplifiés en vue de tests de résistance virale. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la mutation D30N ou L90M sur la protéase, a été observée chez 41/96 (43%) sujets. Une résistance au lopinavir, définie par la présence de toute mutation primaire sur le site actif de la protéase (voir ci-dessus), a été observée chez 0/51 (0%) sujet. L'absence de résistance au lopinavir a été confirmée par une analyse phénotypique.
- Analyse de la résistance chez des patients prétraités par un IP :
La sélection d'une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse d'isolats longitudinaux de 19 sujets prétraités par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète soit un rebond viral après une réponse initiale à Kaletra et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir). L'augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI50 comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).
. Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L'activité antivirale du lopinavir in vitro sur 112 isolats cliniques de patients en échec d'une monothérapie ou d'un traitement avec une ou plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90V. La médiane de la CE50 du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et 44,0, fois supérieure à la CE50 pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par Kaletra.
. Activité antivirale de Kaletra chez les patients en échec d'un traitement par un inhibiteur de protéase : La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par Kaletra, en se référant aux résultats initiaux de l'analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d'antiprotéases. La CE50 du lopinavir pour les 56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE50 pour le virus VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement avec Kaletra, l'éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, une charge virale < = 400 copies/ml a été observée chez 93% (25/27), 73% (11/15), et 25% (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au lopinavir, < à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91% (21/23), 71% (15/21) et 33% (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n'ayant pas été préalablement exposés ni au Kaletra ni à l'éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l'activité antivirale de l'éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les patients ne recevaient pas Kaletra.
- Résistance croisée : Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la résistance au lopinavir après un traitement par Kaletra chez les patients prétraités par un IP : la présence d'une résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et d'une étude de phase III de Kaletra chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase. L'augmentation médiane de la CI50 du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s'ils présentaient une résistance croisée initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l'indinavir, au saquinavir et à l'atazanavir. Des diminutions modestes de l'activité de l'amprénavir ont été observées, avec une augmentation médiane de la CI50 de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation médiane de la CI50 de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d'Aptivus pour plus d'informations sur l'utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 résistante au lopinavir.
DONNEES DE PHARMACODYNAMIE CLINIQUE :
Les effets de Kaletra (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (charge virale et taux de CD4), ont été étudiés au cours d'un essai clinique contrôlé d'une durée de 48 semaines, ainsi qu'au cours d'essais supplémentaires de 360 semaines.
- Chez l'adulte :
. Patients naïfs de tout traitement antirétroviral :
L'étude M98-863 est une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/100 mg, 2 fois par jour) ou nelfinavir (750 mg trois fois par jour) en association à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. En tenant compte de l'analyse en intention de traiter où les patients ayant des valeurs manquantes ont été considérés en échec, la proportion de patients présentant une charge virale < 400 copies/ml à 48 semaines de traitement était de 75% dans le bras Kaletra et de 63% dans le bras nelfinavir. La valeur initiale moyenne du taux de CD4 était de 259 cellules/mm3 (de 2 à 949 cellules/mm3) et la valeur moyenne initiale de la charge virale était de 4,9 log10 copies/ml (de 2,6 à 6,8 log10 copies/ml). A 48 semaines de traitement, la proportion de patients, avec une charge virale < 50 copies/ml a été de 67% dans le bras Kaletra et de 52% dans le bras nelfinavir. Les augmentations moyennes du taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales ont été de 207 cellules/mm3 dans le bras Kaletra et de 195 cellules/mm3 dans le bras nelfinavir. Au cours de ces 48 semaines de traitement, le nombre de patients ayant une charge virale inférieure à 50 copies/ml, a été supérieur dans le bras Kaletra par rapport au bras nelfinavir, avec une différence statistiquement significative.
