CRIXIVAN 100 mg, gélule, flacon de 180
Retiré du marché le : 29/05/2012
Dernière révision : 29/10/2008
Taux de TVA : 10%
Laboratoire exploitant : MSD CHIBRET
Source :
CRIXIVAN est indiqué en association avec les antirétroviraux analogues des nucléosides dans le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 4 ans et plus, atteints d'une infection par le VIH-1. Chez les adolescents et les enfants, le risque accru de lithiases des voies urinaires doit être particulièrement pris en compte par rapport au bénéfice attendu d'un traitement par indinavir (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
CONTRE-INDIQUE :
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- L'indinavir, associé ou non au ritonavir, ne doit pas être administré de façon concomitante avec des médicaments ayant des marges thérapeutiques étroites et qui sont des substrats du CYP3A4. L'inhibition du CYP3A4, à la fois par CRIXIVAN et ritonavir, pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, et potentiellement provoquer un risque de réactions graves ou mettre en jeu le pronostic vital.
- CRIXIVAN associé ou non au ritonavir, ne doit pas être administré de façon concomitante avec l'amiodarone, la terfénadine, le cisapride, l'astémizole, l'alprazolam, le triazolam, le midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique interactions), le pimozide, les dérivés de l'ergot de seigle, la simvastatine ou la lovastatine (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- La co-administration de rifampicine avec CRIXIVAN, associé ou non à une faible dose de ritonavir, est contre-indiquée (voir rubrique interactions). L'utilisation concomitante d'indinavir avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée (voir rubrique interactions).
- De plus, l'association indinavir/ritonavir ne doit pas être administrée avec l'alfuzosine, la mépéridine, le piroxicam, le propoxyphène, le bépridil, l'encaïnide, le flécaïnide, la propafénone, la quinidine, l'acide fusidique, la clozapine, le clorazépate, le diazépam, l'estazolam et le flurazépam.
- Le ritonavir ne doit pas être administré de façon concomitante avec l'indinavir chez des patients ayant une maladie hépatique décompensée dans la mesure où le ritonavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Lorsque CRIXIVAN est administré avec du ritonavir, consulter le RCP du ritonavir pour des contre-indications complémentaires.
- Lactose : les patients ayant des problèmes héréditaires d'intolérance au galactose (rares), de déficit en lactase et de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
- Les gélules de CRIXIVAN ne devront être administrées qu'à des enfants capables d'avaler des gélules. CRIXIVAN n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 4 ans.
- Allaitement : il est recommandé qu'en aucune circonstance, les femmes infectées par le VIH n'allaitent leur nouveau-né, afin d'éviter la transmission du VIH. On ne sait pas si l'indinavir est excrété dans le lait maternel. Des instructions seront données aux mères afin d'arrêter d'allaiter pendant le traitement.
DECONSEILLE :
- Grossesse : il n'existe pas d'études contrôlées et adéquates chez la femme enceinte. L'indinavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel pour le foetus. Etant donné que des données bien moindres en période anténatale ont été observées dans une petite étude réalisée chez la femme enceinte infectée par le VIH et que les données sont limitées dans cette population, l'utilisation de l'indinavir n'est pas recommandée chez la femme enceinte infectée par le VIH.
- Sur la base d'une étude d'interaction avec l'association lopinavir/ritonavir, la co-administration de la rosuvastatine avec les inhibiteurs de protéase n'est pas recommandée.
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- L'indinavir, associé ou non au ritonavir, ne doit pas être administré de façon concomitante avec des médicaments ayant des marges thérapeutiques étroites et qui sont des substrats du CYP3A4. L'inhibition du CYP3A4, à la fois par CRIXIVAN et ritonavir, pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, et potentiellement provoquer un risque de réactions graves ou mettre en jeu le pronostic vital.
- CRIXIVAN associé ou non au ritonavir, ne doit pas être administré de façon concomitante avec l'amiodarone, la terfénadine, le cisapride, l'astémizole, l'alprazolam, le triazolam, le midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique interactions), le pimozide, les dérivés de l'ergot de seigle, la simvastatine ou la lovastatine (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- La co-administration de rifampicine avec CRIXIVAN, associé ou non à une faible dose de ritonavir, est contre-indiquée (voir rubrique interactions). L'utilisation concomitante d'indinavir avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée (voir rubrique interactions).
- De plus, l'association indinavir/ritonavir ne doit pas être administrée avec l'alfuzosine, la mépéridine, le piroxicam, le propoxyphène, le bépridil, l'encaïnide, le flécaïnide, la propafénone, la quinidine, l'acide fusidique, la clozapine, le clorazépate, le diazépam, l'estazolam et le flurazépam.
- Le ritonavir ne doit pas être administré de façon concomitante avec l'indinavir chez des patients ayant une maladie hépatique décompensée dans la mesure où le ritonavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Lorsque CRIXIVAN est administré avec du ritonavir, consulter le RCP du ritonavir pour des contre-indications complémentaires.
- Lactose : les patients ayant des problèmes héréditaires d'intolérance au galactose (rares), de déficit en lactase et de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
- Les gélules de CRIXIVAN ne devront être administrées qu'à des enfants capables d'avaler des gélules. CRIXIVAN n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 4 ans.
- Allaitement : il est recommandé qu'en aucune circonstance, les femmes infectées par le VIH n'allaitent leur nouveau-né, afin d'éviter la transmission du VIH. On ne sait pas si l'indinavir est excrété dans le lait maternel. Des instructions seront données aux mères afin d'arrêter d'allaiter pendant le traitement.
DECONSEILLE :
- Grossesse : il n'existe pas d'études contrôlées et adéquates chez la femme enceinte. L'indinavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel pour le foetus. Etant donné que des données bien moindres en période anténatale ont été observées dans une petite étude réalisée chez la femme enceinte infectée par le VIH et que les données sont limitées dans cette population, l'utilisation de l'indinavir n'est pas recommandée chez la femme enceinte infectée par le VIH.
- Sur la base d'une étude d'interaction avec l'association lopinavir/ritonavir, la co-administration de la rosuvastatine avec les inhibiteurs de protéase n'est pas recommandée.
- Lithiases des voies urinaires et néphrites tubulo-interstitielles :
. Des lithiases des voies urinaires sont survenues chez des patients adultes et des enfants traités par l'indinavir. La fréquence de lithiases des voies urinaires est plus élevée chez les enfants que chez les patients adultes. Dans certains cas, elles ont été associées à une insuffisance rénale ou à une insuffisance rénale aiguë, qui dans la majorité des cas ont été réversibles. Si des signes et des symptômes de lithiases urinaires, en particulier des douleurs lombaires avec ou sans hématurie (y compris hématurie microscopique) surviennent, une interruption temporaire du traitement (par exemple de 1 à 3 jours) pendant l'épisode aigu ou un arrêt du traitement peuvent être envisagés. Chez les enfants et les adolescents qui présentent des douleurs lombaires, la possibilité de lithiases des voies urinaires doit être évoquée. L'évaluation peut consister en une analyse urinaire, un dosage de l'urée sanguine et de la créatinine plasmatique, et une échographie vésicale et rénale. Les effets à long terme chez les enfants et les adolescents ne sont pas connus. Un apport hydrique adéquat est recommandé chez tous les patients traités par l'indinavir (voir rubriques posologie et mode d'administration et effets indésirables).
. Des cas de néphrites interstitielles avec calcification médullaire et atrophie corticale ont été observés chez des patients présentant une leucocyturie sévère asymptomatique (> 100 cellules/fort grossissement au microscope). Chez les patients comme les enfants présentant un risque important, un examen d'urines doit être envisagé. Si l'on observe une leucocyturie sévère et persistante, une exploration plus approfondie peut être justifiée.
- Interactions médicamenteuses :
. L'indinavir doit être utilisé avec précaution avec d'autres médicaments qui sont des puissants inducteurs du CYP3A4. La co-administration peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'indinavir et par voie de conséquence un risque accru de moindre efficacité et de développement de résistance (voir rubrique interactions).
. Si l'indinavir est administré avec le ritonavir, les interactions potentielles peuvent augmenter. Le chapitre Interactions du RCP du ritonavir sera aussi consulté sur les interactions potentielles.
. L'utilisation concomitante de l'indinavir avec la lovastatine ou la simvastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru d'atteinte musculaire y compris de rhabdomyolyse. Sur la base d'une étude d'interaction avec l'association lopinavir/ritonavir, la co-administration de la rosuvastatine avec les inhibiteurs de protéase n'est pas recommandée. On doit également user de prudence si l'indinavir est utilisé simultanément avec l'atorvastatine. L'interaction entre l'indinavir seul ou l'indinavir/ritonavir avec la pravastatine ou la fluvastatine n'est pas connue (voir rubrique interactions).
. Une augmentation substantielle des concentrations plasmatiques du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil (inhibiteurs de la PDE5) est attendue lors de l'utilisation concomitante de CRIXIVAN et de ces médicaments ; celle-ci peut entraîner une augmentation des effets indésirables liés aux inhibiteurs de la PDE5 dont hypotension, modifications de la vision, et priapisme (voir rubrique interactions).
- Anémie hémolytique aiguë :
Des cas d'anémie hémolytique aiguë ont été rapportés ; certains ont été sévères et ont progressé rapidement. Une fois le diagnostic posé, des mesures appropriées pour le traitement de cette anémie doivent être prises, qui peuvent inclure l'arrêt du traitement par l'indinavir.
- Hyperglycémie :
On a rapporté des cas de diabète ou d'hyperglycémie, ou d'aggravation de diabète préexistant chez des patients traités par des antiprotéases (IP). Dans certains cas l'hyperglycémie était sévère et dans quelques cas associée à une acidocétose diabétique. Un grand nombre de patients avaient plusieurs pathologies associées, dont certaines ont nécessité un traitement avec des médicaments pouvant entraîner un risque de survenue de diabète ou d'hyperglycémie.
- Redistribution de la masse grasse :
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipo-atrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique effets indésirables).
- Maladie hépatique :
. La tolérance et l'efficacité de l'indinavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
La tolérance et l'efficacité de l'indinavir/ritonavir n'ayant pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique, l'indinavir/ritonavir ne devra pas être utilisé chez ce groupe de patients.
. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
. Une incidence accrue de lithiases des voies urinaires a été observée chez des patients ayant des troubles hépatiques sous-jacents lorsqu'ils sont traités par l'indinavir.
- Syndrome de Restauration Immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
- Patients ayant des pathologies associées :
. Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les IP. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les IP ou de le reprendre s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d'une augmentation des saignements.
. Il est nécessaire de réduire la posologie de l'indinavir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée associée à une cirrhose en raison de la réduction du métabolisme de l'indinavir (voir rubrique posologie et mode d'administration). On ne dispose pas d'études chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère. En l'absence de telles études, la prudence s'impose car une augmentation des concentrations d'indinavir peut survenir.
. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la sécurité d'emploi n'a pas été étudiée ; cependant, moins de 20% d'indinavir est excrété dans les urines sous forme de produit inchangé ou de ses métabolites (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Ostéonécrose :
Bien que la cause soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant une longue période d'exposition à un traitement par association d'antirétroviraux. Il doit être recommandé aux patients de rechercher un avis médical s'ils éprouvent des algies et des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés pour exécuter certains mouvements.
- Lactose :
. Ce médicament contient 299,2 mg de lactose par dose de 800 mg (dose unique maximale). Il est peu probable que cette quantité induise des symptômes d'intolérance au lactose (intolérance au lait).
. Les patients ayant des problèmes héréditaires d'intolérance au galactose (rares), de déficit en lactase et de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
. Des lithiases des voies urinaires sont survenues chez des patients adultes et des enfants traités par l'indinavir. La fréquence de lithiases des voies urinaires est plus élevée chez les enfants que chez les patients adultes. Dans certains cas, elles ont été associées à une insuffisance rénale ou à une insuffisance rénale aiguë, qui dans la majorité des cas ont été réversibles. Si des signes et des symptômes de lithiases urinaires, en particulier des douleurs lombaires avec ou sans hématurie (y compris hématurie microscopique) surviennent, une interruption temporaire du traitement (par exemple de 1 à 3 jours) pendant l'épisode aigu ou un arrêt du traitement peuvent être envisagés. Chez les enfants et les adolescents qui présentent des douleurs lombaires, la possibilité de lithiases des voies urinaires doit être évoquée. L'évaluation peut consister en une analyse urinaire, un dosage de l'urée sanguine et de la créatinine plasmatique, et une échographie vésicale et rénale. Les effets à long terme chez les enfants et les adolescents ne sont pas connus. Un apport hydrique adéquat est recommandé chez tous les patients traités par l'indinavir (voir rubriques posologie et mode d'administration et effets indésirables).
. Des cas de néphrites interstitielles avec calcification médullaire et atrophie corticale ont été observés chez des patients présentant une leucocyturie sévère asymptomatique (> 100 cellules/fort grossissement au microscope). Chez les patients comme les enfants présentant un risque important, un examen d'urines doit être envisagé. Si l'on observe une leucocyturie sévère et persistante, une exploration plus approfondie peut être justifiée.
- Interactions médicamenteuses :
. L'indinavir doit être utilisé avec précaution avec d'autres médicaments qui sont des puissants inducteurs du CYP3A4. La co-administration peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'indinavir et par voie de conséquence un risque accru de moindre efficacité et de développement de résistance (voir rubrique interactions).
. Si l'indinavir est administré avec le ritonavir, les interactions potentielles peuvent augmenter. Le chapitre Interactions du RCP du ritonavir sera aussi consulté sur les interactions potentielles.
. L'utilisation concomitante de l'indinavir avec la lovastatine ou la simvastatine n'est pas recommandée en raison du risque accru d'atteinte musculaire y compris de rhabdomyolyse. Sur la base d'une étude d'interaction avec l'association lopinavir/ritonavir, la co-administration de la rosuvastatine avec les inhibiteurs de protéase n'est pas recommandée. On doit également user de prudence si l'indinavir est utilisé simultanément avec l'atorvastatine. L'interaction entre l'indinavir seul ou l'indinavir/ritonavir avec la pravastatine ou la fluvastatine n'est pas connue (voir rubrique interactions).
. Une augmentation substantielle des concentrations plasmatiques du sildénafil, du tadalafil et du vardénafil (inhibiteurs de la PDE5) est attendue lors de l'utilisation concomitante de CRIXIVAN et de ces médicaments ; celle-ci peut entraîner une augmentation des effets indésirables liés aux inhibiteurs de la PDE5 dont hypotension, modifications de la vision, et priapisme (voir rubrique interactions).
- Anémie hémolytique aiguë :
Des cas d'anémie hémolytique aiguë ont été rapportés ; certains ont été sévères et ont progressé rapidement. Une fois le diagnostic posé, des mesures appropriées pour le traitement de cette anémie doivent être prises, qui peuvent inclure l'arrêt du traitement par l'indinavir.
- Hyperglycémie :
On a rapporté des cas de diabète ou d'hyperglycémie, ou d'aggravation de diabète préexistant chez des patients traités par des antiprotéases (IP). Dans certains cas l'hyperglycémie était sévère et dans quelques cas associée à une acidocétose diabétique. Un grand nombre de patients avaient plusieurs pathologies associées, dont certaines ont nécessité un traitement avec des médicaments pouvant entraîner un risque de survenue de diabète ou d'hyperglycémie.
- Redistribution de la masse grasse :
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipo-atrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée de traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (voir rubrique effets indésirables).
- Maladie hépatique :
. La tolérance et l'efficacité de l'indinavir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
La tolérance et l'efficacité de l'indinavir/ritonavir n'ayant pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique, l'indinavir/ritonavir ne devra pas être utilisé chez ce groupe de patients.
. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
. Une incidence accrue de lithiases des voies urinaires a été observée chez des patients ayant des troubles hépatiques sous-jacents lorsqu'ils sont traités par l'indinavir.
- Syndrome de Restauration Immunitaire :
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
- Patients ayant des pathologies associées :
. Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez les patients hémophiles de type A et B traités avec les IP. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été donnée chez certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les IP ou de le reprendre s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent, par conséquent, être informés de la possibilité d'une augmentation des saignements.
. Il est nécessaire de réduire la posologie de l'indinavir chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée associée à une cirrhose en raison de la réduction du métabolisme de l'indinavir (voir rubrique posologie et mode d'administration). On ne dispose pas d'études chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère. En l'absence de telles études, la prudence s'impose car une augmentation des concentrations d'indinavir peut survenir.
. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la sécurité d'emploi n'a pas été étudiée ; cependant, moins de 20% d'indinavir est excrété dans les urines sous forme de produit inchangé ou de ses métabolites (voir rubrique posologie et mode d'administration).
- Ostéonécrose :
Bien que la cause soit considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant une longue période d'exposition à un traitement par association d'antirétroviraux. Il doit être recommandé aux patients de rechercher un avis médical s'ils éprouvent des algies et des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés pour exécuter certains mouvements.
- Lactose :
. Ce médicament contient 299,2 mg de lactose par dose de 800 mg (dose unique maximale). Il est peu probable que cette quantité induise des symptômes d'intolérance au lactose (intolérance au lait).
. Les patients ayant des problèmes héréditaires d'intolérance au galactose (rares), de déficit en lactase et de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
- Au cours des études cliniques contrôlées réalisées à l'échelle internationale, l'indinavir a été administré seul ou en association avec d'autres antirétroviraux (zidovudine, didanosine, stavudine et/ou lamivudine) à environ 2000 patients, la majorité d'entre eux étant des hommes d'origine caucasienne (15% de femmes).
- L'indinavir n'a pas modifié le type, la fréquence ou la sévérité des principaux effets indésirables connus de la zidovudine, de la didanosine, ou de la lamivudine.
