GELISTROL 50 microgrammes-g, gel vaginal, boîte de 1 tube avec applicateur de 10 g

Traitement local de la sécheresse vaginale chez les femmes ménopausées présentant une atrophie vaginale.

·         Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

·         Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein.

·         Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre).

·         Hémorragie génitale non diagnostiquée.

·         Hyperplasie endométriale non traitée.

·         Antécédents de maladie thromboembolique veineuse idiopathique ou présence de maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

·         Accident thromboembolique artériel récent ou en évolution (exemples : angor, infarctus du myocarde).

·         Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques

·         Porphyrie.

Dans l'indication du traitement des symptômes de la post-ménopause, l'estrogénothérapie locale ne doit être instaurée que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Comme avec tout produit à base d'estrogènes, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. L'estrogénothérapie peut être poursuivie tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal ne doit pas être associé à des préparations estrogéniques administrées en traitement systémique, car il n'existe aucune étude sur la sécurité et les risques liés aux concentrations en estrogènes atteintes en traitement combiné.

L'applicateur vaginal peut occasionner des traumatismes locaux mineurs, notamment chez les femmes souffrant d'une atrophie vaginale importante.

Excipients

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E 219) et du parahydroxybenzoate de propyle sodique (E 217), qui peuvent causer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Examen clinique/surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement avec estriol, il est indispensable de recueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux de la patiente. Un examen clinique et gynécologique complet (avec examen mammaire et pelvien) doit être pratiqué, en tenant compte des antécédents médicaux de la patiente et des contre-indications et mises en garde concernant le traitement.

Pendant toute la durée du traitement, il est recommandé d'effectuer des examens réguliers, dont la nature et la fréquence seront adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires à signaler à leur médecin ou à leur infirmière.

Il est recommandé que les examens, y compris une mammographie, soient pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Toute infection vaginale doit être traitée avant le début du traitement par GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal, en particulier :

·         léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

·         antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (voir rubrique « Accidents thrombo-emboliques veineux » ci-dessous) ;

·         facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;

·         hypertension artérielle ;

·         troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;

·         diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;

·         lithiase biliaire ;

·         migraines ou céphalées (sévères) ;

·         lupus érythémateux disséminé (LED) ;

·         antécédent d'hyperplasie endométriale (voir rubrique « hyperplasie endométriale ») ;

·         épilepsie ;

·         asthme ;

·         otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :

·         ictère ou altération de la fonction hépatique ;

·         augmentation significative de la pression artérielle ;

·         céphalée de type migraine inhabituelle ;

·         grossesse.

Hyperplasie endométriale

En cas d'administration d'estrogènes seuls per os, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre dépend à la fois de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée. Le risque d'hyperplasie endométriale ou de cancer de l'utérus n'augmente pas en cas d'administration vaginale d'estriol. Cependant, en cas d'administration prolongée, il est recommandé d'effectuer des examens réguliers, en prêtant une attention particulière aux symptômes évocateurs d'hyperplasie endométriale ou de tumeur maligne de l'endomètre.

La survenue de métrorragies ou de « spottings » au cours du traitement doit faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

La stimulation estrogénique non compensée peut conduire à une transformation prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. Ce médicament doit donc être prescrit avec précaution chez les femmes ayant subi une hystérectomie suite à une endométriose, notamment chez celles ayant une endométriose résiduelle.

Cancer de l'ovaire, de l'utérus ou du sein

Le traitement systémique par estrogènes peut augmenter le risque de certains types de cancer, en particulier du sein, de l'ovaire et de l'utérus. GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal pour application locale, qui contient une faible dose d'estriol, ne semble pas augmenter le risque de cancer.

Accidents thrombo-emboliques veineux, accidents vasculaires cérébraux et maladie coronarienne

Le traitement hormonal substitutif avec des préparations à action systémique augmente le risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), d'accident vasculaire cérébral et de maladie coronarienne. GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal pour application locale, qui contient une faible dose d'estriol, ne semble pas accroître le risque de TEV, d'accident vasculaire cérébral et de maladie coronarienne.

Les facteurs de risques reconnus pour les TEV sont : antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m2) et lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux. Il est recommandé de surveiller étroitement les patientes présentant ces facteurs de risque.