Une réponse virologique prolongée à Kaletra (associé à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d'une étude de phase II (M97-720) à 360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par Kaletra au cours de l'étude (dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à la dose de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Soixante-et-un patients ont terminé l'étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l'étude). A 360 semaines de traitement, la proportion de patients avec une charge virale < 400 (< 50) copies/ml a été de 61% (59%) et l'augmentation moyenne correspondante du taux de CD4 a été de 501 cellules/mm3. Trente-neuf patients (39%) ont arrêté l'étude, pour 16 d'entre eux (16%) en raison d'événements indésirables, dont un associé au décès du patient.
. Patients prétraités par des antirétroviraux :
L'étude M97-765 est une étude randomisée, en double aveugle, évaluant Kaletra à deux posologies (400/100 mg et 400/200 mg, deux fois par jour) en association à la névirapine (200 mg, deux fois/jour) et deux inhibiteurs de la transcriptase inverse chez 70 patients prétraités par un seul inhibiteur de protéase et naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. La médiane du taux initial de CD4 était de 349 cellules/mm3 (de 72 à 807 cellules/mm3) et la médiane de la charge virale de 4,0 log10 copies/ml (de 2,9 à 5,8 log10 copies/ml). En analyse en intention de traiter où les patients avec des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec thérapeutique, la proportion de patients avec une charge virale < 400 (< 50) copies/ml à 24 semaines était de 75% (58%) et l'augmentation moyenne des taux de CD4 par rapport à la valeur initiale était de 174 cellules/mm3 pour les 36 patients ayant reçu Kaletra à la dose de 400/100 mg.
L'étude M98-957 est une étude randomisée en ouvert évaluant le traitement par Kaletra à deux posologies (400/100 mg et 533/133 mg, deux fois par jour) associé à l'éfavirenz (600 mg une fois par jour) et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse chez 57 patients prétraités par plusieurs inhibiteurs de protéase et naïfs d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Entre la semaine 24 et la semaine 48, les patients randomisés à la posologie de 400 mg/100 mg ont été convertis à la posologie 533 mg/133 mg. La médiane du taux initial de CD4 était de 220 cellules/mm3 (de 13 à 1030 cellules/mm3). En analyse en intention de traiter de l'ensemble des deux groupes posologiques (n = 57), où les patients avec des valeurs manquantes ont été considérés comme étant en échec thérapeutique, la proportion de patients avec une charge virale < 400 copies/ml à 48 semaines était de 65% et l'augmentation moyenne des taux de CD4 par rapport à la valeur initiale était de 94 cellules/mm3.
- Chez l'enfant :
L'étude M98-940 est une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de Kaletra dont 44% des patients sont naïfs et 56% prétraités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m² de surface corporelle ou 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m² de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients prétraités ont reçu de la névirapine et jusqu'à 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m² de surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de CD4 était de 838 cellules/mm3 et la charge virale plasmatique avait une valeur moyenne de 4,7 log10 copies/ml. Au cours des 48 semaines de traitement, la proportion de patients avec une charge virale < 400 copies/ml était de 84% pour les patients naïfs d'antirétroviraux et 75% pour les patients prétraités et les augmentations moyennes des taux de CD4 par rapport à leur valeur initiale étaient respectivement de 404 cellules/mm3 et de 284 cellules/mm3.
Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir associé au ritonavir ont été évaluées chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH ; aucune différence significative n'a été observée entre les 2 groupes. Le lopinavir est essentiellement métabolisé par l'isoforme CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, et augmente donc les concentrations plasmatiques du lopinavir. Au cours des essais cliniques, l'administration de Kaletra à la posologie de 400/100 mg deux fois par jour, chez les patients infectés par le VIH, permet d'obtenir des concentrations moyennes de lopinavir à l'état d'équilibre de 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir. Les taux plasmatiques de ritonavir représentent moins de 7% de ceux obtenus après une dose de ritonavir de 600 mg deux fois/jour. La CE50 antivirale in vitro du lopinavir est environ 10 fois inférieure à celle du ritonavir. L'activité antivirale de Kaletra est, par conséquent, due au lopinavir.