- Les effets indésirables cliniques rapportés par les investigateurs comme étant de façon possible, probable ou certaine imputables à CRIXIVAN et observés chez > = 5% des patients traités par CRIXIVAN en monothérapie ou en association (n = 309) pendant 24 semaines sont énumérés ci-dessous. Beaucoup de ces événements indésirables sont également identifiés comme des effets souvent en relation avec une affection sous-jacente préexistante ou se produisant fréquemment dans cette population de patients. Ces événements indésirables ont été : nausées (35,3%), céphalées (25,2%), diarrhée (24,6%), asthénie/fatigue (24,3%), rash (19,1%), altération du goût (19,1%), sécheresse de la peau (16,2%), douleurs abdominales (14,6%), vomissements (11,0%), étourdissements (10,7%). A l'exception de la sécheresse de la peau, du rash, et de l'altération du goût, l'incidence des événements indésirables cliniques était identique ou plus élevée chez les patients traités avec des antirétroviraux analogues nucléosidiques dans le groupe contrôle que chez les patients traités avec CRIXIVAN en monothérapie ou en association. Ce profil de tolérance est resté similaire chez les 107 patients traités avec CRIXIVAN en monothérapie ou en association jusqu'à 48 semaines de traitement. Les événements indésirables, y compris les lithiases des voies urinaires, peuvent entraîner une interruption du traitement.
- Depuis la mise sur le marché du médicament*, des effets indésirables ont également été rapportés : ils proviennent de cas spontanés dont les incidences ne peuvent être déterminées.
LES EFFETS INDESIRABLES SUIVANTS ONT ETE RAPPORTES LORS DES ETUDES CLINIQUES ET/OU DEPUIS LA COMMERCIALISATION DE CRIXIVAN :
Très fréquent (> = 1/10), fréquent (> = 1/100, < 1/10), peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100), rare (> = 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), inconnu (ne peut être estimé d'après les données disponibles).
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Inconnu* : augmentation des saignements spontanés chez les patients hémophiles, anémie y compris anémie hémolytique aiguë, thrombocytopénie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections du système immunitaire :
Inconnu* : réactions anaphylactoïdes.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Inconnu* : cas de diabète ou d'hyperglycémie, ou aggravation de diabète préexistant (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent : céphalées, étourdissements.
. Fréquent : insomnie, hypo-esthésie, paresthésies.
. Inconnu* : paresthésies buccales.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie.
. Fréquent : flatulence, sécheresse de la bouche, régurgitation acide.
. Inconnu* : hépatites, y compris des cas d'insuffisance hépatique, pancréatite.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent : rash, sécheresse de la peau.
. Fréquent : prurit.
. Inconnu* : rash comprenant érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson, vascularites d'hypersensibilité, alopécie, hyperpigmentation, urticaire, ongles de pieds incarnés et/ou périonyxis.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
. Fréquent : myalgies.
. Inconnu* : myosites, rhabdomyolyses.
- Affections du rein et des voies urinaires :
. Très fréquent : lithiases des voies urinaires chez des enfants et adolescents de 3 ans et plus.
. Fréquent : lithiases des voies urinaires chez l'adulte, dysurie.
Des lithiases des voies urinaires, accompagnées entre autres de douleurs lombaires avec ou sans hématurie (y compris hématurie microscopique), ont été rapportées chez environ 10% (252/2577) des patients ayant reçu CRIXIVAN au cours des études cliniques à la dose recommandée, comparé à 2,2% dans les groupes contrôles. En général, ces épisodes ne s'accompagnaient pas de troubles de la fonction rénale, et disparaissaient grâce à un apport hydrique et une interruption temporaire du traitement (par exemple de 1 à 3 jours).
Au cours des études cliniques effectuées chez des patients de pédiatrie âgés de 3 ans et plus, le profil d'événements indésirables a été similaire à celui des patients adultes, à l'exception d'une fréquence plus élevée des lithiases des voies urinaires survenues chez 29% (20/70) des patients de pédiatrie traités par CRIXIVAN à la dose recommandée de 500 mg/m² toutes les 8 heures.
. Inconnu* : lithiases des voies urinaires, dans quelques cas avec insuffisance rénale ou insuffisance rénale aiguë, pyélonéphrite, néphrite interstitielle, parfois associée à des dépôts de cristaux d'indinavir. Chez certains patients, la néphrite interstitielle a persisté après l'arrêt de l'indinavir, insuffisance rénale, défaillance rénale, leucocyturie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Très fréquent : asthénie/fatigue, altération du goût, douleurs abdominales.
. Inconnu* : les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
. Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
. Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement avérés, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou une longue période d'exposition à un traitement par association d'antirétroviraux. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : algies, douleurs articulaires, raideur articulaire, difficultés pour exécuter certains mouvements).
. Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii).
EXAMENS BIOLOGIQUES :
Les anomalies biologiques rapportées par les investigateurs comme étant de façon possible, probable ou certaine imputables à CRIXIVAN chez > = 10% des patients traités par CRIXIVAN en monothérapie ou en association sont les suivantes :
Très fréquents (> 10%) :
- Affections hématologiques et du système lymphatique : augmentations du volume globulaire moyen (VGM), diminutions des polynucléaires neutrophiles.
- Affections du rein et des voies urinaires : hématurie, protéinurie, cristallurie, pyurie chez des enfants et adolescents âgés de 3 ans et plus.
- Affections hépatobiliaires : une hyperbilirubinémie isolée asymptomatique (bilirubine totale > = 2,5 mg/L, 43 micromoles/L) essentiellement constituée de bilirubine non conjuguée, et rarement associée à une augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), ou des phosphatases alcalines, a été observée chez environ 14% des patients traités par CRIXIVAN en monothérapie ou en association avec d'autres agents antirétroviraux. La plupart des patients ont continué le traitement par CRIXIVAN sans réduction de la posologie, et les concentrations de bilirubine sont progressivement revenues aux valeurs initiales. L'hyperbilirubinémie a été observée plus fréquemment lorsque la dose était supérieure à 2,4 g par jour par rapport aux doses inférieures à 2,4 g par jour. Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT).
Au cours des études cliniques de CRIXIVAN effectuées chez des enfants et adolescents âgés de 3 ans et plus, une pyurie asymptomatique d'étiologie inconnue a été observée chez 10,9% (6/55) des patients qui avaient reçu CRIXIVAN à la dose recommandée de 500 mg/m² toutes les 8 heures. Certains de ces cas ont été accompagnés d'une légère augmentation de la créatinine sérique.
EXPERIENCE ACQUISE DEPUIS LA MISE SUR LE MARCHE DU MEDICAMENT :
Depuis la mise sur le marché du médicament, les effets indésirables suivants ont été rapportés : ils proviennent de cas spontanés dont les incidences ne peuvent être déterminées :
- Troubles du métabolisme et de la nutrition : augmentation des triglycérides sériques, augmentation du cholestérol sérique.
- Affections hépatobiliaires : anomalies de la fonction hépatique.
- Affections musculosquelettiques et systémiques : augmentation des CPK.
- L'indinavir n'a pas modifié le type, la fréquence ou la sévérité des principaux effets indésirables connus de la zidovudine, de la didanosine, ou de la lamivudine.
- Les effets indésirables cliniques rapportés par les investigateurs comme étant de façon possible, probable ou certaine imputables à CRIXIVAN et observés chez > = 5% des patients traités par CRIXIVAN en monothérapie ou en association (n = 309) pendant 24 semaines sont énumérés ci-dessous. Beaucoup de ces événements indésirables sont également identifiés comme des effets souvent en relation avec une affection sous-jacente préexistante ou se produisant fréquemment dans cette population de patients. Ces événements indésirables ont été : nausées (35,3%), céphalées (25,2%), diarrhée (24,6%), asthénie/fatigue (24,3%), rash (19,1%), altération du goût (19,1%), sécheresse de la peau (16,2%), douleurs abdominales (14,6%), vomissements (11,0%), étourdissements (10,7%). A l'exception de la sécheresse de la peau, du rash, et de l'altération du goût, l'incidence des événements indésirables cliniques était identique ou plus élevée chez les patients traités avec des antirétroviraux analogues nucléosidiques dans le groupe contrôle que chez les patients traités avec CRIXIVAN en monothérapie ou en association. Ce profil de tolérance est resté similaire chez les 107 patients traités avec CRIXIVAN en monothérapie ou en association jusqu'à 48 semaines de traitement. Les événements indésirables, y compris les lithiases des voies urinaires, peuvent entraîner une interruption du traitement.
- Depuis la mise sur le marché du médicament*, des effets indésirables ont également été rapportés : ils proviennent de cas spontanés dont les incidences ne peuvent être déterminées.
LES EFFETS INDESIRABLES SUIVANTS ONT ETE RAPPORTES LORS DES ETUDES CLINIQUES ET/OU DEPUIS LA COMMERCIALISATION DE CRIXIVAN :
Très fréquent (> = 1/10), fréquent (> = 1/100, < 1/10), peu fréquent (> = 1/1000, < 1/100), rare (> = 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), inconnu (ne peut être estimé d'après les données disponibles).
- Affections hématologiques et du système lymphatique :
Inconnu* : augmentation des saignements spontanés chez les patients hémophiles, anémie y compris anémie hémolytique aiguë, thrombocytopénie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections du système immunitaire :
Inconnu* : réactions anaphylactoïdes.
- Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Inconnu* : cas de diabète ou d'hyperglycémie, ou aggravation de diabète préexistant (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Affections du système nerveux :
. Très fréquent : céphalées, étourdissements.
. Fréquent : insomnie, hypo-esthésie, paresthésies.
. Inconnu* : paresthésies buccales.
- Affections gastro-intestinales :
. Très fréquent : nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie.
. Fréquent : flatulence, sécheresse de la bouche, régurgitation acide.
. Inconnu* : hépatites, y compris des cas d'insuffisance hépatique, pancréatite.
- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
. Très fréquent : rash, sécheresse de la peau.
. Fréquent : prurit.
. Inconnu* : rash comprenant érythème polymorphe et syndrome de Stevens-Johnson, vascularites d'hypersensibilité, alopécie, hyperpigmentation, urticaire, ongles de pieds incarnés et/ou périonyxis.
- Affections musculosquelettiques et systémiques :
. Fréquent : myalgies.
. Inconnu* : myosites, rhabdomyolyses.
- Affections du rein et des voies urinaires :
. Très fréquent : lithiases des voies urinaires chez des enfants et adolescents de 3 ans et plus.
. Fréquent : lithiases des voies urinaires chez l'adulte, dysurie.
Des lithiases des voies urinaires, accompagnées entre autres de douleurs lombaires avec ou sans hématurie (y compris hématurie microscopique), ont été rapportées chez environ 10% (252/2577) des patients ayant reçu CRIXIVAN au cours des études cliniques à la dose recommandée, comparé à 2,2% dans les groupes contrôles. En général, ces épisodes ne s'accompagnaient pas de troubles de la fonction rénale, et disparaissaient grâce à un apport hydrique et une interruption temporaire du traitement (par exemple de 1 à 3 jours).
Au cours des études cliniques effectuées chez des patients de pédiatrie âgés de 3 ans et plus, le profil d'événements indésirables a été similaire à celui des patients adultes, à l'exception d'une fréquence plus élevée des lithiases des voies urinaires survenues chez 29% (20/70) des patients de pédiatrie traités par CRIXIVAN à la dose recommandée de 500 mg/m² toutes les 8 heures.
. Inconnu* : lithiases des voies urinaires, dans quelques cas avec insuffisance rénale ou insuffisance rénale aiguë, pyélonéphrite, néphrite interstitielle, parfois associée à des dépôts de cristaux d'indinavir. Chez certains patients, la néphrite interstitielle a persisté après l'arrêt de l'indinavir, insuffisance rénale, défaillance rénale, leucocyturie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
. Très fréquent : asthénie/fatigue, altération du goût, douleurs abdominales.
. Inconnu* : les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
. Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
. Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement avérés, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou une longue période d'exposition à un traitement par association d'antirétroviraux. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : algies, douleurs articulaires, raideur articulaire, difficultés pour exécuter certains mouvements).
. Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi : des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii).
EXAMENS BIOLOGIQUES :
Les anomalies biologiques rapportées par les investigateurs comme étant de façon possible, probable ou certaine imputables à CRIXIVAN chez > = 10% des patients traités par CRIXIVAN en monothérapie ou en association sont les suivantes :
Très fréquents (> 10%) :
- Affections hématologiques et du système lymphatique : augmentations du volume globulaire moyen (VGM), diminutions des polynucléaires neutrophiles.
- Affections du rein et des voies urinaires : hématurie, protéinurie, cristallurie, pyurie chez des enfants et adolescents âgés de 3 ans et plus.
- Affections hépatobiliaires : une hyperbilirubinémie isolée asymptomatique (bilirubine totale > = 2,5 mg/L, 43 micromoles/L) essentiellement constituée de bilirubine non conjuguée, et rarement associée à une augmentation des transaminases (ALAT, ASAT), ou des phosphatases alcalines, a été observée chez environ 14% des patients traités par CRIXIVAN en monothérapie ou en association avec d'autres agents antirétroviraux. La plupart des patients ont continué le traitement par CRIXIVAN sans réduction de la posologie, et les concentrations de bilirubine sont progressivement revenues aux valeurs initiales. L'hyperbilirubinémie a été observée plus fréquemment lorsque la dose était supérieure à 2,4 g par jour par rapport aux doses inférieures à 2,4 g par jour. Augmentation des transaminases (ALAT et ASAT).
Au cours des études cliniques de CRIXIVAN effectuées chez des enfants et adolescents âgés de 3 ans et plus, une pyurie asymptomatique d'étiologie inconnue a été observée chez 10,9% (6/55) des patients qui avaient reçu CRIXIVAN à la dose recommandée de 500 mg/m² toutes les 8 heures. Certains de ces cas ont été accompagnés d'une légère augmentation de la créatinine sérique.
EXPERIENCE ACQUISE DEPUIS LA MISE SUR LE MARCHE DU MEDICAMENT :
Depuis la mise sur le marché du médicament, les effets indésirables suivants ont été rapportés : ils proviennent de cas spontanés dont les incidences ne peuvent être déterminées :
- Troubles du métabolisme et de la nutrition : augmentation des triglycérides sériques, augmentation du cholestérol sérique.
- Affections hépatobiliaires : anomalies de la fonction hépatique.
- Affections musculosquelettiques et systémiques : augmentation des CPK.
SURVEILLANCE du traitement :
- hématologique : globules rouges.
- biologique : cholestérolémie, triglycéridémie, glycémie,
- clinique : signes physiques de redistribution de redistribution des graisses.
- hématologique : globules rouges.
- biologique : cholestérolémie, triglycéridémie, glycémie,
- clinique : signes physiques de redistribution de redistribution des graisses.
BOIRE beaucoup d'eau chaque jour.
INFORMER LE MEDECIN en cas de :
- raideur des articulations, douleurs (de la hanche, du genou et de l'épaule), difficultés pour se mouvoir.
- changement au niveau de votre masse grasse.
- symptômes d'infection.
- dès que possible si vous avez des douleurs musculaires sévères et une faiblesse musculaire.
- soudaines douleurs lombaires, accompagnées ou non de sang dans les urines, provoquées par des calculs dans les reins.
NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (étourdissements, vision trouble).
INFORMER LE MEDECIN en cas de :
- raideur des articulations, douleurs (de la hanche, du genou et de l'épaule), difficultés pour se mouvoir.
- changement au niveau de votre masse grasse.
- symptômes d'infection.
- dès que possible si vous avez des douleurs musculaires sévères et une faiblesse musculaire.
- soudaines douleurs lombaires, accompagnées ou non de sang dans les urines, provoquées par des calculs dans les reins.
NE PAS PRENDRE de préparations à base de plantes contenant du millepertuis.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (étourdissements, vision trouble).
Grossesse :
Il n'existe pas d'études contrôlées et adéquates chez la femme enceinte. L'indinavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel pour le foetus. Etant donné que des données bien moindres en période anténatale ont été observées dans une petite étude réalisée chez la femme enceinte infectée par le VIH et que les données sont limitées dans cette population, l'utilisation de l'indinavir n'est pas recommandée chez la femme enceinte infectée par le VIH (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
Une hyperbilirubinémie, rapportée comme étant une augmentation prédominante de la bilirubine non conjuguée, a été observée chez 14% des patients au cours du traitement par l'indinavir. On ignore si l'indinavir risque d'augmenter l'hyperbilirubinémie physiologique du nouveau-né ; l'utilisation de l'indinavir doit donc être envisagée avec prudence chez la femme enceinte en fin de grossesse (voir rubrique effets indésirables).
Chez les singes rhésus, l'administration d'indinavir à des nouveau-nés a provoqué une légère aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique transitoire observée dans cette espèce après la naissance. L'administration d'indinavir à des femelles rhésus pendant le troisième trimestre de la gestation n'a pas entraîné la même aggravation chez les nouveau-nés ; cependant, il n'y a eu qu'un passage placentaire limité de l'indinavir.
Allaitement :
Il est recommandé qu'en aucune circonstance, les femmes infectées par le VIH n'allaitent leur nouveau-né, afin d'éviter la transmission du VIH. On ne sait pas si l'indinavir est excrété dans le lait maternel. Des instructions seront données aux mères afin d'arrêter d'allaiter pendant le traitement.
Il n'existe pas d'études contrôlées et adéquates chez la femme enceinte. L'indinavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel pour le foetus. Etant donné que des données bien moindres en période anténatale ont été observées dans une petite étude réalisée chez la femme enceinte infectée par le VIH et que les données sont limitées dans cette population, l'utilisation de l'indinavir n'est pas recommandée chez la femme enceinte infectée par le VIH (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
Une hyperbilirubinémie, rapportée comme étant une augmentation prédominante de la bilirubine non conjuguée, a été observée chez 14% des patients au cours du traitement par l'indinavir. On ignore si l'indinavir risque d'augmenter l'hyperbilirubinémie physiologique du nouveau-né ; l'utilisation de l'indinavir doit donc être envisagée avec prudence chez la femme enceinte en fin de grossesse (voir rubrique effets indésirables).