Autres précautions d'emploi

Les estrogènes à effets systémiques pouvant provoquer une rétention hydrique ou une augmentation de la concentration de triglycérides dans le plasma, les patientes présentant, respectivement, une insuffisance rénale ou cardiaque ou une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant les premières semaines du traitement. GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal pour application locale contenant une faible dose d'estriol, il est peu probable qu'il ait des effets systémiques.

Les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère doivent être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants d'estriol.

Des effets indésirables de l'estriol sont habituellement observés chez 3 à 10 % des patientes traitées. Ils sont généralement transitoires et d'intensité légère.

En début du traitement, lorsque la muqueuse vaginale est encore atrophique, une irritation locale peut se développer sous la forme d'une sensation de chaleur et/ou de démangeaisons.

Les effets indésirables rencontrés lors des essais cliniques menés sur GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal ont été classés par fréquence :

GELISTROL est un gel vaginal pour traitement local qui contient une très faible dose d'estriol et est associé à une exposition systémique auto-limitée (qui s'est avérée être pratiquement négligeable après application répétée). Par conséquent, il est très improbable qu'il produise les effets les plus graves de l'estrogénothérapie orale substitutive. Toutefois, d'autres effets indésirables très rares sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estroprogestatif systémique à plus forte dose, tels que :

·         tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes, telles que cancer du sein ou de l'endomètre (voir également rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi ;

·         maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chez les femmes sous traitement hormonal substitutif que chez les non-utilisatrices. Pour des informations complémentaires, voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi ;

·         infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral ;

·         affections biliaires ;

·         troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire ;

·         probable démence.

Avant de débuter le traitement,un examen clinique et gynécologique complet doit être pratiqué.
Pendant toute la durée du traitement,des examens médicaux périodiques (une fois par an) sont recommandés en prêtant une attention particulière aux symptômes évocateurs d'hyperplasie endométriale ou de tumeur maligne de l'endomètre.

PREVENIR le médecin :
- en cas de coloration jaune des yeux et de la peau.
- d'augmentation soudaine de la tension artérielle.
- d'apparition de migraines ou de forts maux de tête.
ARRET DU TRAITEMENT ET PREVENIR  LE MEDECIN en cas de grossesse.

Grossesse

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal impose l'arrêt immédiat du traitement.

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l'estriol n'est disponible.

À ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes ayant subi une exposition involontaire.

Allaitement

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

Aucune étude d'interaction entre GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal et d'autres médicaments n'a été réalisée. En raison de l'application locale à faible dose du gel GELISTROL, aucune interaction cliniquement significative n'est attendue.

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal est un médicament à base d'estrogènes seuls utilisé par voie vaginale.

Il doit être introduit dans le vagin à l'aide d'un applicateur doseur, selon les instructions de la notice.

Une dose d'applicateur (applicateur rempli jusqu'à l'anneau qui sert de repère) contient 1 g de gel vaginal, soit 50 microgrammes d'estriol.

Pour initier et poursuivre le traitement des symptômes de la post-ménopause, ce médicament doit être prescrit à la dose minimale efficace pendant la période la plus courte possible (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.)

Traitement initial : une dose d'applicateur par jour pendant 3 semaines (de préférence au coucher).

En traitement d'entretien, il est recommandé de prescrire une dose d'applicateur deux fois par semaine (de préférence au coucher). La poursuite du traitement devra être reconsidérée par le médecin après 12 semaines de traitement.

Si la patiente a oublié d'appliquer une dose, la dose oubliée doit être appliquée dès que possible, dans les 12 heures suivant l'heure habituelle de l'application. Au-delà de 12 heures, la dose oubliée ne doit pas être appliquée et la patiente doit poursuivre le schéma posologique habituel.

2 an.

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Sans objet.

La toxicité de l'estriol est très faible. Un surdosage avec GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal est très improbable après application vaginale. L'ingestion accidentelle d'une dose importante de gel peut provoquer des nausées, des vomissements et des saignements vaginaux chez les femmes. Il n'existe pas d'antidote spécifique. Si nécessaire, un traitement symptomatique doit être instauré.