ABSORPTION : plusieurs doses de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour pendant 3 à 4 semaines et sans restriction alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen +/- SD (Cmax) de 9,6 +/- 4,4 µg/ml, atteint approximativement 4 heures après l'administration. A l'état d'équilibre, les concentrations moyennes avant la prise du matin étaient de 5,5 +/- 4,0 µg/ml. L'ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures présentait une valeur moyenne de 82,8 +/- 44,5 µg.h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir associée au ritonavir n'a pas été établie chez l'homme.
EFFETS DE L'ALIMENTATION SUR L'ABSORPTION ORALE : les capsules molles et la solution buvable de Kaletra sont bioéquivalentes avec une alimentation sans restriction (alimentation à teneur lipidique modérée). L'administration d'une dose unique de 400/100 mg de Kaletra capsules molles avec un repas lipidique modéré (500-682 Kcal, composé de 22,7-25,1% de lipides) a été associée respectivement à une augmentation moyenne de 48% et de 23% de l'ASC et de la Cmax du lopinavir par rapport à une administration à jeun. Pour la solution buvable de Kaletra, les augmentations correspondantes de l'ASC et de la Cmax du lopinavir ont été respectivement de 80 et 54%. L'administration de Kaletra capsules molles avec un repas hyperlipidique (872 Kcal, composé de 55,8% de lipides) a augmenté l'ASC et la Cmax du lopinavir respectivement de 96 à 43% pour les capsules molles et respectivement de 130 à 56% pour la solution buvable. Kaletra doit être administré avec un repas pour augmenter sa biodisponibilité et diminuer la variabilité.
DISTRIBUTION : à l'état d'équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99%. Le lopinavir se lie à la fois à l'alpha1-glycoprotéine acide (alpha1 GPA) et à l'albumine, avec toutefois une affinité supérieure pour l'alpha1 GPA. A l'état d'équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette de concentrations obtenue à la posologie de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour et elle est comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.
METABOLISME : les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l'iso-enzyme CYP3A. Le ritonavir étant un inhibiteur puissant de l'iso-enzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses concentrations plasmatiques. Une étude chez l'homme avec du lopinavir radiomarqué au C14 a montré que 89% de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de Kaletra était due à la molécule-mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l'homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d'une activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique totale. L'effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son propre métabolisme, et probablement l'induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ après 10 jours à 2 semaines.
ELIMINATION : après une dose de 400/100 mg de C14 lopinavir/ritonavir, environ 10,4 +/- 2,3% et 82,6 +/- 2,5% de la dose administrée de C14 lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces. Environ 2,2% et 19,8% de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3% de la dose de lopinavir se retrouvaient inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir était de 6 à 7 L/h.
POPULATIONS PARTICULIERES :
- Enfants :
Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les enfants de moins de deux ans. La pharmacocinétique de Kaletra à la posologie de 300/75 mg/m² deux fois par jour et 230/57,5 mg/m² a été étudiée chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. A l'état d'équilibre, les valeurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la Cmin de lopinavir ont été respectivement de 72,6 +/- 31,1 µg.h/ml, 8,2 +/- 2,9 et 3,4 +/- 2,1 µg/ml, après une posologie de Kaletra de 230/57,5 mg/m² deux fois par jour sans névirapine (n = 12) et respectivement de 85,8 +/- 36,9 µg.h/ml, 10,0 +/- 3,3 et 3,6 +/- 3,5 µg/ml, après une posologie de Kaletra de 300/75 mg/m² deux fois par jour avec névirapine (n = 12). La posologie de Kaletra de 230/57,5 mg/m² deux fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/75 mg/m² deux fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine. Les capsules molles et la solution buvable de Kaletra sont bioéquivalentes au cours d'une prise sans restriction alimentaire.
- Sexe, race et âge :
La pharmacocinétique de Kaletra n'a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l'âge ou le sexe n'a été observée chez les adultes. Des différences pharmacocinétiques dues à l'origine ethnique n'ont pas été identifiées.
- Insuffisance rénale :
La pharmacocinétique de Kaletra n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale, toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.
- Insuffisance hépatique :
Dans une étude à doses répétées lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques à l'équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d'environ 30% des concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n'est attendu (voir rubrique posologie et mode d'administration).