Chez les singes rhésus, l'administration d'indinavir à des nouveau-nés a provoqué une légère aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique transitoire observée dans cette espèce après la naissance. L'administration d'indinavir à des femelles rhésus pendant le troisième trimestre de la gestation n'a pas entraîné la même aggravation chez les nouveau-nés ; cependant, il n'y a eu qu'un passage placentaire limité de l'indinavir.
Allaitement :
Il est recommandé qu'en aucune circonstance, les femmes infectées par le VIH n'allaitent leur nouveau-né, afin d'éviter la transmission du VIH. On ne sait pas si l'indinavir est excrété dans le lait maternel. Des instructions seront données aux mères afin d'arrêter d'allaiter pendant le traitement.
- Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. La pertinence des résultats de ces études chez les enfants et les adolescents n'est pas connue.
- L'indinavir est métabolisé par l'intermédiaire de l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, d'autres substances qui soit partagent cette voie métabolique, soit modifient l'activité du CYP3A4, peuvent influencer la pharmacocinétique de l'indinavir. De même, l'indinavir pourrait également modifier la pharmacocinétique des autres substances qui partagent cette voie métabolique. L'indinavir boosté (association indinavir/ritonavir) peut avoir d'autres effets pharmacocinétiques sur des substances qui empruntent la voie métabolique du CYP3A4 dans la mesure où le ritonavir et l'indinavir inhibent, tous deux, l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
- L'indinavir, associé ou non au ritonavir, ne doit pas être administré de façon concomitante avec des médicaments ayant des marges thérapeutiques étroites et qui sont des substrats du CYP3A4. L'inhibition du CYP3A4 par, à la fois CRIXIVAN et ritonavir, pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, et provoquer potentiellement un risque de réactions graves ou mettre en jeu le pronostic vital.
- CRIXIVAN, associé ou non au ritonavir, ne doit pas être administré de façon concomitante avec l'amiodarone, la terfénadine, le cisapride, l'astémizole, l'alprazolam, le triazolam, le midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir les tableaux 1 et 2, ci-dessous), le pimozide, les dérivés de l'ergot de seigle, la simvastatine ou la lovastatine. De plus, l'association indinavir/ritonavir ne doit pas être administrée avec l'alfuzosine, la mépéridine, le piroxicam, le propoxyphène, le bépridil, l'encaïnide, la flécanide, la propafénone, la quinidine, l'acide fusidique, la clozapine, le clorazépate, le diazépam, l'estazolam et le flurazépam.
- L'utilisation concomitante d'indinavir et de rifampicine ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée.
- Les médicaments listés ci-dessus, ne sont pas mentionnés dans les tableaux 1 et 2, sauf s'il existe des données d'interactions spécifiques.
- Voir également rubriques posologie et mode d'administration et contre-indications.
TABLEAU 1 : Interactions et recommandations posologiques en association avec d'autres médicaments - INDINAVIR NON BOOSTE.
Les interactions entre l'indinavir et les autres médicaments sont listées dans les tableaux ci-dessous [augmentation est indiquée par "aug.", diminution par "dim." et aucun changement (< = +/- 20%) par "< -- >"] :
Médicaments par classe thérapeutique :
Interaction.
Recommandations concernant la co-administration.
ANTI-INFECTIEUX :
- Antirétroviraux :
. INTIs :
* Didanosine. Formulation tamponnée :
Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée. Un pH gastrique normal (acide) peut être nécessaire pour une absorption optimale de l'indinavir alors que l'acide dégrade rapidement la didanosine, dont la formulation contient des agents tampons, destinés à accroître le pH. L'activité anti-rétrovirale n'a pas été altérée lorsque la didanosine a été administrée trois heures après le traitement par indinavir.
Les administrations d'indinavir et de formulation tamponnée de didanosine doivent être espacées d'au moins une heure et être effectuées à jeun.
* Didanosine 400 mg gélule gastrorésistante, en dose unique (Indinavir 800 mg, en dose unique) :
Indinavir : < -- >. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, en dose unique).
Didanosine : < -- >.
Administration possible sans aucune restriction par rapport à l'heure de prise ou à la prise de nourriture.
* Stavudine 40 mg, deux fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : < -- >. Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Stavudine : ASC : aug. 21%. Cmin : non évalué.
* Zidovudine 200 mg, trois fois/jour (Indinavir 1000 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : < -- >. Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 1000 mg seul, trois fois/jour).
Zidovudine : ASC : < -- >. Cmin : aug. 51%.
* Zidovudine/Lamivudine 200/150 mg, trois fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : < -- >. Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Zidovudine : ASC : aug. 39%. Cmin : < -- >.
Lamivudine : ASC : < -- >. Cmin : < -- >.
L'indinavir et les INTIs peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
. INNTIs :
* Délavirdine 400 mg, trois fois/jour (Indinavir 600 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : aug. 53%. Cmin : aug. 298%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
* Délavirdine 400 mg, trois fois/jour (Indinavir 400 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : < -- >. Cmin : aug. 118%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Délavirdine : < -- >.
Une diminution de la dose de CRIXIVAN à 400-600 mg, toutes les 8 heures, doit être envisagée.
* Efavirenz 600 mg, une fois/jour (Indinavir 1000 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 46%. Cmin : dim. 57%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Une dose élevée d'indinavir (1000 mg, trois fois par jour) ne peut compenser l'effet inducteur de l'éfavirenz.
* Efavirenz 200 mg, une fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 31%. Cmin : dim. 40%.
Efavirenz : ASC : < -- >.
Aucune recommandation particulière ne peut être donnée.
* Névirapine 200 mg, deux fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 28%.
Névirapine : < -- > (induction du CYP3A4).
En cas d'administration avec la névirapine, une augmentation de la dose de CRIXIVAN à 1000 mg, toutes les 8 heures, doit être envisagée.
. IPs :
* Amprénavir 1200 mg, deux fois/jour (Indinavir 1200 mg, deux fois/jour) :
Amprénavir : ASC : aug. 90%.
Indinavir : < -- >.
La posologie appropriée pour cette association, en ce qui concerne l'efficacité et la tolérance, n'a pas été établie.
* Ritonavir 100 mg, deux fois/jour (Indinavir 800 mg, deux fois/jour) :
Indinavir : ASC24h : aug. 178%. Cmin : aug. 11 fois. (Par rapport à indinavir 800 mg seul*, trois fois/jour).
Ritonavir : ASC : aug. 72%. Cmin : aug. 62%.
* Ritonavir 200 mg, deux fois/jour (Indinavir 800 mg, deux fois/jour) :
Indinavir : ASC24h : aug. 266%. Cmin : aug. 24 fois. (Par rapport à indinavir 800 mg seul*, trois fois/jour).
Ritonavir : ASC : aug. 96%. Cmin : aug. 371%.
* Ritonavir 400 mg, deux fois/jour (Indinavir 800 mg, deux fois/jour) :
Indinavir : ASC24h : aug. 220%. Cmin : aug. 24 fois. (Par rapport à indinavir 800 mg seul*, trois fois/jour).
Ritonavir : ASC24h : < -- >.
* Ritonavir 400 mg, deux fois/jour (Indinavir 400 mg, deux fois/jour) :
Indinavir : ASC24h : aug. 68%. Cmin : aug. 10 fois. (Par rapport à indinavir 800 mg seul*, trois fois/jour).
Ritonavir : ASC24h : < -- >.
* Ritonavir 100 mg, deux fois/jour (Indinavir 400 mg, deux fois/jour) :
Indinavir : ASC et Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 800 mg seul*, trois fois/jour).
*contrôles historiques.
La posologie appropriée pour cette association, en ce qui concerne l'efficacité et la tolérance, n'a pas été établie. Des données cliniques préliminaires semblent indiquer que l'association de CRIXIVAN 400 mg et de ritonavir 100 mg, tous deux administrés par voie orale, deux fois par jour, peut constituer une alternative de schéma posologique (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). Une dose de 800 mg d'indinavir/100 mg de ritonavir, deux fois par jour, entraîne un risque accru d'effets indésirables.
* Saquinavir 600 mg, en dose unique (gélule) (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Saquinavir : ASC : aug. 500%. Cmin : aug. 190%. [Par rapport au saquinavir 600 mg seul (gélule), en dose unique].
* Saquinavir 800 mg, en dose unique (capsule molle) (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Saquinavir : ASC : aug. 620%. Cmin : aug. 450%. [Par rapport au saquinavir 800 mg seul (capsule molle), en dose unique].
* Saquinavir 1200 mg, en dose unique (capsule molle) (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Saquinavir : ASC : aug. 360%. Cmin : aug. 450%. [Par rapport au saquinavir 1200 mg (capsule molle) seul].
Le schéma de l'étude ne permet pas une évaluation définitive de l'effet du saquinavir sur l'indinavir, mais semble indiquer une augmentation de l'ASC8h de l'indinavir inférieure à deux fois, lors de la co-administration avec le saquinavir.
La posologie appropriée pour cette association, en ce qui concerne l'efficacité et la tolérance, n'a pas été établie.
- Antibiotiques :
Sulfaméthoxazole/Triméthoprime 800 mg/160 mg, deux fois/jour (Indinavir 400 mg, quatre fois/jour) :
Indinavir : ASC et Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 400 mg seul, une fois/jour).
Sulfaméthoxazole : ASC et Cmin : < -- >.
L'indinavir et le sulfaméthoxazole/triméthoprime peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
- Antifongiques :
. Fluconazole 400 mg, une fois/jour (Indinavir 1000 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 24%. Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 1000 mg seul, trois fois/jour).
L'indinavir et le fluconazole peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
. Itraconazole 200 mg, deux fois/jour (Indinavir 600 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : < -- >. Cmin : aug. 49%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
En cas d'administration concomitante avec l'itraconazole, une diminution de la dose de CRIXIVAN à 600 mg, toutes les 8 heures, est recommandée.
. Kétoconazole 400 mg, une fois/jour (Indinavir 600 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 20%. Cmin : aug. 29%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
. Kétoconazole 400 mg, une fois/jour (Indinavir 400 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 56%. Cmin : dim. 27%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Une diminution de la dose de CRIXIVAN à 600 mg, toutes les 8 heures, doit être envisagée.
- Antimycobactériens :
. Isoniazide 300 mg, une fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC et Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Isoniazide : ASC et Cmin : < -- >.
L'indinavir et l'isoniazide peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
. Rifabutine 300 mg, une fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 34%. Cmin : dim. 39%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Rifabutine : ASC : aug. 173%. Cmin : aug. 244%. (Par rapport à la rifabutine 300 mg seule, une fois/jour).
. Rifabutine 150 mg, une fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 32%. Cmin : dim. 40%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Rifabutine : ASC* : aug. 54%. Cmin* : aug. 99%. (*Par rapport à la rifabutine 300 mg seule, une fois/jour. Il n'y a pas de résultats concernant la comparaison entre la rifabutine 150 mg, une fois par jour en association avec l'indinavir 800 mg, trois fois par jour et une dose de référence de 150 mg de rifabutine seule).
Une diminution de dose de rifabutine et une augmentation de dose de CRIXIVAN n'ont pas été testées dans les études cliniques. Par conséquent, la co-administration n'est pas recommandée. Si le traitement par rifabutine ne peut être évité, une alternative thérapeutique devra être recherchée, pour traiter l'infection par le VIH.
. Rifampicine 600 mg, une fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 92%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Cet effet est dû à une induction du CYP3A4 par la rifampicine.
La co-administration de la rifampicine avec l'indinavir est contre-indiquée.
ANALGESIQUES :
Méthadone 20-60 mg, une fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : < -- >. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour ; contrôles historiques).
Méthadone : ASC et Cmin : < -- >.
L'indinavir et la méthadone peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
ANTI-ARYTHMIQUES :
Quinidine 200 mg, en dose unique (Indinavir 400 mg, en dose unique) :
Indinavir : ASC et Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 400 mg seul, en dose unique).
Aug. de la concentration de la quinidine est attendue (inhibition du CYP3A4 par l'indinavir).
En cas de co-administration avec CRIXIVAN, une vigilance particulière et une surveillance des concentrations thérapeutiques de la quinidine sont recommandées.
La co-administration d'indinavir/ritonavir avec la quinidine est contre-indiquée.
ANTI-ASTHMATIQUE :
Théophylline 250 mg, en dose unique (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Théophylline : ASC et Cmin : < -- >.
L'indinavir et la théophylline peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
ANTICOAGULANT :
Warfarine :
L'interaction n'a pas été évaluée.
L'administration concomitante peut entraîner une augmentation des concentrations de warfarine.
Un ajustement posologique de la warfarine peut être nécessaire.
ANTICONVULSIVANTS :
Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne :
L'indinavir inhibe le CYP3A4 et par conséquent, il est attendu que les concentrations plasmatiques de ces anticonvulsivants augmentent. La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A4, tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne peut réduire les concentrations plasmatiques de l'indinavir.
En cas d'administration concomitante de ces médicaments avec l'indinavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
ANTIDEPRESSEURS :
Venlafaxine 50 mg trois fois/jour (Indinavir 800 mg, en dose unique) :
Indinavir : ASC : dim. 28%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, dose unique).
Venlafaxine et son métabolite actif O-desméthyl-venlafaxine : < -- >.
La signification clinique de cette interaction n'est pas connue.
INHIBITEURS CALCIQUES :
Classe des dihydropyridines : par exemple, félodipine, nifédipine, nicardipine :
Aug. de la concentration de l'inhibiteur calcique.
Les inhibiteurs calciques sont métabolisés par le CYP3A4 qui est inhibé par l'indinavir.
Une vigilance particulière et un suivi clinique des patients sont recommandés.
PLANTES MEDICINALES :
Millepertuis (Hypericum perforatum) 300 mg, trois fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 54%. Cmin : dim. 81%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Diminution des concentrations plasmatiques de l'indinavir due à un effet inducteur enzymatique du millepertuis sur le métabolisme du médicament et/ou sur des protéines de transport.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis sont contre-indiquées avec CRIXIVAN. Si un patient prend déjà du millepertuis, arrêter le millepertuis, vérifier la charge virale et si possible les taux d'indinavir. Les taux d'indinavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose de CRIXIVAN peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur peut persister jusqu'à 2 semaines après l'arrêt du traitement par le millepertuis.
ANTAGONISTE DES RECEPTEURS H2 A L'HISTAMINE :
Cimétidine 600 mg, deux fois/jour (Indinavir 400 mg, en dose unique) :
Indinavir : ASC et Cmin: < -- >. (Par rapport à indinavir 400 mg seul, en dose unique).
L'indinavir et la cimétidine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
INHIBITEURS DE L'HMG-CoA REDUCTASE :
- Lovastatine, simvastatine :
L'indinavir inhibe le CYP3A4 et par conséquent, il est attendu qu'il augmente significativement les concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase dont le métabolisme est hautement dépendant du CYP3A4.
Association contre-indiquée en raison du risque accru de myopathie y compris de rhabdomyolyse.
- Rosuvastatine :
L'interaction n'a pas été évaluée.
Etude d'interaction avec lopinavir/ritonavir + rosuvastatine :
Rosuvastatine : ASC : aug. 2,08 fois. Cmax : aug. 4,66 fois. (Mécanisme non connu).
Association déconseillée.
- Atorvastatine :
Aug. de la concentration de l'atorvastatine.
Le métabolisme de l'atorvastatine est moins dépendant du CYP3A4 que celui de la lovastatine ou de la simvastatine.
Utiliser la plus faible dose d'atorvastatine et assurer un suivi attentif. La prudence est recommandée.
- Pravastatine, fluvastatine :
L'interaction n'a pas été évaluée.
Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'est pas dépendant du CYP3A4. Une interaction via des effets sur les protéines de transport ne peut être exclue.
Interaction non connue. Si aucun traitement alternatif n'est disponible, assurer un suivi attentif.
IMMUNOSUPPRESSEURS :
Ciclosporine A :
Les concentrations de la ciclosporine A (CsA) augmentent significativement chez les patients sous IPs, y compris sous indinavir.
Un ajustement posologique progressif de la CsA est nécessaire avec une surveillance des concentrations de CsA.
CONTRACEPTIFS ORAUX :
Noréthindrone/éthinylestradiol 1/35 1 mcg, une fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Noréthindrone : ASC : aug. 26%. Cmin : aug. 44%.
L'indinavir et le noréthindrone/éthinylestradiol 1/35 peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
INHIBITEURS DE LA PDE5 :
- Sildénafil 25 mg, en dose unique (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : aug. 11%.
Sildénafil : ASC : aug. 340%.
Il est vraisemblable que la co-administration de CRIXIVAN et de sildénafil entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil par inhibition compétitive du métabolisme.
La dose de sildénafil ne doit pas dépasser un maximum de 25 mg par 48 heures chez les patients recevant un traitement concomitant par indinavir.
- Vardénafil 10 mg, en dose unique (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Vardénafil : ASC : aug. 16 fois.
Il est vraisemblable que la co-administration de CRIXIVAN et de vardénafil entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du vardénafil par inhibition compétitive du métabolisme.
La dose de vardénafil ne doit pas dépasser un maximum de 2,5 mg par 24 heures chez les patients recevant un traitement concomitant par indinavir.
- Tadalafil :
L'interaction n'a pas été évaluée. Il est vraisemblable que la co-administration de CRIXIVAN et de tadalafil entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du tadalafil par inhibition compétitive du métabolisme.
La dose de tadalafil ne doit pas dépasser un maximum de 10 mg par 72 heures chez les patients recevant un traitement concomitant par indinavir.