Classe pharmacothérapeutique : Estrogènes, code ATC : G03CA04

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal contient de l'estriol de synthèse, qui est chimiquement et biologiquement identique à l'estriol humain. L'estriol exerce ses effets biologiques et pharmacologiques en agissant sur des récepteurs des estrogènes (RE). Il présente une affinité de liaison relativement élevée pour les récepteurs des estrogènes (RE) présents dans les tissus vaginaux et vésicaux, et une affinité de liaison relativement faible pour ceux présents dans les tissus mammaires et endométriaux. Ainsi, la liaison de l'estriol aux récepteurs endométriaux des estrogènes n'est pas assez forte pour entraîner une véritable prolifération avec une seule administration quotidienne d'estriol, alors que sa liaison aux récepteurs vaginaux des estrogènes est suffisante pour exercer un effet trophique vaginal maximal en n'utilisant qu'une très faible dose d'estriol.

Chez les femmes ménopausées, la diminution des taux d'estrogènes entraîne sécheresse, démangeaisons et fréquentes irritations au niveau des parties génitales. En traitement vaginal local, l'estriol agit directement sur les tissus sensibles aux estrogènes dans le système génito-urinaire inférieur, et soulage ainsi les symptômes de l'atrophie vaginale. L'estriol induit la normalisation de l'épithélium urétral, cervical et vaginal, et restaure ainsi la microflore normale et le pH physiologique du vagin. Par ailleurs, l'estriol augmente la résistance des cellules épithéliales vaginales à l'infection et à l'inflammation, et diminue l'incidence des affections urogénitales.

L'estriol peut être utilisé dans le traitement des affections et symptômes vaginaux (sécheresse vaginale, démangeaisons, inconfort et dyspareunies) associés à la carence estrogénique de la ménopause (qu'elle soit naturelle ou induite chirurgicalement). 

Un essai clinique randomisé versus placebo a montré que l'application vaginale d'une faible dose d'estriol (50 microgrammes par application) améliore significativement l'indice de maturation de l'épithélium vaginal, le pH vaginal et les symptômes de l'atrophie vaginale tels que la fragilité, la sécheresse et la pâleur de la muqueuse et l'aplatissement des plis. L'analyse des réponses par symptôme (critère secondaire) a permis de constater que la signification statistique était atteinte pour la sécheresse vaginale, mais pas pour la dyspareunie, le prurit vaginal, les brûlures et la dysurie, après 12 semaines de traitement.

Après une première application de GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal, l'estriol est rapidement absorbé. La concentration plasmatique d'estriol atteint son pic de 106±63 pg/ml dans les 2 heures qui suivent l'application (entre 0,5 et 4 h) puis diminue de façon mono-exponentielle, avec une demi-vie moyenne de 1,65 ± 0,82 h.

Après 21 jours de traitement répété avec GELISTROL, l'absorption diminue significativement et l'exposition systémique à l'estriol est pratiquement négligeable. Les taux d'estriol étaient inférieurs à la limite de quantification pour tous les sujets testés 24 heures après l'application d'une dose de GELISTROL.

L'estriol est lié à 90 % à l'albumine plasmatique, et très peu à la protéine de transport des hormones sexuelles (SHBG). Le métabolisme de l'estriol consiste principalement en des mécanismes de conjugaison et de déconjugaison dans la circulation entéro-hépatique. La majeure partie de l'estriol est excrétée dans les urines sous forme conjuguée. Seule une petite fraction (≤ 2 %) est excrétée dans les fèces, principalement sous forme non conjuguée.

GELISTROL 50 microgrammes/g, gel vaginal n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les propriétés toxicologiques de l'estriol sont bien connues. Il n'existe pas de données précliniques considérées comme pertinentes au regard de la sécurité clinique en dehors des données présentées dans les autres parties du résumé des caractéristiques du produit.

Pas d'exigences particulières.

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II.

Gel homogène, incolore, clair à légèrement translucide.

Tubes en aluminium de 10 g.

Le tube de 10 g se trouve dans une boîte en carton avec une plaquette thermoformée contenant 10 canules jetables avec indicateur de remplissage et un piston réutilisable et la notice.