ABSORPTION : plusieurs doses de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour pendant 3 à 4 semaines et sans restriction alimentaire ont produit un pic plasmatique moyen +/- SD (Cmax) de 9,6 +/- 4,4 µg/ml, atteint approximativement 4 heures après l'administration. A l'état d'équilibre, les concentrations moyennes avant la prise du matin étaient de 5,5 +/- 4,0 µg/ml. L'ASC du lopinavir sur un intervalle de 12 heures présentait une valeur moyenne de 82,8 +/- 44,5 µg.h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir associée au ritonavir n'a pas été établie chez l'homme.
EFFETS DE L'ALIMENTATION SUR L'ABSORPTION ORALE : les capsules molles et la solution buvable de Kaletra sont bioéquivalentes avec une alimentation sans restriction (alimentation à teneur lipidique modérée). L'administration d'une dose unique de 400/100 mg de Kaletra capsules molles avec un repas lipidique modéré (500-682 Kcal, composé de 22,7-25,1% de lipides) a été associée respectivement à une augmentation moyenne de 48% et de 23% de l'ASC et de la Cmax du lopinavir par rapport à une administration à jeun. Pour la solution buvable de Kaletra, les augmentations correspondantes de l'ASC et de la Cmax du lopinavir ont été respectivement de 80 et 54%. L'administration de Kaletra capsules molles avec un repas hyperlipidique (872 Kcal, composé de 55,8% de lipides) a augmenté l'ASC et la Cmax du lopinavir respectivement de 96 à 43% pour les capsules molles et respectivement de 130 à 56% pour la solution buvable. Kaletra doit être administré avec un repas pour augmenter sa biodisponibilité et diminuer la variabilité.
DISTRIBUTION : à l'état d'équilibre, la liaison protéique du lopinavir est approximativement de 98 à 99%. Le lopinavir se lie à la fois à l'alpha1-glycoprotéine acide (alpha1 GPA) et à l'albumine, avec toutefois une affinité supérieure pour l'alpha1 GPA. A l'état d'équilibre, la liaison protéique reste constante pour la fourchette de concentrations obtenue à la posologie de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour et elle est comparable chez les sujets sains et les patients séropositifs pour le VIH.
METABOLISME : les expériences in vitro menées sur les microsomes hépatiques humains ont montré que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le lopinavir est fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l'iso-enzyme CYP3A. Le ritonavir étant un inhibiteur puissant de l'iso-enzyme CYP3A, il inhibe donc le métabolisme du lopinavir et augmente ses concentrations plasmatiques. Une étude chez l'homme avec du lopinavir radiomarqué au C14 a montré que 89% de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de Kaletra était due à la molécule-mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l'homme. Les épimères 4-oxo et 4-hydroxy métabolites représentent les métabolites principaux dotés d'une activité antivirale, mais correspondent seulement à de faibles quantités de la radioactivité plasmatique totale. L'effet inducteur enzymatique du ritonavir a été démontré, ce qui entraîne une induction de son propre métabolisme, et probablement l'induction du métabolisme du lopinavir. Les paliers de concentrations de lopinavir diminuent avec le temps après plusieurs doses, et se stabilisent environ après 10 jours à 2 semaines.
ELIMINATION : après une dose de 400/100 mg de C14 lopinavir/ritonavir, environ 10,4 +/- 2,3% et 82,6 +/- 2,5% de la dose administrée de C14 lopinavir ont été respectivement retrouvés dans les urines et dans les fèces. Environ 2,2% et 19,8% de la dose administrée de lopinavir inchangés ont été retrouvés dans les urines et dans les fèces. Après plusieurs doses, moins de 3% de la dose de lopinavir se retrouvaient inchangés dans les urines. La demi-vie effective (du pic à la vallée) du lopinavir sur un intervalle de doses de 12 heures était de 5 à 6 heures en moyenne, et la clairance orale apparente (Cl/F) du lopinavir était de 6 à 7 L/h.