SEDATIFS/SOMNIFERES :
Midazolam (voie parentérale) :
L'interaction n'a pas été évaluée.
Il est attendu que l'association de CRIXIVAN et de midazolam augmente significativement les concentrations plasmatiques du midazolam, notamment lorsque le midazolam est administré par voie orale.
Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4.
CRIXIVAN ne doit pas être co-administré avec du midazolam pris par voie orale (voir rubrique contre-indications). Des précautions doivent être prises en cas de co-administration de CRIXIVAN et de midazolam par voie parentérale. Si CRIXIVAN est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs avec une surveillance clinique étroite en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.
CORTICOIDES :
Dexaméthasone :
L'interaction n'a pas été évaluée.
Aug. de l'exposition de la dexaméthasone est attendue (inhibition du CYP3A).
Dim. des concentrations plasmatiques de l'indinavir peut être escomptée (induction du CYP3A).
En cas d'administration concomitante de dexaméthasone et d'indinavir une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
TABLEAU 2 : Interactions et recommandations posologiques en association avec d'autres médicaments - INDINAVIR BOOSTE avec ritonavir. Aucune étude spécifique d'interaction n'a été réalisée avec la dose de 400 mg d'indinavir boosté associé à 100 mg de ritonavir.
Les interactions entre l'indinavir/ritonavir et les autres médicaments sont listées dans les tableaux ci-dessous [augmentation est indiquée par "aug.", diminution par "dim." et aucun changement (< = +/- 20%) par "< -- >"] :
Médicaments par classe thérapeutique :
Interaction.
Recommandations concernant la co-administration.
ANTI-INFECTIEUX :
- Antirétroviraux :
. Amprénavir :
Aug. 90% de l'ASC de l'amprénavir 1200 mg, 2 fois/jour, associé à 800 mg d'indinavir seul, trois fois/jour (voir tableau 1).
Aug. 64% de l'ASC de l'amprénavir 600 mg, deux fois/jour, associé à 100 mg de ritonavir seul, deux fois/jour (par rapport à l'amprénavir 1200 mg seul, deux fois/jour). Le ritonavir augmente les taux sériques de l'amprénavir en raison de l'inhibition du CYP3A4.
Il n'y a aucune donnée d'interaction disponible concernant la co-administration d'indinavir/ritonavir et d'amprénavir.
La posologie appropriée pour cette association, en ce qui concerne l'efficacité et la tolérance, n'a pas été établie. Chez les enfants, le ritonavir, en solution orale, ne doit pas être co-administré avec l'amprénavir, solution orale, en raison du risque de toxicité relatif aux excipients contenus dans les deux formules.
. Efavirenz 600 mg, une fois/jour (Indinavir/ritonavir 800/100, deux fois /jour) :
Indinavir : ASC : dim. 25%. Cmin : dim. 50%. (Par rapport à indinavir/ritonavir 800/100 seul, deux fois/jour).
Ritonavir : ASC : dim. 36%. Cmin : dim. 39%.
Efavirenz : ASC et Cmin : < -- >.
Une augmentation des doses d'indinavir/ritonavir en co-administration avec éfavirenz, n'a pas été évaluée.
- Antimycobactériens :
. Rifabutine :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Une diminution des concentrations plasmatiques de l'indinavir et une augmentation des concentrations plasmatiques de la rifabutine sont attendues.
En l'absence de recommandations posologiques concernant la co-administration d'indinavir/ritonavir et de rifabutine, l'association n'est pas recommandée. Si le traitement par rifabutine ne peut être évité, une alternative thérapeutique, pour traiter l'infection par le VIH, devra être recherchée.
. Rifampicine :
La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et il a été démontré qu'elle entraînait une diminution de 92% de l'ASC de l'indinavir, ce qui peut induire un échec virologique et l'émergence de résistances. Une fréquence importante de réactions hépatiques a été observée lors de l'augmentation des doses des autres inhibiteurs de protéase avec du ritonavir, en vue de palier aux diminutions d'exposition.
L'utilisation concomitante de rifampicine et de CRIXIVAN, en association avec une faible dose de ritonavir, est contre-indiquée (voir rubrique contre-indications).
- Autres Anti-infectieux :
. Atovaquone :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Le ritonavir induit une glucuronidation et par conséquent, il est attendu qu'il diminue les concentrations plasmatiques de l'atovaquone.
En cas d'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
. Erythromycine, Itraconazole :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir et le ritonavir inhibent le CYP3A4, et par conséquent, il est attendu qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques de l'érythromycine et de l'itraconazole.
En cas d'administration concomitante d'érythromycine ou d'itraconazole et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
. Kétoconazole :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir et le ritonavir inhibent le CYP3A4, et par conséquent, il est attendu qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques du kétoconazole.
Une incidence accrue d'effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques a été observée lors de la co-administration du ritonavir et du kétoconazole.
En cas d'administration concomitante de kétoconazole et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
En cas de co-administration avec de l'indinavir/ritonavir, une diminution de la dose de kétoconazole doit être envisagée.
ANALGESIQUES :
- Fentanyl :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir et le ritonavir inhibent le CYP3A4 et par conséquent, il est attendu qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques du fentanyl.
En cas d'administration concomitante de fentanyl et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
- Méthadone :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir non boosté n'a pas d'effet significatif sur l'ASC de la méthadone (voir le tableau 1, ci-dessus).
Des diminutions de l'ASC de la méthadone ont été observées avec des inhibiteurs de la protéase autres que l'indinavir boosté.
Le ritonavir peut induire la glucuronidation de la méthadone.
En cas d'administration concomitante avec de l'indinavir/ritonavir, une augmentation de la posologie de la méthadone peut être nécessaire. L'ajustement de dose doit être guidé par la réponse clinique du patient la méthadone.
- Morphine :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Les concentrations de morphine peuvent baisser en raison de l'induction de la glucuronidation par le ritonavir.
En cas d'administration concomitante de morphine et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
ANTI-ARYTHMIQUES :
Digoxine 0,4 mg, en dose unique. Ritonavir 200 mg, deux fois/jour :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Digoxine : ASC : aug. 22%.
Le ritonavir peut augmenter les concentrations de digoxine en raison de la modification du mécanisme d'efflux de la digoxine médié par la glycoprotéine-P. En cas d'administration concomitante avec de l'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des concentrations de digoxine est recommandée.
ANTICOAGULANT :
Warfarine. Ritonavir 400 mg, deux fois/jour :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Suite à l'induction du CYP1A2 et du CYP2C9 par le ritonavir, les concentrations de R-warfarine peuvent diminuer, entraînant une diminution de l'effet anticoagulant.
En cas de co-administration de warfarine et d'indinavir/ritonavir, une surveillance des paramètres de coagulation doit être assurée.
ANTICONVULSIVANTS :
- Carbamazépine :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir et le ritonavir inhibent le CYP3A4 et par conséquent, il est attendu qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques de la carbamazépine.
En cas d'administration concomitante de carbamazépine et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
- Divalproex, lamotrigine, phénytoïne :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Le ritonavir provoque une oxydation via le CYP2C9 et une glucuronidation, et par conséquent, il est attendu qu'il diminue les concentrations plasmatiques des anticonvulsivants.
En cas d'administration concomitante de ces médicaments et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des concentrations sériques ou des effets thérapeutiques est recommandée.
La phénytoïne peut diminuer les concentrations sériques du ritonavir.
ANTIDEPRESSEURS :
Trazodone 50 mg, en dose unique. Ritonavir 200 mg, deux fois/jour :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Trazodone : ASC : aug. 2,4 fois.
Lors de la co-administration avec le ritonavir, une augmentation de l'incidence d'événements indésirables liés au trazodone a été observée.
L'association de trazodone avec l'indinavir/ritonavir doit être utilisée avec prudence, en débutant le traitement par la plus faible dose de trazodone et en assurant un suivi de la réponse clinique et de la tolérance.
ANTIHISTAMINIQUES :
- Fexofénadine :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
En co-administration, le ritonavir peut modifier le mécanisme d'efflux de la fexofénadine médié par la glycoprotéine-P, entraînant une augmentation des concentrations de fexofénadine.
En cas d'administration concomitante de fexofénadine et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
- Loratadine :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir et le ritonavir inhibent le CYP3A4, par conséquent, il est attendu qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques de la loratidine.
En cas d'administration concomitante de loratidine et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
INHIBITEURS CALCIQUES :
- Diltiazem 120 mg, une fois/jour (Indinavir/ritonavir 800/100, deux fois/jour) :
Diltiazem : ASC0-24h : aug. 43%.
Indinavir/ritonavir : ASCs : < -- >.
- Amlodipine 5 mg, une fois/jour (Indinavir/ritonavir 800/100, deux fois/jour) :
Amlodipine : ASC0-24h : aug. 80%.
Indinavir/ritonavir : ASCs : < -- >.
En cas de co-administration avec l'indinavir/ritonavir, un ajustement de la dose des inhibiteurs calciques doit être envisagé, dans la mesure où la co-administration peut entraîner une augmentation de la réponse.
INHIBITEURS DE L'HMG-CoA REDUCTASE :
Mêmes recommandations que pour l'indinavir sans le ritonavir (voir tableau 1).
IMMUNOSUPPRESSEURS :
- Ciclosporine A (Indinavir/ritonavir 800/100, deux fois/jour) :
Dans une étude, la diminution de 5-20% de la dose de ciclosporine A, par rapport à la dose initiale, s'est avérée nécessaire afin de maintenir les concentrations de ciclosporine A dans la zone thérapeutique, suite à la co-administration avec indinavir/ritonavir 800/100, deux fois/jour, ou avec lopinavir/ritonavir 400/100, deux fois/jour.
Les ajustements de dose de ciclosporine A doivent être réalisés en fonction des concentrations sanguines de ciclosporine A.
- Tacrolimus :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir et le ritonavir inhibent le CYP3A4, par conséquent, il est attendu qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques du tacrolimus.
En cas d'administration concomitante de tacrolimus et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
INHIBITEURS DE LA PDE5 :
- Sildénafil, tadalafil :
L'interaction n'a pas été évaluée.
Mêmes recommandations pour le sildénafil et le tadalafil que pour l'indinavir sans le ritonavir (voir tableau 1).
- Vardénafil :
L'interaction n'a pas été évaluée.
La dose de vardénafil ne doit pas dépasser un maximum de 2,5 mg par 72 heures lorsqu'il est administré avec un inhibiteur de protéase boosté.
SEDATIFS/SOMNIFERES :
- Buspirone :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir et le ritonavir inhibent le CYP3A4, par conséquent, il est attendu qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques du buspirone.
En cas d'administration concomitante de buspirone et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
- Midazolam (voie parentérale) :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Il est attendu que les administrations concomitantes augmentent significativement les concentrations plasmatiques du midazolam, particulièrement lorsque le midazolam est administré par voie orale (inhibition du CYP3A4).
CRIXIVAN ne doit pas être co-administré avec du ritonavir et du midazolam par voie orale (voir rubrique contre-indications). Des précautions doivent être prises en cas de co-administration de CRIXIVAN avec du ritonavir et du midazolam par voie parentérale. Si CRIXIVAN associé au ritonavir est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs avec une surveillance clinique étroite en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.
CORTICOIDES :
Dexaméthasone :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Aug. de l'exposition à la dexaméthasone est attendue (inhibition du CYP3A).
Dim. des concentrations plasmatiques de l'indinavir est attendue (induction du CYP3A).
En cas d'administration concomitante de dexaméthasone et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
Pour des informations sur l'impact de la nourriture sur l'absorption de l'indinavir (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).
- L'indinavir est métabolisé par l'intermédiaire de l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, d'autres substances qui soit partagent cette voie métabolique, soit modifient l'activité du CYP3A4, peuvent influencer la pharmacocinétique de l'indinavir. De même, l'indinavir pourrait également modifier la pharmacocinétique des autres substances qui partagent cette voie métabolique. L'indinavir boosté (association indinavir/ritonavir) peut avoir d'autres effets pharmacocinétiques sur des substances qui empruntent la voie métabolique du CYP3A4 dans la mesure où le ritonavir et l'indinavir inhibent, tous deux, l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
- L'indinavir, associé ou non au ritonavir, ne doit pas être administré de façon concomitante avec des médicaments ayant des marges thérapeutiques étroites et qui sont des substrats du CYP3A4. L'inhibition du CYP3A4 par, à la fois CRIXIVAN et ritonavir, pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, et provoquer potentiellement un risque de réactions graves ou mettre en jeu le pronostic vital.
- CRIXIVAN, associé ou non au ritonavir, ne doit pas être administré de façon concomitante avec l'amiodarone, la terfénadine, le cisapride, l'astémizole, l'alprazolam, le triazolam, le midazolam administré par voie orale (pour les précautions d'emploi concernant le midazolam administré par voie parentérale, voir les tableaux 1 et 2, ci-dessous), le pimozide, les dérivés de l'ergot de seigle, la simvastatine ou la lovastatine. De plus, l'association indinavir/ritonavir ne doit pas être administrée avec l'alfuzosine, la mépéridine, le piroxicam, le propoxyphène, le bépridil, l'encaïnide, la flécanide, la propafénone, la quinidine, l'acide fusidique, la clozapine, le clorazépate, le diazépam, l'estazolam et le flurazépam.
- L'utilisation concomitante d'indinavir et de rifampicine ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée.
- Les médicaments listés ci-dessus, ne sont pas mentionnés dans les tableaux 1 et 2, sauf s'il existe des données d'interactions spécifiques.
- Voir également rubriques posologie et mode d'administration et contre-indications.
TABLEAU 1 : Interactions et recommandations posologiques en association avec d'autres médicaments - INDINAVIR NON BOOSTE.
Les interactions entre l'indinavir et les autres médicaments sont listées dans les tableaux ci-dessous [augmentation est indiquée par "aug.", diminution par "dim." et aucun changement (< = +/- 20%) par "< -- >"] :
Médicaments par classe thérapeutique :
Interaction.
Recommandations concernant la co-administration.
ANTI-INFECTIEUX :
- Antirétroviraux :
. INTIs :
* Didanosine. Formulation tamponnée :
Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée. Un pH gastrique normal (acide) peut être nécessaire pour une absorption optimale de l'indinavir alors que l'acide dégrade rapidement la didanosine, dont la formulation contient des agents tampons, destinés à accroître le pH. L'activité anti-rétrovirale n'a pas été altérée lorsque la didanosine a été administrée trois heures après le traitement par indinavir.
Les administrations d'indinavir et de formulation tamponnée de didanosine doivent être espacées d'au moins une heure et être effectuées à jeun.
* Didanosine 400 mg gélule gastrorésistante, en dose unique (Indinavir 800 mg, en dose unique) :
Indinavir : < -- >. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, en dose unique).
Didanosine : < -- >.
Administration possible sans aucune restriction par rapport à l'heure de prise ou à la prise de nourriture.
* Stavudine 40 mg, deux fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : < -- >. Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Stavudine : ASC : aug. 21%. Cmin : non évalué.
* Zidovudine 200 mg, trois fois/jour (Indinavir 1000 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : < -- >. Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 1000 mg seul, trois fois/jour).
Zidovudine : ASC : < -- >. Cmin : aug. 51%.
* Zidovudine/Lamivudine 200/150 mg, trois fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : < -- >. Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Zidovudine : ASC : aug. 39%. Cmin : < -- >.
Lamivudine : ASC : < -- >. Cmin : < -- >.
L'indinavir et les INTIs peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
. INNTIs :
* Délavirdine 400 mg, trois fois/jour (Indinavir 600 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : aug. 53%. Cmin : aug. 298%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
* Délavirdine 400 mg, trois fois/jour (Indinavir 400 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : < -- >. Cmin : aug. 118%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Délavirdine : < -- >.
Une diminution de la dose de CRIXIVAN à 400-600 mg, toutes les 8 heures, doit être envisagée.
* Efavirenz 600 mg, une fois/jour (Indinavir 1000 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 46%. Cmin : dim. 57%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Une dose élevée d'indinavir (1000 mg, trois fois par jour) ne peut compenser l'effet inducteur de l'éfavirenz.
* Efavirenz 200 mg, une fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 31%. Cmin : dim. 40%.
Efavirenz : ASC : < -- >.
Aucune recommandation particulière ne peut être donnée.
* Névirapine 200 mg, deux fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 28%.
Névirapine : < -- > (induction du CYP3A4).
En cas d'administration avec la névirapine, une augmentation de la dose de CRIXIVAN à 1000 mg, toutes les 8 heures, doit être envisagée.
. IPs :
* Amprénavir 1200 mg, deux fois/jour (Indinavir 1200 mg, deux fois/jour) :
Amprénavir : ASC : aug. 90%.
Indinavir : < -- >.
La posologie appropriée pour cette association, en ce qui concerne l'efficacité et la tolérance, n'a pas été établie.
* Ritonavir 100 mg, deux fois/jour (Indinavir 800 mg, deux fois/jour) :
Indinavir : ASC24h : aug. 178%. Cmin : aug. 11 fois. (Par rapport à indinavir 800 mg seul*, trois fois/jour).
Ritonavir : ASC : aug. 72%. Cmin : aug. 62%.
* Ritonavir 200 mg, deux fois/jour (Indinavir 800 mg, deux fois/jour) :
Indinavir : ASC24h : aug. 266%. Cmin : aug. 24 fois. (Par rapport à indinavir 800 mg seul*, trois fois/jour).
Ritonavir : ASC : aug. 96%. Cmin : aug. 371%.
* Ritonavir 400 mg, deux fois/jour (Indinavir 800 mg, deux fois/jour) :
Indinavir : ASC24h : aug. 220%. Cmin : aug. 24 fois. (Par rapport à indinavir 800 mg seul*, trois fois/jour).
Ritonavir : ASC24h : < -- >.
* Ritonavir 400 mg, deux fois/jour (Indinavir 400 mg, deux fois/jour) :
Indinavir : ASC24h : aug. 68%. Cmin : aug. 10 fois. (Par rapport à indinavir 800 mg seul*, trois fois/jour).
Ritonavir : ASC24h : < -- >.
* Ritonavir 100 mg, deux fois/jour (Indinavir 400 mg, deux fois/jour) :
Indinavir : ASC et Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 800 mg seul*, trois fois/jour).
*contrôles historiques.
La posologie appropriée pour cette association, en ce qui concerne l'efficacité et la tolérance, n'a pas été établie. Des données cliniques préliminaires semblent indiquer que l'association de CRIXIVAN 400 mg et de ritonavir 100 mg, tous deux administrés par voie orale, deux fois par jour, peut constituer une alternative de schéma posologique (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). Une dose de 800 mg d'indinavir/100 mg de ritonavir, deux fois par jour, entraîne un risque accru d'effets indésirables.
* Saquinavir 600 mg, en dose unique (gélule) (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Saquinavir : ASC : aug. 500%. Cmin : aug. 190%. [Par rapport au saquinavir 600 mg seul (gélule), en dose unique].
* Saquinavir 800 mg, en dose unique (capsule molle) (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Saquinavir : ASC : aug. 620%. Cmin : aug. 450%. [Par rapport au saquinavir 800 mg seul (capsule molle), en dose unique].
* Saquinavir 1200 mg, en dose unique (capsule molle) (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Saquinavir : ASC : aug. 360%. Cmin : aug. 450%. [Par rapport au saquinavir 1200 mg (capsule molle) seul].
Le schéma de l'étude ne permet pas une évaluation définitive de l'effet du saquinavir sur l'indinavir, mais semble indiquer une augmentation de l'ASC8h de l'indinavir inférieure à deux fois, lors de la co-administration avec le saquinavir.
La posologie appropriée pour cette association, en ce qui concerne l'efficacité et la tolérance, n'a pas été établie.
- Antibiotiques :
Sulfaméthoxazole/Triméthoprime 800 mg/160 mg, deux fois/jour (Indinavir 400 mg, quatre fois/jour) :
Indinavir : ASC et Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 400 mg seul, une fois/jour).
Sulfaméthoxazole : ASC et Cmin : < -- >.
L'indinavir et le sulfaméthoxazole/triméthoprime peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
- Antifongiques :
. Fluconazole 400 mg, une fois/jour (Indinavir 1000 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 24%. Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 1000 mg seul, trois fois/jour).
L'indinavir et le fluconazole peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
. Itraconazole 200 mg, deux fois/jour (Indinavir 600 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : < -- >. Cmin : aug. 49%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
En cas d'administration concomitante avec l'itraconazole, une diminution de la dose de CRIXIVAN à 600 mg, toutes les 8 heures, est recommandée.
. Kétoconazole 400 mg, une fois/jour (Indinavir 600 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 20%. Cmin : aug. 29%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
. Kétoconazole 400 mg, une fois/jour (Indinavir 400 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 56%. Cmin : dim. 27%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Une diminution de la dose de CRIXIVAN à 600 mg, toutes les 8 heures, doit être envisagée.
- Antimycobactériens :
. Isoniazide 300 mg, une fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC et Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Isoniazide : ASC et Cmin : < -- >.
L'indinavir et l'isoniazide peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
. Rifabutine 300 mg, une fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 34%. Cmin : dim. 39%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Rifabutine : ASC : aug. 173%. Cmin : aug. 244%. (Par rapport à la rifabutine 300 mg seule, une fois/jour).
. Rifabutine 150 mg, une fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 32%. Cmin : dim. 40%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Rifabutine : ASC* : aug. 54%. Cmin* : aug. 99%. (*Par rapport à la rifabutine 300 mg seule, une fois/jour. Il n'y a pas de résultats concernant la comparaison entre la rifabutine 150 mg, une fois par jour en association avec l'indinavir 800 mg, trois fois par jour et une dose de référence de 150 mg de rifabutine seule).
Une diminution de dose de rifabutine et une augmentation de dose de CRIXIVAN n'ont pas été testées dans les études cliniques. Par conséquent, la co-administration n'est pas recommandée. Si le traitement par rifabutine ne peut être évité, une alternative thérapeutique devra être recherchée, pour traiter l'infection par le VIH.
. Rifampicine 600 mg, une fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 92%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Cet effet est dû à une induction du CYP3A4 par la rifampicine.
La co-administration de la rifampicine avec l'indinavir est contre-indiquée.
ANALGESIQUES :
Méthadone 20-60 mg, une fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : < -- >. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour ; contrôles historiques).
Méthadone : ASC et Cmin : < -- >.
L'indinavir et la méthadone peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
ANTI-ARYTHMIQUES :
Quinidine 200 mg, en dose unique (Indinavir 400 mg, en dose unique) :
Indinavir : ASC et Cmin : < -- >. (Par rapport à indinavir 400 mg seul, en dose unique).
Aug. de la concentration de la quinidine est attendue (inhibition du CYP3A4 par l'indinavir).
En cas de co-administration avec CRIXIVAN, une vigilance particulière et une surveillance des concentrations thérapeutiques de la quinidine sont recommandées.
La co-administration d'indinavir/ritonavir avec la quinidine est contre-indiquée.
ANTI-ASTHMATIQUE :
Théophylline 250 mg, en dose unique (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Théophylline : ASC et Cmin : < -- >.
L'indinavir et la théophylline peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
ANTICOAGULANT :
Warfarine :
L'interaction n'a pas été évaluée.
L'administration concomitante peut entraîner une augmentation des concentrations de warfarine.
Un ajustement posologique de la warfarine peut être nécessaire.
ANTICONVULSIVANTS :
Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne :
L'indinavir inhibe le CYP3A4 et par conséquent, il est attendu que les concentrations plasmatiques de ces anticonvulsivants augmentent. La co-administration avec des médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A4, tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne peut réduire les concentrations plasmatiques de l'indinavir.
En cas d'administration concomitante de ces médicaments avec l'indinavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
ANTIDEPRESSEURS :
Venlafaxine 50 mg trois fois/jour (Indinavir 800 mg, en dose unique) :
Indinavir : ASC : dim. 28%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, dose unique).
Venlafaxine et son métabolite actif O-desméthyl-venlafaxine : < -- >.
La signification clinique de cette interaction n'est pas connue.
INHIBITEURS CALCIQUES :
Classe des dihydropyridines : par exemple, félodipine, nifédipine, nicardipine :
Aug. de la concentration de l'inhibiteur calcique.
Les inhibiteurs calciques sont métabolisés par le CYP3A4 qui est inhibé par l'indinavir.
Une vigilance particulière et un suivi clinique des patients sont recommandés.
PLANTES MEDICINALES :
Millepertuis (Hypericum perforatum) 300 mg, trois fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : dim. 54%. Cmin : dim. 81%. (Par rapport à indinavir 800 mg seul, trois fois/jour).
Diminution des concentrations plasmatiques de l'indinavir due à un effet inducteur enzymatique du millepertuis sur le métabolisme du médicament et/ou sur des protéines de transport.
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis sont contre-indiquées avec CRIXIVAN. Si un patient prend déjà du millepertuis, arrêter le millepertuis, vérifier la charge virale et si possible les taux d'indinavir. Les taux d'indinavir peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose de CRIXIVAN peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur peut persister jusqu'à 2 semaines après l'arrêt du traitement par le millepertuis.
ANTAGONISTE DES RECEPTEURS H2 A L'HISTAMINE :
Cimétidine 600 mg, deux fois/jour (Indinavir 400 mg, en dose unique) :
Indinavir : ASC et Cmin: < -- >. (Par rapport à indinavir 400 mg seul, en dose unique).
L'indinavir et la cimétidine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
INHIBITEURS DE L'HMG-CoA REDUCTASE :
- Lovastatine, simvastatine :
L'indinavir inhibe le CYP3A4 et par conséquent, il est attendu qu'il augmente significativement les concentrations plasmatiques de ces inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase dont le métabolisme est hautement dépendant du CYP3A4.
Association contre-indiquée en raison du risque accru de myopathie y compris de rhabdomyolyse.
- Rosuvastatine :
L'interaction n'a pas été évaluée.
Etude d'interaction avec lopinavir/ritonavir + rosuvastatine :
Rosuvastatine : ASC : aug. 2,08 fois. Cmax : aug. 4,66 fois. (Mécanisme non connu).
Association déconseillée.
- Atorvastatine :
Aug. de la concentration de l'atorvastatine.
Le métabolisme de l'atorvastatine est moins dépendant du CYP3A4 que celui de la lovastatine ou de la simvastatine.
Utiliser la plus faible dose d'atorvastatine et assurer un suivi attentif. La prudence est recommandée.
- Pravastatine, fluvastatine :
L'interaction n'a pas été évaluée.
Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'est pas dépendant du CYP3A4. Une interaction via des effets sur les protéines de transport ne peut être exclue.
Interaction non connue. Si aucun traitement alternatif n'est disponible, assurer un suivi attentif.
IMMUNOSUPPRESSEURS :
Ciclosporine A :
Les concentrations de la ciclosporine A (CsA) augmentent significativement chez les patients sous IPs, y compris sous indinavir.
Un ajustement posologique progressif de la CsA est nécessaire avec une surveillance des concentrations de CsA.
CONTRACEPTIFS ORAUX :
Noréthindrone/éthinylestradiol 1/35 1 mcg, une fois/jour (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Noréthindrone : ASC : aug. 26%. Cmin : aug. 44%.
L'indinavir et le noréthindrone/éthinylestradiol 1/35 peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.
INHIBITEURS DE LA PDE5 :
- Sildénafil 25 mg, en dose unique (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Indinavir : ASC : aug. 11%.
Sildénafil : ASC : aug. 340%.
Il est vraisemblable que la co-administration de CRIXIVAN et de sildénafil entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du sildénafil par inhibition compétitive du métabolisme.
La dose de sildénafil ne doit pas dépasser un maximum de 25 mg par 48 heures chez les patients recevant un traitement concomitant par indinavir.
- Vardénafil 10 mg, en dose unique (Indinavir 800 mg, trois fois/jour) :
Vardénafil : ASC : aug. 16 fois.
Il est vraisemblable que la co-administration de CRIXIVAN et de vardénafil entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du vardénafil par inhibition compétitive du métabolisme.
La dose de vardénafil ne doit pas dépasser un maximum de 2,5 mg par 24 heures chez les patients recevant un traitement concomitant par indinavir.
- Tadalafil :
L'interaction n'a pas été évaluée. Il est vraisemblable que la co-administration de CRIXIVAN et de tadalafil entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du tadalafil par inhibition compétitive du métabolisme.
La dose de tadalafil ne doit pas dépasser un maximum de 10 mg par 72 heures chez les patients recevant un traitement concomitant par indinavir.
SEDATIFS/SOMNIFERES :
Midazolam (voie parentérale) :
L'interaction n'a pas été évaluée.
Il est attendu que l'association de CRIXIVAN et de midazolam augmente significativement les concentrations plasmatiques du midazolam, notamment lorsque le midazolam est administré par voie orale.
Le midazolam est très largement métabolisé par le CYP3A4.
CRIXIVAN ne doit pas être co-administré avec du midazolam pris par voie orale (voir rubrique contre-indications). Des précautions doivent être prises en cas de co-administration de CRIXIVAN et de midazolam par voie parentérale. Si CRIXIVAN est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs avec une surveillance clinique étroite en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.
CORTICOIDES :
Dexaméthasone :
L'interaction n'a pas été évaluée.
Aug. de l'exposition de la dexaméthasone est attendue (inhibition du CYP3A).
Dim. des concentrations plasmatiques de l'indinavir peut être escomptée (induction du CYP3A).
En cas d'administration concomitante de dexaméthasone et d'indinavir une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
TABLEAU 2 : Interactions et recommandations posologiques en association avec d'autres médicaments - INDINAVIR BOOSTE avec ritonavir. Aucune étude spécifique d'interaction n'a été réalisée avec la dose de 400 mg d'indinavir boosté associé à 100 mg de ritonavir.
Les interactions entre l'indinavir/ritonavir et les autres médicaments sont listées dans les tableaux ci-dessous [augmentation est indiquée par "aug.", diminution par "dim." et aucun changement (< = +/- 20%) par "< -- >"] :
Médicaments par classe thérapeutique :
Interaction.
Recommandations concernant la co-administration.
ANTI-INFECTIEUX :
- Antirétroviraux :
. Amprénavir :
Aug. 90% de l'ASC de l'amprénavir 1200 mg, 2 fois/jour, associé à 800 mg d'indinavir seul, trois fois/jour (voir tableau 1).
Aug. 64% de l'ASC de l'amprénavir 600 mg, deux fois/jour, associé à 100 mg de ritonavir seul, deux fois/jour (par rapport à l'amprénavir 1200 mg seul, deux fois/jour). Le ritonavir augmente les taux sériques de l'amprénavir en raison de l'inhibition du CYP3A4.
Il n'y a aucune donnée d'interaction disponible concernant la co-administration d'indinavir/ritonavir et d'amprénavir.
La posologie appropriée pour cette association, en ce qui concerne l'efficacité et la tolérance, n'a pas été établie. Chez les enfants, le ritonavir, en solution orale, ne doit pas être co-administré avec l'amprénavir, solution orale, en raison du risque de toxicité relatif aux excipients contenus dans les deux formules.
. Efavirenz 600 mg, une fois/jour (Indinavir/ritonavir 800/100, deux fois /jour) :
Indinavir : ASC : dim. 25%. Cmin : dim. 50%. (Par rapport à indinavir/ritonavir 800/100 seul, deux fois/jour).
Ritonavir : ASC : dim. 36%. Cmin : dim. 39%.
Efavirenz : ASC et Cmin : < -- >.
Une augmentation des doses d'indinavir/ritonavir en co-administration avec éfavirenz, n'a pas été évaluée.
- Antimycobactériens :
. Rifabutine :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Une diminution des concentrations plasmatiques de l'indinavir et une augmentation des concentrations plasmatiques de la rifabutine sont attendues.
En l'absence de recommandations posologiques concernant la co-administration d'indinavir/ritonavir et de rifabutine, l'association n'est pas recommandée. Si le traitement par rifabutine ne peut être évité, une alternative thérapeutique, pour traiter l'infection par le VIH, devra être recherchée.
. Rifampicine :
La rifampicine est un puissant inducteur du CYP3A4 et il a été démontré qu'elle entraînait une diminution de 92% de l'ASC de l'indinavir, ce qui peut induire un échec virologique et l'émergence de résistances. Une fréquence importante de réactions hépatiques a été observée lors de l'augmentation des doses des autres inhibiteurs de protéase avec du ritonavir, en vue de palier aux diminutions d'exposition.
L'utilisation concomitante de rifampicine et de CRIXIVAN, en association avec une faible dose de ritonavir, est contre-indiquée (voir rubrique contre-indications).
- Autres Anti-infectieux :
. Atovaquone :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Le ritonavir induit une glucuronidation et par conséquent, il est attendu qu'il diminue les concentrations plasmatiques de l'atovaquone.
En cas d'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
. Erythromycine, Itraconazole :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir et le ritonavir inhibent le CYP3A4, et par conséquent, il est attendu qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques de l'érythromycine et de l'itraconazole.
En cas d'administration concomitante d'érythromycine ou d'itraconazole et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
. Kétoconazole :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir et le ritonavir inhibent le CYP3A4, et par conséquent, il est attendu qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques du kétoconazole.
Une incidence accrue d'effets indésirables gastro-intestinaux et hépatiques a été observée lors de la co-administration du ritonavir et du kétoconazole.
En cas d'administration concomitante de kétoconazole et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
En cas de co-administration avec de l'indinavir/ritonavir, une diminution de la dose de kétoconazole doit être envisagée.
ANALGESIQUES :
- Fentanyl :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir et le ritonavir inhibent le CYP3A4 et par conséquent, il est attendu qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques du fentanyl.
En cas d'administration concomitante de fentanyl et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
- Méthadone :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir non boosté n'a pas d'effet significatif sur l'ASC de la méthadone (voir le tableau 1, ci-dessus).
Des diminutions de l'ASC de la méthadone ont été observées avec des inhibiteurs de la protéase autres que l'indinavir boosté.
Le ritonavir peut induire la glucuronidation de la méthadone.
En cas d'administration concomitante avec de l'indinavir/ritonavir, une augmentation de la posologie de la méthadone peut être nécessaire. L'ajustement de dose doit être guidé par la réponse clinique du patient la méthadone.
- Morphine :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Les concentrations de morphine peuvent baisser en raison de l'induction de la glucuronidation par le ritonavir.
En cas d'administration concomitante de morphine et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
ANTI-ARYTHMIQUES :
Digoxine 0,4 mg, en dose unique. Ritonavir 200 mg, deux fois/jour :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Digoxine : ASC : aug. 22%.
Le ritonavir peut augmenter les concentrations de digoxine en raison de la modification du mécanisme d'efflux de la digoxine médié par la glycoprotéine-P. En cas d'administration concomitante avec de l'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des concentrations de digoxine est recommandée.
ANTICOAGULANT :
Warfarine. Ritonavir 400 mg, deux fois/jour :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Suite à l'induction du CYP1A2 et du CYP2C9 par le ritonavir, les concentrations de R-warfarine peuvent diminuer, entraînant une diminution de l'effet anticoagulant.
En cas de co-administration de warfarine et d'indinavir/ritonavir, une surveillance des paramètres de coagulation doit être assurée.
ANTICONVULSIVANTS :
- Carbamazépine :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir et le ritonavir inhibent le CYP3A4 et par conséquent, il est attendu qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques de la carbamazépine.