POPULATIONS PARTICULIERES :
- Enfants :
Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les enfants de moins de deux ans. La pharmacocinétique de Kaletra à la posologie de 300/75 mg/m² deux fois par jour et 230/57,5 mg/m² a été étudiée chez 53 enfants au total, âgés de 6 mois à 12 ans. A l'état d'équilibre, les valeurs moyennes de l'ASC, de la Cmax et de la Cmin de lopinavir ont été respectivement de 72,6 +/- 31,1 µg.h/ml, 8,2 +/- 2,9 et 3,4 +/- 2,1 µg/ml, après une posologie de Kaletra de 230/57,5 mg/m² deux fois par jour sans névirapine (n = 12) et respectivement de 85,8 +/- 36,9 µg.h/ml, 10,0 +/- 3,3 et 3,6 +/- 3,5 µg/ml, après une posologie de Kaletra de 300/75 mg/m² deux fois par jour avec névirapine (n = 12). La posologie de Kaletra de 230/57,5 mg/m² deux fois par jour sans névirapine et le schéma thérapeutique à la posologie de 300/75 mg/m² deux fois par jour avec névirapine entraîne des concentrations plasmatiques de lopinavir comparables à celles obtenues chez les patients adultes ayant reçu la posologie 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine. Les capsules molles et la solution buvable de Kaletra sont bioéquivalentes au cours d'une prise sans restriction alimentaire.
- Sexe, race et âge :
La pharmacocinétique de Kaletra n'a pas été étudiée chez les sujets âgés. Aucune différence pharmacocinétique en relation avec l'âge ou le sexe n'a été observée chez les adultes. Des différences pharmacocinétiques dues à l'origine ethnique n'ont pas été identifiées.
- Insuffisance rénale :
La pharmacocinétique de Kaletra n'a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale, toutefois, comme la clairance rénale de lopinavir est négligeable, une diminution de la clairance totale est improbable chez les patients insuffisants rénaux.
- Insuffisance hépatique :
Dans une étude à doses répétées lopinavir/ritonavir 400/100 mg, deux fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques à l'équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH présentant une fonction hépatique normale. Une augmentation limitée d'environ 30% des concentrations totales en lopinavir a été observée, cependant aucun retentissement clinique n'est attendu (voir rubrique posologie et mode d'administration).
Les effets de Kaletra sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées lors de traitements par Kaletra (voir rubrique effets indésirables).
- Les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens ont permis d'identifier les organes-cible principaux tels que le foie, les reins, la thyroïde, la rate et les hématies circulantes. Des modifications hépatiques à type d'hypertrophie cellulaire avec un phénomène de dégénérescence focale ont été observées. Pendant la période d'exposition ces modifications ont été comparables ou inférieures à celles observées durant la période d'exposition clinique chez l'homme, les doses chez l'animal étaient de plus de 6 fois celles de la dose thérapeutique recommandée.
Une dégénérescence tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à deux fois la dose recommandée chez l'homme ; les reins n'ont pas été endommagés chez les rats et les chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces modifications ont été réversibles lors de l'interruption de la substance active et n'ont pas été observées chez la souris ni chez le chien. Un test de Coombs négatif avec anysocytose et poïkylocytose a été observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté chez les rongeurs et les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement chez la souris.
- Au cours d'études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30% aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de 15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l'homme à la dose thérapeutique maximale recommandée.
En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n'ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n'ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l'ASC cardiaque à 72 heures représentait approximativement 50% de l'ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est raisonnable de s'attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.
- Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l'électrocardiogramme associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un désordre électrolytique. La pertinence clinique de ces données précliniques n'est pas connue, toutefois, les effets cardiaques potentiels du médicament chez l'homme ne peuvent être exclus (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et effets indésirables).
- Chez le rat, une embryofoetotoxicité (avortement, diminution de la viabilité foetale, diminution du poids du foetus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement post-natal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses maternotoxiques. L'exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages maternotoxiques et toxiques pour le développement post-natal a été inférieure à l'exposition thérapeutique destinée à l'homme.