En cas d'administration concomitante de carbamazépine et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
- Divalproex, lamotrigine, phénytoïne :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Le ritonavir provoque une oxydation via le CYP2C9 et une glucuronidation, et par conséquent, il est attendu qu'il diminue les concentrations plasmatiques des anticonvulsivants.
En cas d'administration concomitante de ces médicaments et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des concentrations sériques ou des effets thérapeutiques est recommandée.
La phénytoïne peut diminuer les concentrations sériques du ritonavir.
ANTIDEPRESSEURS :
Trazodone 50 mg, en dose unique. Ritonavir 200 mg, deux fois/jour :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Trazodone : ASC : aug. 2,4 fois.
Lors de la co-administration avec le ritonavir, une augmentation de l'incidence d'événements indésirables liés au trazodone a été observée.
L'association de trazodone avec l'indinavir/ritonavir doit être utilisée avec prudence, en débutant le traitement par la plus faible dose de trazodone et en assurant un suivi de la réponse clinique et de la tolérance.
ANTIHISTAMINIQUES :
- Fexofénadine :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
En co-administration, le ritonavir peut modifier le mécanisme d'efflux de la fexofénadine médié par la glycoprotéine-P, entraînant une augmentation des concentrations de fexofénadine.
En cas d'administration concomitante de fexofénadine et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
- Loratadine :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir et le ritonavir inhibent le CYP3A4, par conséquent, il est attendu qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques de la loratidine.
En cas d'administration concomitante de loratidine et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
INHIBITEURS CALCIQUES :
- Diltiazem 120 mg, une fois/jour (Indinavir/ritonavir 800/100, deux fois/jour) :
Diltiazem : ASC0-24h : aug. 43%.
Indinavir/ritonavir : ASCs : < -- >.
- Amlodipine 5 mg, une fois/jour (Indinavir/ritonavir 800/100, deux fois/jour) :
Amlodipine : ASC0-24h : aug. 80%.
Indinavir/ritonavir : ASCs : < -- >.
En cas de co-administration avec l'indinavir/ritonavir, un ajustement de la dose des inhibiteurs calciques doit être envisagé, dans la mesure où la co-administration peut entraîner une augmentation de la réponse.
INHIBITEURS DE L'HMG-CoA REDUCTASE :
Mêmes recommandations que pour l'indinavir sans le ritonavir (voir tableau 1).
IMMUNOSUPPRESSEURS :
- Ciclosporine A (Indinavir/ritonavir 800/100, deux fois/jour) :
Dans une étude, la diminution de 5-20% de la dose de ciclosporine A, par rapport à la dose initiale, s'est avérée nécessaire afin de maintenir les concentrations de ciclosporine A dans la zone thérapeutique, suite à la co-administration avec indinavir/ritonavir 800/100, deux fois/jour, ou avec lopinavir/ritonavir 400/100, deux fois/jour.
Les ajustements de dose de ciclosporine A doivent être réalisés en fonction des concentrations sanguines de ciclosporine A.
- Tacrolimus :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir et le ritonavir inhibent le CYP3A4, par conséquent, il est attendu qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques du tacrolimus.
En cas d'administration concomitante de tacrolimus et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
INHIBITEURS DE LA PDE5 :
- Sildénafil, tadalafil :
L'interaction n'a pas été évaluée.
Mêmes recommandations pour le sildénafil et le tadalafil que pour l'indinavir sans le ritonavir (voir tableau 1).
- Vardénafil :
L'interaction n'a pas été évaluée.
La dose de vardénafil ne doit pas dépasser un maximum de 2,5 mg par 72 heures lorsqu'il est administré avec un inhibiteur de protéase boosté.
SEDATIFS/SOMNIFERES :
- Buspirone :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
L'indinavir et le ritonavir inhibent le CYP3A4, par conséquent, il est attendu qu'ils augmentent les concentrations plasmatiques du buspirone.
En cas d'administration concomitante de buspirone et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
- Midazolam (voie parentérale) :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Il est attendu que les administrations concomitantes augmentent significativement les concentrations plasmatiques du midazolam, particulièrement lorsque le midazolam est administré par voie orale (inhibition du CYP3A4).
CRIXIVAN ne doit pas être co-administré avec du ritonavir et du midazolam par voie orale (voir rubrique contre-indications). Des précautions doivent être prises en cas de co-administration de CRIXIVAN avec du ritonavir et du midazolam par voie parentérale. Si CRIXIVAN associé au ritonavir est co-administré avec du midazolam par voie parentérale, cela doit être réalisé dans une unité de soins intensifs avec une surveillance clinique étroite en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Un ajustement de la posologie du midazolam doit être envisagé, particulièrement si plus d'une dose de midazolam est administrée.
CORTICOIDES :
Dexaméthasone :
L'interaction avec l'indinavir/ritonavir n'a pas été évaluée.
Aug. de l'exposition à la dexaméthasone est attendue (inhibition du CYP3A).
Dim. des concentrations plasmatiques de l'indinavir est attendue (induction du CYP3A).
En cas d'administration concomitante de dexaméthasone et d'indinavir/ritonavir, une surveillance attentive des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée.
Pour des informations sur l'impact de la nourriture sur l'absorption de l'indinavir (voir rubriques posologie et mode d'administration et propriétés pharmacocinétiques).
CRIXIVAN doit être administré par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH. D'après les données actuelles de pharmacodynamie, l'indinavir doit être utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux. Lorsque l'indinavir est administré en monothérapie, des virus résistants se développent rapidement (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).
- Adultes :
. La posologie recommandée de CRIXIVAN est de 800 mg par voie orale toutes les 8 heures.
. Des données issues d'études publiées suggèrent que CRIXIVAN 400 mg, associé à 100 mg de ritonavir, par voie orale, deux fois par jour, peut constituer une alternative posologique. Cette proposition est basée sur des données publiées limitées (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
. En cas d'association au ritonavir, CRIXIVAN peut être administré au cours ou en dehors des repas.
- Enfants et adolescents (de 4 à 17 ans) :
La posologie recommandée de CRIXIVAN chez les patients âgés de 4 à 17 ans est de 500 mg/m² [ajustement de la dose en fonction de la surface corporelle calculée (SC), basée sur la taille et le poids], administré par voie orale, toutes les 8 heures (voir tableau ci-dessous). Cette dose ne doit pas dépasser l'équivalent de la dose chez l'adulte de 800 mg toutes les 8 heures. Les gélules de CRIXIVAN ne devront être administrées qu'à des enfants capables d'avaler des gélules. CRIXIVAN n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 4 ans (voir rubriques propriétés pharmacodynamiques et propriétés pharmacocinétiques).
Dose (500 mg/m²) à administrer toutes les 8 heures en pédiatrie :
. 0,50 m² : 300 mg.
. 0,75 m² : 400 mg.
. 1,00 m² : 500 mg.
. 1,25 m² : 600 mg.
. 1,50 m² : 800 mg.
- Recommandations générales d'administration :
. Les gélules doivent être avalées intactes.
. Comme CRIXIVAN doit être pris toutes les 8 heures, un schéma d'administration pratique pour le patient doit être mis au point. Pour une absorption optimale, CRIXIVAN doit être administré sans aliment mais avec de l'eau 1 heure avant ou 2 heures après un repas. Sinon, CRIXIVAN peut être administré avec un repas léger pauvre en lipides.
. Afin d'assurer un degré d'hydratation convenable, il est recommandé que les adultes boivent au moins 1,5 litre de liquide par 24 heures. Chez les enfants dont le poids est inférieur à 20 kg, il est également recommandé de boire au minimum 75 ml/kg/jour et chez les enfants de 20 à 40 kg, il convient de boire au moins 50 ml/kg/jour.
. Chez les patients ayant présenté un ou plusieurs épisodes de lithiase des voies urinaires, il convient de recommander un apport hydrique adéquat. Il peut être envisagé d'interrompre temporairement le traitement (par exemple de 1 à 3 jours) pendant l'épisode aigu de lithiase des voies urinaires, ou d'arrêter le traitement (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Ajustement posologique chez l'adulte :
. Une réduction de la posologie de CRIXIVAN à 600 mg toutes les 8 heures doit être envisagée en cas d'administration concomitante avec l'itraconazole ou le kétoconazole (voir rubrique interactions).
. La posologie de CRIXIVAN doit être réduite à 600 mg toutes les 8 heures chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée associée à une cirrhose. La recommandation est basée sur des données pharmacocinétiques limitées (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). On ne dispose pas d'études chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère ; par conséquent, aucune recommandation de posologie ne peut être proposée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
. Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la tolérance n'a pas été étudiée ; cependant, moins de 20% d'indinavir sont excrétés dans les urines sous forme de produit inchangé ou de ses métabolites (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Adultes :
. La posologie recommandée de CRIXIVAN est de 800 mg par voie orale toutes les 8 heures.
. Des données issues d'études publiées suggèrent que CRIXIVAN 400 mg, associé à 100 mg de ritonavir, par voie orale, deux fois par jour, peut constituer une alternative posologique. Cette proposition est basée sur des données publiées limitées (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).
. En cas d'association au ritonavir, CRIXIVAN peut être administré au cours ou en dehors des repas.
- Enfants et adolescents (de 4 à 17 ans) :
La posologie recommandée de CRIXIVAN chez les patients âgés de 4 à 17 ans est de 500 mg/m² [ajustement de la dose en fonction de la surface corporelle calculée (SC), basée sur la taille et le poids], administré par voie orale, toutes les 8 heures (voir tableau ci-dessous). Cette dose ne doit pas dépasser l'équivalent de la dose chez l'adulte de 800 mg toutes les 8 heures. Les gélules de CRIXIVAN ne devront être administrées qu'à des enfants capables d'avaler des gélules. CRIXIVAN n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 4 ans (voir rubriques propriétés pharmacodynamiques et propriétés pharmacocinétiques).
Dose (500 mg/m²) à administrer toutes les 8 heures en pédiatrie :
. 0,50 m² : 300 mg.
. 0,75 m² : 400 mg.
. 1,00 m² : 500 mg.
. 1,25 m² : 600 mg.
. 1,50 m² : 800 mg.
- Recommandations générales d'administration :
. Les gélules doivent être avalées intactes.
. Comme CRIXIVAN doit être pris toutes les 8 heures, un schéma d'administration pratique pour le patient doit être mis au point. Pour une absorption optimale, CRIXIVAN doit être administré sans aliment mais avec de l'eau 1 heure avant ou 2 heures après un repas. Sinon, CRIXIVAN peut être administré avec un repas léger pauvre en lipides.
. Afin d'assurer un degré d'hydratation convenable, il est recommandé que les adultes boivent au moins 1,5 litre de liquide par 24 heures. Chez les enfants dont le poids est inférieur à 20 kg, il est également recommandé de boire au minimum 75 ml/kg/jour et chez les enfants de 20 à 40 kg, il convient de boire au moins 50 ml/kg/jour.
. Chez les patients ayant présenté un ou plusieurs épisodes de lithiase des voies urinaires, il convient de recommander un apport hydrique adéquat. Il peut être envisagé d'interrompre temporairement le traitement (par exemple de 1 à 3 jours) pendant l'épisode aigu de lithiase des voies urinaires, ou d'arrêter le traitement (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
- Ajustement posologique chez l'adulte :
. Une réduction de la posologie de CRIXIVAN à 600 mg toutes les 8 heures doit être envisagée en cas d'administration concomitante avec l'itraconazole ou le kétoconazole (voir rubrique interactions).
. La posologie de CRIXIVAN doit être réduite à 600 mg toutes les 8 heures chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée associée à une cirrhose. La recommandation est basée sur des données pharmacocinétiques limitées (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). On ne dispose pas d'études chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère ; par conséquent, aucune recommandation de posologie ne peut être proposée (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
. Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la tolérance n'a pas été étudiée ; cependant, moins de 20% d'indinavir sont excrétés dans les urines sous forme de produit inchangé ou de ses métabolites (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).
Durée de conservation :
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
A conserver dans le flacon d'origine. Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
3 ans.
Précautions particulières de conservation :
A conserver dans le flacon d'origine. Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
Sans objet.
- Des cas de surdosage ont été rapportés chez l'homme avec CRIXIVAN. Les symptômes les plus fréquemment observés ont été gastro-intestinaux (par exemple, nausées, vomissements, diarrhée) et rénaux (par exemple, lithiases des voies urinaires, douleurs lombaires, hématurie).
- On ne sait pas si l'indinavir est dialysable par voie péritonéale ou hémodialyse.
- On ne sait pas si l'indinavir est dialysable par voie péritonéale ou hémodialyse.
Classe pharmacothérapeutique : AGENT ANTIVIRAL, code ATC J05AE02.
MECANISME D'ACTION :
L'indinavir inhibe la protéase recombinante du VIH-1 et du VIH-2 avec une sélectivité approximativement dix fois plus importante pour la protéase du VIH-1 que pour celle du VIH-2. L'indinavir se fixe de façon réversible au niveau du site actif de la protéase, et inhibe l'enzyme de façon compétitive, empêchant ainsi le clivage du précurseur polyprotéique viral qui a lieu au cours de la maturation des nouvelles particules virales. Les particules immatures ainsi formées ne sont pas infectieuses et sont incapables d'accomplir de nouveaux cycles infectieux. L'indinavir n'a pas montré d'activité inhibitrice significative sur les protéases eucaryotes de la rénine humaine, la cathepsine D humaine, l'élastase humaine et le facteur Xa humain.
VIROLOGIE :
A des concentrations de 50 à 100 nM, l'indinavir induit une inhibition de 95% (CI95) de la réplication virale (par rapport aux cultures témoin infectées par le virus et non traitées) d'une part dans les cultures de lymphocytes T humains infectées par différentes formes variantes du VIH-1, LAI, MN et RF, d'autre part dans des cultures primaires de monocytes/macrophages humains infectées par un variant de VIH-1, SF 162, à tropisme macrophagique. Des concentrations d'indinavir de 25 à 100 nM ont entraîné une inhibition de 95% de la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléées de sang périphérique humain stimulées par un facteur mitogène et infectées par différents isolats cliniques primaires de VIH-1, comprenant des isolats résistants à la zidovudine et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Une activité antirétrovirale synergique a été observée lorsque des cultures cellulaires de lymphocytes T-humains infectées par le variant LAI du VIH-1 ont été incubées avec l'indinavir, en association, soit à la zidovudine, soit à la didanosine, soit à un INNTI.
RESISTANCE AU MEDICAMENT :
- Une perte de l'effet sur la charge virale a été observée chez certains patients, alors que le nombre de cellules CD4 demeurait souvent supérieur au niveau préthérapeutique. Cette perte d'efficacité sur la diminution de la charge virale était typiquement associée à une substitution du virus sensible circulant par des virus variants résistants. La résistance était corrélée à une accumulation de mutations au sein du génome viral entraînant des substitutions d'acide aminé au niveau de la protéase virale.
- Onze sites, au moins, d'acide aminé de la protéase ont été associés à une résistance vis-à-vis de l'indinavir : L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 et L90. La base de leur contribution à cette résistance est toutefois complexe. Aucune de ces substitutions n'est nécessaire ni suffisante pour induire une résistance. Par exemple, en aucun cas, une seule substitution ni l'association de deux substitutions n'ont été capables d'induire une résistance mesurable (supérieure ou égale à 4 fois) à l'indinavir, et le niveau de résistance était dépendant de la façon selon laquelle les substitutions multiples étaient combinées. Cependant, d'une façon générale, des plus hauts niveaux de résistance correspondent à la co-expression d'un plus grand nombre de substitutions au niveau des onze sites identifiés. Parmi les patients ayant eu un rebond de la charge virale pendant un traitement avec l'indinavir en monothérapie à la dose de 800 mg toutes les 8 heures, des substitutions au niveau de trois de ces sites seulement ont été observées chez la majorité des patients : V82 (sur A ou F), M46 (sur I ou L) et L10 (sur I ou R). D'autres substitutions ont été observées moins fréquemment. Les substitutions d'acides aminés observées paraissent s'accumuler de façon séquentielle et dans un ordre aléatoire, ceci étant probablement le résultat de la poursuite de la réplication virale.
- Il faut souligner que cette diminution de l'efficacité sur la charge virale a été observée plus fréquemment quand le traitement par l'indinavir était initié à des posologies inférieures à la posologie recommandée de 2,4 g/jour per os. Le traitement par l'indinavir doit donc être initié à la posologie recommandée afin d'accroître l'inhibition de la réplication virale et donc de prévenir l'émergence de virus résistants.
- L'utilisation concomitante d'indinavir avec des analogues nucléosidiques (lorsque les patients n'ont jamais été traités par ce type d'antirétroviral) peut diminuer le risque de développement de la résistance à la fois à l'indinavir et aux analogues nucléosidiques. Dans un essai comparatif, l'association avec des analogues nucléosidiques (trithérapie avec de la zidovudine plus de la didanosine) a conféré une protection vis-à-vis de la sélection du virus exprimant au moins une substitution d'acide aminé associée à une résistance à la fois à l'indinavir (de 13/24 à 2/20 à la 24ème semaine de traitement) et aux analogues nucléosidiques (de 10/16 à 0/20 à la 24ème semaine de traitement).
RESISTANCE CROISEE :
Des isolats de VIH-1 ayant une sensibilité réduite vis-à-vis de l'indinavir expriment des profils et des degrés variables de résistance croisée vis-à-vis de différents IP du VIH, dont le ritonavir et le saquinavir. Une résistance croisée totale a été observée entre l'indinavir et le ritonavir alors que la résistance croisée avec le saquinavir était variable selon les isolats. La plupart des substitutions d'acide aminé de la protéase induisant une résistance au ritonavir et au saquinavir, induisent aussi une résistance à l'indinavir.
EFFETS PHARMACODYNAMIQUES :
- Adultes :
. Le traitement par l'indinavir en monothérapie ou en association avec d'autres antirétroviraux (c'est-à-dire des analogues nucléosidiques) a montré jusqu'à présent une réduction de la charge virale et une augmentation des lymphocytes CD4 chez les patients ayant un taux de cellules CD4 < 500/mm3.
. Dans une étude publiée, en ouvert, en crossover, 20 patients infectés par le VIH avec une charge virale indétectable (< 200 copies /ml) traités par 800 mg d'indinavir toutes les 8 heures, ont été switchés pour indinavir/ritonavir 400/100 mg toutes les 12 heures. Dix-huit patients ont terminé l'étude à la 48ème semaine. La charge virale est restée < 200 copies/ml durant 48 semaines, chez tous les patients.
. Une autre étude publiée évaluait l'efficacité et la tolérance d'indinavir/ritonavir 400/100 mg, toutes les 12 heures, chez 40 patients naïfs. Trente patients ont été traités pendant 48 semaines. A la 4ème semaine, la Cmin d'indinavir était de 500 ng/ml avec une variabilité importante (intervalle de 5 à 8100 ng/ml). D'après l'analyse en intention de traiter, 65% des patients avaient un RNA VIH < 400 copies/ml et 50% avaient une charge virale < 50 copies/ml ; d'après l'analyse en per protocol, 96% des patients avaient un RNA VIH < 400 copies/ml et 74% avaient une charge virale < 50 copies/ml.
. Quatre-vingts patients naïfs ont été inclus dans une troisième étude publiée. Dans cette étude en ouvert, non randomisée, avec un seul bras de traitement, les patients ont été traités avec de la stavudine et de la lamivudine associées à de l'indinavir/ritonavir 400/100 mg, toutes les 12 heures.
Soixante-deux patients ont poursuivi l'étude jusqu'à la 96ème semaine. Dans les analyses en intention de traiter et en per protocol, la proportion de patients ayant un RNA VIH < 50 copies/ml était respectivement de 68,8% et de 88,7%, à la semaine 96.
. L'indinavir en monothérapie ou en association avec des analogues nucléosidiques (zidovudine/stavudine et lamivudine) a montré qu'il ralentit la progression de la maladie par rapport aux autres antirétroviraux et qu'il produit un effet soutenu sur la charge virale et le nombre de cellules CD4.
. Chez des patients ayant déjà reçu la zidovudine, l'association indinavir, zidovudine et lamivudine comparativement à lamivudine et zidovudine a réduit de 13 à 7% à 48 semaines la probabilité de survenue d'un événement définissant le SIDA ou de décès. De même, chez des patients n'ayant jamais été traités par un antirétroviral, l'indinavir avec ou sans zidovudine, comparativement à la zidovudine en monothérapie, a réduit la probabilité de survenue d'un événement définissant le SIDA ou de décès à 48 semaines de 15% avec la zidovudine en monothérapie contre environ 6% avec l'indinavir seul ou associé à la zidovudine.
. Les effets sur la charge virale ont été plus prononcés chez les patients traités par l'indinavir en association avec des analogues nucléosidiques, mais la proportion des patients ayant une charge virale sérique en dessous de la limite de détection (500 copies/ml) a varié selon les études, de 40% à plus de 80% à la 24ème semaine. Cette proportion tend à rester stable sur les périodes prolongées de suivi. De même, les effets sur le nombre de cellules CD4 tendent à être plus prononcés chez les patients traités par l'indinavir en association avec des analogues nucléosidiques comparativement aux patients traités par l'indinavir en monothérapie. Tout au long des études, cet effet s'est maintenu même après des périodes prolongées de suivi.
- Enfants et adolescents :
Deux essais cliniques portant sur 41 patients de pédiatrie (âgés de 4 à 15 ans) ont été conçus afin de mettre en évidence la sécurité d'emploi, l'activité antirétrovirale et la pharmacocinétique de l'indinavir associé à la stavudine et à la lamivudine. Dans une étude, à la 24ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 60% ; l'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 était de 242 cellules/mm3 ; et l'augmentation moyenne en pourcentage du nombre de cellules CD4 était de 4,2%. A la 60ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 59%. Dans une autre étude, à la 16ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 59% ; l'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 était de 73 cellules/mm3 ; et l'augmentation moyenne en pourcentage du nombre de cellules CD4 était de 1,2%. A la 24ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 60%.
MECANISME D'ACTION :
L'indinavir inhibe la protéase recombinante du VIH-1 et du VIH-2 avec une sélectivité approximativement dix fois plus importante pour la protéase du VIH-1 que pour celle du VIH-2. L'indinavir se fixe de façon réversible au niveau du site actif de la protéase, et inhibe l'enzyme de façon compétitive, empêchant ainsi le clivage du précurseur polyprotéique viral qui a lieu au cours de la maturation des nouvelles particules virales. Les particules immatures ainsi formées ne sont pas infectieuses et sont incapables d'accomplir de nouveaux cycles infectieux. L'indinavir n'a pas montré d'activité inhibitrice significative sur les protéases eucaryotes de la rénine humaine, la cathepsine D humaine, l'élastase humaine et le facteur Xa humain.
VIROLOGIE :
A des concentrations de 50 à 100 nM, l'indinavir induit une inhibition de 95% (CI95) de la réplication virale (par rapport aux cultures témoin infectées par le virus et non traitées) d'une part dans les cultures de lymphocytes T humains infectées par différentes formes variantes du VIH-1, LAI, MN et RF, d'autre part dans des cultures primaires de monocytes/macrophages humains infectées par un variant de VIH-1, SF 162, à tropisme macrophagique. Des concentrations d'indinavir de 25 à 100 nM ont entraîné une inhibition de 95% de la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléées de sang périphérique humain stimulées par un facteur mitogène et infectées par différents isolats cliniques primaires de VIH-1, comprenant des isolats résistants à la zidovudine et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Une activité antirétrovirale synergique a été observée lorsque des cultures cellulaires de lymphocytes T-humains infectées par le variant LAI du VIH-1 ont été incubées avec l'indinavir, en association, soit à la zidovudine, soit à la didanosine, soit à un INNTI.
RESISTANCE AU MEDICAMENT :
- Une perte de l'effet sur la charge virale a été observée chez certains patients, alors que le nombre de cellules CD4 demeurait souvent supérieur au niveau préthérapeutique. Cette perte d'efficacité sur la diminution de la charge virale était typiquement associée à une substitution du virus sensible circulant par des virus variants résistants. La résistance était corrélée à une accumulation de mutations au sein du génome viral entraînant des substitutions d'acide aminé au niveau de la protéase virale.
- Onze sites, au moins, d'acide aminé de la protéase ont été associés à une résistance vis-à-vis de l'indinavir : L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 et L90. La base de leur contribution à cette résistance est toutefois complexe. Aucune de ces substitutions n'est nécessaire ni suffisante pour induire une résistance. Par exemple, en aucun cas, une seule substitution ni l'association de deux substitutions n'ont été capables d'induire une résistance mesurable (supérieure ou égale à 4 fois) à l'indinavir, et le niveau de résistance était dépendant de la façon selon laquelle les substitutions multiples étaient combinées. Cependant, d'une façon générale, des plus hauts niveaux de résistance correspondent à la co-expression d'un plus grand nombre de substitutions au niveau des onze sites identifiés. Parmi les patients ayant eu un rebond de la charge virale pendant un traitement avec l'indinavir en monothérapie à la dose de 800 mg toutes les 8 heures, des substitutions au niveau de trois de ces sites seulement ont été observées chez la majorité des patients : V82 (sur A ou F), M46 (sur I ou L) et L10 (sur I ou R). D'autres substitutions ont été observées moins fréquemment. Les substitutions d'acides aminés observées paraissent s'accumuler de façon séquentielle et dans un ordre aléatoire, ceci étant probablement le résultat de la poursuite de la réplication virale.
- Il faut souligner que cette diminution de l'efficacité sur la charge virale a été observée plus fréquemment quand le traitement par l'indinavir était initié à des posologies inférieures à la posologie recommandée de 2,4 g/jour per os. Le traitement par l'indinavir doit donc être initié à la posologie recommandée afin d'accroître l'inhibition de la réplication virale et donc de prévenir l'émergence de virus résistants.
- L'utilisation concomitante d'indinavir avec des analogues nucléosidiques (lorsque les patients n'ont jamais été traités par ce type d'antirétroviral) peut diminuer le risque de développement de la résistance à la fois à l'indinavir et aux analogues nucléosidiques. Dans un essai comparatif, l'association avec des analogues nucléosidiques (trithérapie avec de la zidovudine plus de la didanosine) a conféré une protection vis-à-vis de la sélection du virus exprimant au moins une substitution d'acide aminé associée à une résistance à la fois à l'indinavir (de 13/24 à 2/20 à la 24ème semaine de traitement) et aux analogues nucléosidiques (de 10/16 à 0/20 à la 24ème semaine de traitement).
RESISTANCE CROISEE :
Des isolats de VIH-1 ayant une sensibilité réduite vis-à-vis de l'indinavir expriment des profils et des degrés variables de résistance croisée vis-à-vis de différents IP du VIH, dont le ritonavir et le saquinavir. Une résistance croisée totale a été observée entre l'indinavir et le ritonavir alors que la résistance croisée avec le saquinavir était variable selon les isolats. La plupart des substitutions d'acide aminé de la protéase induisant une résistance au ritonavir et au saquinavir, induisent aussi une résistance à l'indinavir.
EFFETS PHARMACODYNAMIQUES :
- Adultes :
. Le traitement par l'indinavir en monothérapie ou en association avec d'autres antirétroviraux (c'est-à-dire des analogues nucléosidiques) a montré jusqu'à présent une réduction de la charge virale et une augmentation des lymphocytes CD4 chez les patients ayant un taux de cellules CD4 < 500/mm3.
. Dans une étude publiée, en ouvert, en crossover, 20 patients infectés par le VIH avec une charge virale indétectable (< 200 copies /ml) traités par 800 mg d'indinavir toutes les 8 heures, ont été switchés pour indinavir/ritonavir 400/100 mg toutes les 12 heures. Dix-huit patients ont terminé l'étude à la 48ème semaine. La charge virale est restée < 200 copies/ml durant 48 semaines, chez tous les patients.
. Une autre étude publiée évaluait l'efficacité et la tolérance d'indinavir/ritonavir 400/100 mg, toutes les 12 heures, chez 40 patients naïfs. Trente patients ont été traités pendant 48 semaines. A la 4ème semaine, la Cmin d'indinavir était de 500 ng/ml avec une variabilité importante (intervalle de 5 à 8100 ng/ml). D'après l'analyse en intention de traiter, 65% des patients avaient un RNA VIH < 400 copies/ml et 50% avaient une charge virale < 50 copies/ml ; d'après l'analyse en per protocol, 96% des patients avaient un RNA VIH < 400 copies/ml et 74% avaient une charge virale < 50 copies/ml.
. Quatre-vingts patients naïfs ont été inclus dans une troisième étude publiée. Dans cette étude en ouvert, non randomisée, avec un seul bras de traitement, les patients ont été traités avec de la stavudine et de la lamivudine associées à de l'indinavir/ritonavir 400/100 mg, toutes les 12 heures.
Soixante-deux patients ont poursuivi l'étude jusqu'à la 96ème semaine. Dans les analyses en intention de traiter et en per protocol, la proportion de patients ayant un RNA VIH < 50 copies/ml était respectivement de 68,8% et de 88,7%, à la semaine 96.
. L'indinavir en monothérapie ou en association avec des analogues nucléosidiques (zidovudine/stavudine et lamivudine) a montré qu'il ralentit la progression de la maladie par rapport aux autres antirétroviraux et qu'il produit un effet soutenu sur la charge virale et le nombre de cellules CD4.
. Chez des patients ayant déjà reçu la zidovudine, l'association indinavir, zidovudine et lamivudine comparativement à lamivudine et zidovudine a réduit de 13 à 7% à 48 semaines la probabilité de survenue d'un événement définissant le SIDA ou de décès. De même, chez des patients n'ayant jamais été traités par un antirétroviral, l'indinavir avec ou sans zidovudine, comparativement à la zidovudine en monothérapie, a réduit la probabilité de survenue d'un événement définissant le SIDA ou de décès à 48 semaines de 15% avec la zidovudine en monothérapie contre environ 6% avec l'indinavir seul ou associé à la zidovudine.
. Les effets sur la charge virale ont été plus prononcés chez les patients traités par l'indinavir en association avec des analogues nucléosidiques, mais la proportion des patients ayant une charge virale sérique en dessous de la limite de détection (500 copies/ml) a varié selon les études, de 40% à plus de 80% à la 24ème semaine. Cette proportion tend à rester stable sur les périodes prolongées de suivi. De même, les effets sur le nombre de cellules CD4 tendent à être plus prononcés chez les patients traités par l'indinavir en association avec des analogues nucléosidiques comparativement aux patients traités par l'indinavir en monothérapie. Tout au long des études, cet effet s'est maintenu même après des périodes prolongées de suivi.
- Enfants et adolescents :
Deux essais cliniques portant sur 41 patients de pédiatrie (âgés de 4 à 15 ans) ont été conçus afin de mettre en évidence la sécurité d'emploi, l'activité antirétrovirale et la pharmacocinétique de l'indinavir associé à la stavudine et à la lamivudine. Dans une étude, à la 24ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 60% ; l'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 était de 242 cellules/mm3 ; et l'augmentation moyenne en pourcentage du nombre de cellules CD4 était de 4,2%. A la 60ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 59%. Dans une autre étude, à la 16ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 59% ; l'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 était de 73 cellules/mm3 ; et l'augmentation moyenne en pourcentage du nombre de cellules CD4 était de 1,2%. A la 24ème semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/ml était de 60%.
ABSORPTION :
- L'indinavir est rapidement absorbé à jeun, avec un pic de concentration plasmatique observé à 0,8 heure +/- 0,3 heure (moyenne +/- écart-type). Une augmentation des concentrations plasmatiques de l'indinavir supérieure à ce que l'on s'attendrait à avoir en cas de pharmacocinétique proportionnelle à la dose a été observée après administration de doses allant de 200 mg à 800 mg. A des doses entre 800 mg et 1000 mg, l'écart par rapport à la proportionnalité de la dose est moins prononcé. La demi-vie étant courte, 1,8 +/- 0,4 heure, l'augmentation des concentrations plasmatiques à la suite d'administrations répétées était minime. La biodisponibilité d'une dose unique de 800 mg d'indinavir est d'environ 65% (IC90%, 58-72%).
- A l'état d'équilibre, les données d'une étude chez des volontaires sains indiquent qu'il y a une variation diurne de la pharmacocinétique de l'indinavir. Après un schéma posologique de 800 mg toutes les 8 h, les pics des concentrations plasmatiques (Cmax) mesurées après les doses du matin, de l'après-midi et du soir ont été respectivement de 15550 nM, 8720 nM et 8880 nM. Les concentrations plasmatiques correspondantes 8 heures après l'administration étaient respectivement de 220 nM, 210 nM et 370 nM. L'impact de ces données sur les concentrations d'indinavir associé au ritonavir est inconnu. A l'état d'équilibre, après un schéma posologique de 800 mg administrés toutes les 8 heures, dans une étude effectuée chez des patients adultes séropositifs pour le VIH, des moyennes géométriques de : ASC0-8h 27813 nM/h (intervalle de confiance de 90% = 22185 ; 34869), pics de concentration plasmatique 11144 nM (intervalle de confiance de 90% = 9192 ; 13512) et concentrations plasmatiques 211 nM (intervalle de confiance de 90% = 163 ; 274) 8 heures après administration ont été atteintes.
EFFET DE L'ALIMENTATION :
- A l'état d'équilibre après un schéma posologique de 800 mg/100 mg d'indinavir/ritonavir administrés toutes les 12 heures avec un repas pauvre en matières grasses, dans une étude effectuée chez des volontaires sains, des moyennes géométriques de : ASC0-12h 116067 nM/h (intervalle de confiance à 90% = 101680 ; 132490), pics de concentration plasmatique 19001 nM (intervalle de confiance à 90% = 17538 ; 20588), et concentrations plasmatiques 2274 nM (intervalle de confiance à 90% = 1701 ; 3042) ont été atteintes 12 heures après administration. Aucune différence significative d'exposition n'a été observée lorsque le schéma posologique était administré avec un repas riche en matières grasses.
- Schéma posologique d'indinavir boosté. Les données disponibles concernant la pharmacocinétique de l'indinavir en association avec une faible dose de ritonavir, sont limitées. La pharmacocinétique de l'indinavir (400 mg) associé avec du ritonavir (100 mg), administrés deux fois par jour, a été évaluée dans deux études. Dans l'une des études, l'analyse pharmacocinétique a été réalisée sur 19 patients, avec pour l'indinavir une ASC0-12h, une Cmax, et une Cmin médiane (intervalle) respectivement de 25421 nM/h (21489-36236 nM/h), de 5758 nM (5056-6742 nM) et de 239 (169-421 nM). Dans la seconde étude, les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables.
En pédiatrie, chez les patients présentant une infection VIH, un schéma posologique comportant des gélules d'indinavir à la dose de 500 mg/m² toutes les 8 heures a entraîné des valeurs d'ASC0-8h de 27412 nM/h, des pics de concentration plasmatique de 12182 nM et des concentrations plasmatiques 8 heures après administration de 122 nM. Les ASC et les pics de concentration plasmatique étaient généralement similaires à ceux précédemment observés chez les adultes infectés par le VIH recevant la dose recommandée de 800 mg toutes les 8 heures ; les concentrations plasmatiques 8 heures après administration devraient être inférieures.