Des études de carcinogenèse à long terme de l'association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l'homme. Des études de carcinogenèse menées chez le rat n'ont pas révélé de potentiel tumoral. L'association lopinavir/ritonavir ne s'est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le test d'Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucleus sur la souris et le test d'aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.
Une dégénérescence tubulaire rénale légère a été observée uniquement chez la souris pour une exposition égale au moins à deux fois la dose recommandée chez l'homme ; les reins n'ont pas été endommagés chez les rats et les chiens. La réduction de la thyroxine sérique a entraîné une augmentation de la libération de la TSH aboutissant à une hypertrophie de la cellule folliculaire de la glande thyroïde des rats. Ces modifications ont été réversibles lors de l'interruption de la substance active et n'ont pas été observées chez la souris ni chez le chien. Un test de Coombs négatif avec anysocytose et poïkylocytose a été observé chez le rat mais pas chez la souris ni chez le chien. Une splénomégalie avec histiocytose est apparue chez le rat, mais pas chez les autres espèces animales. Le cholestérol sérique a été augmenté chez les rongeurs et les chiens, alors que les triglycérides ont été augmentés seulement chez la souris.
- Au cours d'études in vitro, les canaux potassiques cardiaques humains clonés (HERG) ont été inhibés de 30% aux concentrations testées les plus élevées de lopinavir/ritonavir, celles-ci correspondent à une exposition de 7 fois les pics de concentrations plasmatiques des fractions totales de lopinavir et de 15 fois les pics de concentrations plasmatiques de la fraction libre de lopinavir atteints chez l'homme à la dose thérapeutique maximale recommandée.
En revanche, des concentrations similaires de lopinavir/ritonavir n'ont démontré aucun retard de repolarisation des fibres cardiaques de Purkinje de chien. Des concentrations plus basses de lopinavir/ritonavir n'ont pas entraîné de blocage significatif du courant potassique (HERG). Les études de distribution tissulaire conduites chez le rat ne suggèrent pas de rétention significative de la substance active au niveau cardiaque, l'ASC cardiaque à 72 heures représentait approximativement 50% de l'ASC mesurée au niveau plasmatique. Par conséquent, il est raisonnable de s'attendre à ce que les concentrations cardiaques de lopinavir ne soient pas significativement supérieures aux concentrations plasmatiques.
- Chez le chien, des ondes U proéminentes ont été observées sur l'électrocardiogramme associées à un intervalle PR prolongé et à une bradycardie. Il a été suggéré que ces effets étaient attribués à un désordre électrolytique. La pertinence clinique de ces données précliniques n'est pas connue, toutefois, les effets cardiaques potentiels du médicament chez l'homme ne peuvent être exclus (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et effets indésirables).
- Chez le rat, une embryofoetotoxicité (avortement, diminution de la viabilité foetale, diminution du poids du foetus, augmentation des variations du squelette) et une toxicité du développement post-natal (diminution de la survie des ratons) ont été observées aux doses maternotoxiques. L'exposition systémique de lopinavir/ritonavir aux dosages maternotoxiques et toxiques pour le développement post-natal a été inférieure à l'exposition thérapeutique destinée à l'homme.
Des études de carcinogenèse à long terme de l'association lopinavir/ritonavir menées chez la souris ont révélé une induction mitogénique, non génotoxique, de tumeurs du foie généralement considérée comme ayant peu de pertinence sur le risque chez l'homme. Des études de carcinogenèse menées chez le rat n'ont pas révélé de potentiel tumoral. L'association lopinavir/ritonavir ne s'est révélée ni mutagène ni clastogène sur une batterie de tests réalisés in vitro et in vivo comportant notamment le test d'Ames, le test sur lymphome de souris, le test du micronucleus sur la souris et le test d'aberrations chromosomiques sur cultures de lymphocytes humains.
Pas d'exigence particulière.
Liste I.
Prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
Prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.
Les capsules molles sont orange avec une impression en encre noire du [logo ABBOTT] et de "PK".
Flacon de polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'un bouchon en polypropylène. Chaque flacon contient 90 capsules. Chaque boîte comporte 2 flacons (180 capsules).