- Pendant la grossesse, il a été démontré que l'exposition systémique à l'indinavir est diminuée de façon notable (PACTG 358, CRIXIVAN 800 mg toutes les 8 heures + zidovudine 200 mg toutes les 8 heures et lamivudine 150 mg 2 fois par jour). L'ASC0-8h moyenne de l'indinavir plasmatique mesurée entre 30 et 32 semaines de grossesse (n = 11) a été de 9231 nM/h, ce qui est inférieur de 74% (IC95% ; 50%-86%) à celle observée 6 semaines après l'accouchement. Parmi ces 11 patientes, 6 (55%) avaient des concentrations plasmatiques moyennes d'indinavir, 8 heures après administration (Cmin), en dessous du seuil de quantification. Les données pharmacocinétiques de l'indinavir chez ces 11 patientes, 6 semaines après l'accouchement, ont été généralement similaires à celles observées dans une autre étude chez des femmes qui n'étaient pas enceintes (voir rubrique grossesse et allaitement).
- La prise d'indinavir avec un repas riche en calories, lipides et protéines a entraîné une réduction de l'absorption avec une réduction de 80% environ de l'aire sous la courbe et une diminution de 86% de la Cmax. La prise d'indinavir avec un repas léger (par exemple, un toast non beurré avec de la confiture ou des fruits en conserve, du jus de pomme, du café sucré avec du lait écrémé ou demi-écrémé, ou des céréales, du lait écrémé ou demi-écrémé et du sucre) conduit à des concentrations plasmatiques comparables aux valeurs correspondantes mesurées après la prise à jeun.
- La pharmacocinétique de l'indinavir administré sous forme de sel de sulfate d'indinavir (à partir de gélules ouvertes) mélangé à de la compote de pommes s'est montrée, de façon générale, comparable à la pharmacocinétique de l'indinavir pris à jeun, sous forme de gélules. En pédiatrie, chez des patients infectés par le VIH, les paramètres pharmacocinétiques de l'indinavir pris dans de la compote de pomme étaient les suivants : ASC0-8h de 26980 nM/h ; pic de concentration plasmatique de 13711 nM et concentration plasmatique 8 heures après administration de 146 nM.
DISTRIBUTION :
- L'indinavir n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (39% sous forme libre).
- Il n'y a pas de données sur la pénétration de l'indinavir dans le système nerveux central chez l'homme.
BIOTRANSFORMATION :
On a identifié 7 métabolites majeurs de l'indinavir. Les voies de métabolisme ont été identifiées comme étant une glucuronoconjugaison sur l'azote du noyau pyridine, une N-oxydation du noyau pyridine, avec et sans 3'-hydroxylation sur le cycle indane, une 3'-hydroxylation sur le cycle indane, une p-hydroxylation du radical phénylméthyle et une N-dépyridométhylation avec et sans 3'-hydroxylation. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que CYP3A4 est le seul isozyme du cytochrome P450 qui joue un rôle prédominant dans le métabolisme oxydatif de l'indinavir. L'analyse des échantillons de plasma et d'urines de sujets qui ont reçu de l'indinavir a montré que les métabolites de l'indinavir ont peu d'activité d'inhibition de la protéase.
ELIMINATION :
Après administration de doses comprises entre 200-1000 mg à des volontaires sains et à des patients infectés par le VIH, l'augmentation de l'excrétion urinaire d'indinavir était légèrement supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose. La clairance rénale (116 ml/min) de l'indinavir est indépendante de la concentration aux posologies recommandées. Moins de 20% de l'indinavir est éliminé par voie rénale. L'excrétion urinaire moyenne du médicament non métabolisé après une administration unique à un sujet à jeun a été de 10,4% pour une dose de 700 mg et de 12,0% pour une dose de 1000 mg. L'indinavir était éliminé rapidement avec une demi-vie plasmatique de 1,8 heure.
CARACTERISTIQUES DES PATIENTS :
- La pharmacocinétique de l'indinavir ne semble pas varier en fonction de la race.
- Il n'y a pas de différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique de l'indinavir chez les femmes séropositives pour le VIH par rapport aux hommes séropositifs pour le VIH.
- Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée accompagnée de signes cliniques de cirrhose, on a observé une diminution du métabolisme de l'indinavir avec une augmentation d'environ 60% de l'aire sous la courbe moyenne après administration d'une dose de 400 mg. La demi-vie plasmatique moyenne de l'indinavir atteignait 2,8 heures environ chez ces patients.
- L'indinavir est rapidement absorbé à jeun, avec un pic de concentration plasmatique observé à 0,8 heure +/- 0,3 heure (moyenne +/- écart-type). Une augmentation des concentrations plasmatiques de l'indinavir supérieure à ce que l'on s'attendrait à avoir en cas de pharmacocinétique proportionnelle à la dose a été observée après administration de doses allant de 200 mg à 800 mg. A des doses entre 800 mg et 1000 mg, l'écart par rapport à la proportionnalité de la dose est moins prononcé. La demi-vie étant courte, 1,8 +/- 0,4 heure, l'augmentation des concentrations plasmatiques à la suite d'administrations répétées était minime. La biodisponibilité d'une dose unique de 800 mg d'indinavir est d'environ 65% (IC90%, 58-72%).
- A l'état d'équilibre, les données d'une étude chez des volontaires sains indiquent qu'il y a une variation diurne de la pharmacocinétique de l'indinavir. Après un schéma posologique de 800 mg toutes les 8 h, les pics des concentrations plasmatiques (Cmax) mesurées après les doses du matin, de l'après-midi et du soir ont été respectivement de 15550 nM, 8720 nM et 8880 nM. Les concentrations plasmatiques correspondantes 8 heures après l'administration étaient respectivement de 220 nM, 210 nM et 370 nM. L'impact de ces données sur les concentrations d'indinavir associé au ritonavir est inconnu. A l'état d'équilibre, après un schéma posologique de 800 mg administrés toutes les 8 heures, dans une étude effectuée chez des patients adultes séropositifs pour le VIH, des moyennes géométriques de : ASC0-8h 27813 nM/h (intervalle de confiance de 90% = 22185 ; 34869), pics de concentration plasmatique 11144 nM (intervalle de confiance de 90% = 9192 ; 13512) et concentrations plasmatiques 211 nM (intervalle de confiance de 90% = 163 ; 274) 8 heures après administration ont été atteintes.
EFFET DE L'ALIMENTATION :
- A l'état d'équilibre après un schéma posologique de 800 mg/100 mg d'indinavir/ritonavir administrés toutes les 12 heures avec un repas pauvre en matières grasses, dans une étude effectuée chez des volontaires sains, des moyennes géométriques de : ASC0-12h 116067 nM/h (intervalle de confiance à 90% = 101680 ; 132490), pics de concentration plasmatique 19001 nM (intervalle de confiance à 90% = 17538 ; 20588), et concentrations plasmatiques 2274 nM (intervalle de confiance à 90% = 1701 ; 3042) ont été atteintes 12 heures après administration. Aucune différence significative d'exposition n'a été observée lorsque le schéma posologique était administré avec un repas riche en matières grasses.
- Schéma posologique d'indinavir boosté. Les données disponibles concernant la pharmacocinétique de l'indinavir en association avec une faible dose de ritonavir, sont limitées. La pharmacocinétique de l'indinavir (400 mg) associé avec du ritonavir (100 mg), administrés deux fois par jour, a été évaluée dans deux études. Dans l'une des études, l'analyse pharmacocinétique a été réalisée sur 19 patients, avec pour l'indinavir une ASC0-12h, une Cmax, et une Cmin médiane (intervalle) respectivement de 25421 nM/h (21489-36236 nM/h), de 5758 nM (5056-6742 nM) et de 239 (169-421 nM). Dans la seconde étude, les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables.
En pédiatrie, chez les patients présentant une infection VIH, un schéma posologique comportant des gélules d'indinavir à la dose de 500 mg/m² toutes les 8 heures a entraîné des valeurs d'ASC0-8h de 27412 nM/h, des pics de concentration plasmatique de 12182 nM et des concentrations plasmatiques 8 heures après administration de 122 nM. Les ASC et les pics de concentration plasmatique étaient généralement similaires à ceux précédemment observés chez les adultes infectés par le VIH recevant la dose recommandée de 800 mg toutes les 8 heures ; les concentrations plasmatiques 8 heures après administration devraient être inférieures.
- Pendant la grossesse, il a été démontré que l'exposition systémique à l'indinavir est diminuée de façon notable (PACTG 358, CRIXIVAN 800 mg toutes les 8 heures + zidovudine 200 mg toutes les 8 heures et lamivudine 150 mg 2 fois par jour). L'ASC0-8h moyenne de l'indinavir plasmatique mesurée entre 30 et 32 semaines de grossesse (n = 11) a été de 9231 nM/h, ce qui est inférieur de 74% (IC95% ; 50%-86%) à celle observée 6 semaines après l'accouchement. Parmi ces 11 patientes, 6 (55%) avaient des concentrations plasmatiques moyennes d'indinavir, 8 heures après administration (Cmin), en dessous du seuil de quantification. Les données pharmacocinétiques de l'indinavir chez ces 11 patientes, 6 semaines après l'accouchement, ont été généralement similaires à celles observées dans une autre étude chez des femmes qui n'étaient pas enceintes (voir rubrique grossesse et allaitement).
- La prise d'indinavir avec un repas riche en calories, lipides et protéines a entraîné une réduction de l'absorption avec une réduction de 80% environ de l'aire sous la courbe et une diminution de 86% de la Cmax. La prise d'indinavir avec un repas léger (par exemple, un toast non beurré avec de la confiture ou des fruits en conserve, du jus de pomme, du café sucré avec du lait écrémé ou demi-écrémé, ou des céréales, du lait écrémé ou demi-écrémé et du sucre) conduit à des concentrations plasmatiques comparables aux valeurs correspondantes mesurées après la prise à jeun.
- La pharmacocinétique de l'indinavir administré sous forme de sel de sulfate d'indinavir (à partir de gélules ouvertes) mélangé à de la compote de pommes s'est montrée, de façon générale, comparable à la pharmacocinétique de l'indinavir pris à jeun, sous forme de gélules. En pédiatrie, chez des patients infectés par le VIH, les paramètres pharmacocinétiques de l'indinavir pris dans de la compote de pomme étaient les suivants : ASC0-8h de 26980 nM/h ; pic de concentration plasmatique de 13711 nM et concentration plasmatique 8 heures après administration de 146 nM.
DISTRIBUTION :
- L'indinavir n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (39% sous forme libre).
- Il n'y a pas de données sur la pénétration de l'indinavir dans le système nerveux central chez l'homme.
BIOTRANSFORMATION :
On a identifié 7 métabolites majeurs de l'indinavir. Les voies de métabolisme ont été identifiées comme étant une glucuronoconjugaison sur l'azote du noyau pyridine, une N-oxydation du noyau pyridine, avec et sans 3'-hydroxylation sur le cycle indane, une 3'-hydroxylation sur le cycle indane, une p-hydroxylation du radical phénylméthyle et une N-dépyridométhylation avec et sans 3'-hydroxylation. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que CYP3A4 est le seul isozyme du cytochrome P450 qui joue un rôle prédominant dans le métabolisme oxydatif de l'indinavir. L'analyse des échantillons de plasma et d'urines de sujets qui ont reçu de l'indinavir a montré que les métabolites de l'indinavir ont peu d'activité d'inhibition de la protéase.
ELIMINATION :
Après administration de doses comprises entre 200-1000 mg à des volontaires sains et à des patients infectés par le VIH, l'augmentation de l'excrétion urinaire d'indinavir était légèrement supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose. La clairance rénale (116 ml/min) de l'indinavir est indépendante de la concentration aux posologies recommandées. Moins de 20% de l'indinavir est éliminé par voie rénale. L'excrétion urinaire moyenne du médicament non métabolisé après une administration unique à un sujet à jeun a été de 10,4% pour une dose de 700 mg et de 12,0% pour une dose de 1000 mg. L'indinavir était éliminé rapidement avec une demi-vie plasmatique de 1,8 heure.
CARACTERISTIQUES DES PATIENTS :
- La pharmacocinétique de l'indinavir ne semble pas varier en fonction de la race.
- Il n'y a pas de différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique de l'indinavir chez les femmes séropositives pour le VIH par rapport aux hommes séropositifs pour le VIH.
- Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée accompagnée de signes cliniques de cirrhose, on a observé une diminution du métabolisme de l'indinavir avec une augmentation d'environ 60% de l'aire sous la courbe moyenne après administration d'une dose de 400 mg. La demi-vie plasmatique moyenne de l'indinavir atteignait 2,8 heures environ chez ces patients.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il n'y a pas de données suggérant que l'indinavir affecte l'aptitude à conduire et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que des étourdissements et une vision trouble ont été observés pendant le traitement avec l'indinavir.
- Des cristaux ont été identifiés dans les urines de rats, d'un singe et d'un chien. Les cristaux n'ont été associés à aucune lésion rénale induite par le médicament. Une augmentation du poids de la thyroïde et une hyperplasie des cellules folliculaires thyroïdiennes, dues à l'augmentation de la clairance de la thyroxine, ont été observées chez des rats traités par l'indinavir à des doses > = 160 mg/kg/jour. Des rats traités par l'indinavir à des doses > = 40 mg/kg/jour ont présenté une augmentation du poids du foie qui s'est accompagnée d'une hypertrophie des cellules hépatiques à des doses > = 320 mg/kg/jour.
- La dose orale maximale non létale d'indinavir a été au moins de 5000 mg/kg chez le rat et la souris, dose la plus élevée testée au cours des études de toxicité aiguë.
- Les études chez le rat indiquent que la captation dans le tissu cérébral est limitée et la distribution à l'intérieur et à l'extérieur du système lymphatique est rapide ; son excrétion dans le lait des rates allaitantes est importante. La distribution de l'indinavir au-delà de la barrière placentaire a été significative chez le rat mais limitée chez le lapin.
- Mutagénicité :
L'indinavir n'a eu aucune activité mutagène ou génotoxique au cours des études avec ou sans activation métabolique.
- Carcinogénicité :
Chez la souris, aucun effet carcinogène n'a été observé à la dose maximale tolérée qui correspondait à une exposition systémique approximativement 2 à 3 fois plus élevée que celle à laquelle l'homme est exposé. Chez les rats, à des doses d'exposition similaires, une augmentation de la fréquence des adénomes de la thyroïde a été observée, due probablement à une augmentation de la sécrétion de l'hormone thyréotrope secondaire à une augmentation de la clairance de la thyroxine. La signification clinique de ces résultats est probablement limitée.
- Toxicité sur le développement :
Des études de toxicité sur le développement ont été réalisées chez le rat, le lapin et le chien (à des doses entraînant des expositions systémiques comparables ou légèrement supérieures aux doses auxquelles l'homme est exposé), et n'ont pas révélé d'effet tératogène. Chez le rat, aucune modification morphologique externe ni viscérale n'a été observée, cependant une augmentation de la fréquence des côtes surnuméraires et des côtes cervicales a été observée. Aucune modification externe, viscérale ou squelettique n'a été observée chez le lapin ou le chien. Chez le rat et le lapin, aucun effet n'a été observé sur la survie embryonnaire/foetale ou sur le poids des foetus. Chez le chien, une faible augmentation des résorptions a été observée ; cependant, tous les foetus des animaux traités par le médicament étaient viables, et le nombre de foetus vivants des animaux traités par le médicament était comparable à celui des témoins.
- La dose orale maximale non létale d'indinavir a été au moins de 5000 mg/kg chez le rat et la souris, dose la plus élevée testée au cours des études de toxicité aiguë.
- Les études chez le rat indiquent que la captation dans le tissu cérébral est limitée et la distribution à l'intérieur et à l'extérieur du système lymphatique est rapide ; son excrétion dans le lait des rates allaitantes est importante. La distribution de l'indinavir au-delà de la barrière placentaire a été significative chez le rat mais limitée chez le lapin.
- Mutagénicité :
L'indinavir n'a eu aucune activité mutagène ou génotoxique au cours des études avec ou sans activation métabolique.
- Carcinogénicité :
Chez la souris, aucun effet carcinogène n'a été observé à la dose maximale tolérée qui correspondait à une exposition systémique approximativement 2 à 3 fois plus élevée que celle à laquelle l'homme est exposé. Chez les rats, à des doses d'exposition similaires, une augmentation de la fréquence des adénomes de la thyroïde a été observée, due probablement à une augmentation de la sécrétion de l'hormone thyréotrope secondaire à une augmentation de la clairance de la thyroxine. La signification clinique de ces résultats est probablement limitée.
- Toxicité sur le développement :
Des études de toxicité sur le développement ont été réalisées chez le rat, le lapin et le chien (à des doses entraînant des expositions systémiques comparables ou légèrement supérieures aux doses auxquelles l'homme est exposé), et n'ont pas révélé d'effet tératogène. Chez le rat, aucune modification morphologique externe ni viscérale n'a été observée, cependant une augmentation de la fréquence des côtes surnuméraires et des côtes cervicales a été observée. Aucune modification externe, viscérale ou squelettique n'a été observée chez le lapin ou le chien. Chez le rat et le lapin, aucun effet n'a été observé sur la survie embryonnaire/foetale ou sur le poids des foetus. Chez le chien, une faible augmentation des résorptions a été observée ; cependant, tous les foetus des animaux traités par le médicament étaient viables, et le nombre de foetus vivants des animaux traités par le médicament était comparable à celui des témoins.
Les conditionnements contiennent une pastille déshydratante qui doit rester dans le flacon.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Liste I.
Prescription initiale hospitalière annuelle.
Prescription initiale hospitalière annuelle.
Les gélules sont blanches, semi-translucides et portent la mention CRIXIVAN 100 mg en vert.
Flacon en polyéthylène haute densité avec un bouchon en polypropylène et un opercule soudé contenant 180 gélules.