NOVOEIGHT 3 000 UI, poudre et solvant pour solution injectable, boîte de 1 flacon de poudre seringue de solvant de 4 ml

Résumé du profil de sécurité
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angiœdème, brûlure et piqûre au site d'injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster, associée à des réactions d'hypersensibilité, a été très rarement observée.

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec NovoEight. Si de tels inhibiteurs apparaissent, cela se manifestera par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau des effets indésirables
Le tableau ci-dessous respecte la classification MedDRA des classes de systèmes d'organes (CSO et termes préférés).

Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant l'ordre décroissant de gravité.

Description de certains effets indésirables
Au cours de tous les essais cliniques menés chez les patients préalablement traités avec NovoEight, un total de 35 effets indésirables a été rapporté chez 23 des 242 patients exposés à NovoEight. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés étaient les réactions au site d'injection, l'administration de dose incorrecte et l'augmentation des enzymes hépatiques. Sur les 35 effets indésirables, 2 ont été rapportés chez 1 des 31 patients de moins de 6 ans, aucun chez les patients âgés de 6 à 12 ans, 1 effet chez 1 des 24 patients âgés de 12 à moins de 18 ans et 32 ont été rapportés chez 21 adultes sur les 155 âgés de 18 ans et plus.

Population pédiatrique
Dans des essais cliniques menés avec 63 enfants préalablement traités âgés de 0 à 12 ans et 24 adolescents âgés de 12 à 18 ans présentant une hémophilie A sévère, aucune différence du profil de sécurité de NovoEight n'a été observée entre les enfants et les adultes.

Dans l'essai mené chez les patients non préalablement traités, âgés de 0 à 6 ans, un total de 46 effets indésirables a été rapporté chez 33 des 60 patients exposés à NovoEight. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l'inhibition du facteur VIII, voir section 4.4. Un haut risque de mutations génétiques a été identifié chez 92,3 % de l'ensemble des patients et chez 93,8 % de ceux avec un titre élevé d'inhibiteurs confirmé. Aucun autre facteur n'a été significativement associé au développement d'inhibiteur.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Le traitement doit être sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.

Surveillance du traitement
Au cours du traitement, une mesure appropriée des taux de facteur VIII est recommandée afin d'évaluer la dose à administrer et la fréquence de renouvellement des injections. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, ce qui démontre la variabilité des demi-vies et des taux de récupération. Une dose basée sur le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids. Une étude pharmacocinétique à dose unique menée chez des patients adultes a montré que la concentration maximale (C_max) et l'exposition totale (ASC) ont augmenté avec l'IMC croissant, ce qui indique que des ajustements posologiques peuvent être nécessaires. Une augmentation de la dose peut être nécessaire chez les patients en insuffisance pondérale (IMC < 18,5 kg/m²) et une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients obèses (IMC ≥ 30 kg/m²), cependant les données ne sont pas suffisantes pour recommander un ajustement de la dose spécifique, voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques.

Dans le cas particulier d'une intervention chirurgicale majeure, un suivi précis du traitement substitutif par des tests de la coagulation (activité plasmatique de facteur VIII) est indispensable.

Lors de l'utilisation d'un test in vitro chronométrique en un temps basé sur le temps de céphaline activée (TCA) pour déterminer l'activité du facteur VIII dans les échantillons sanguins des patients, les résultats de l'activité du facteur VIII plasmatique peuvent être significativement affectés à la fois par le type de réactif pour le TCA et par l'étalon de référence utilisé dans le test. Par ailleurs, il peut y avoir des différences significatives entre les résultats obtenus par un test chronométrique en un temps basé sur le TCA et le test chromogénique selon la Pharmacopée Européenne. Ceci a son importance en particulier lors du changement de laboratoire et/ou des réactifs utilisés dans le test.

Posologie
La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur VIII administré s'exprime en Unités Internationales (UI) par rapport au standard actuel de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au taux plasmatique humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport à un Standard International pour le facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d'activité coagulante du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande
Le calcul de la dose nécessaire en facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité en facteur VIII plasmatique de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée en utilisant la formule suivante :

Nombre d'UI nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg par UI/dl).

La dose et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à chaque patient en fonction de l'efficacité clinique constatée.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en-dessous du taux d'activité plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la durée correspondante. Le tableau suivant peut servir de guide pour la détermination des posologies à administrer lors des épisodes hémorragiques et en cas de chirurgie :

Prophylaxie
Pour le traitement prophylactique à long terme des hémorragies chez les patients présentant une hémophilie A sévère, les doses usuelles recommandées sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel tous les deux jours ou de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 fois par semaine. Chez les adultes et les adolescents (> 12 ans) un schéma posologique moins fréquent (40 à 60 UI/kg tous les 3 jours ou 2 fois par semaine) sera envisagé. Dans certains cas, surtout chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés entre les doses ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Chirurgie
Il existe une expérience limitée concernant la chirurgie chez les enfants.

Sujets âgés
Il n'existe aucune expérience chez les patients de plus de 65 ans.

Population pédiatrique
Pour le traitement prophylactique à long terme des hémorragies chez les patients de moins de 12 ans, des doses de 25 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel tous les deux jours ou de 25 à 60 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 fois par semaine sont recommandées. Pour les enfants de plus de 12 ans, les doses recommandées sont identiques à celles des adultes.

Mode d'administration
Voie intraveineuse.

La vitesse d'injection recommandée pour NovoEight est de 1 à 2 ml/min. Elle doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert
À conserver 30 mois au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Une fois que le produit a été retiré du réfrigérateur, il ne doit plus y être replacé.

Indiquer le début de conservation et la température de conservation sur l'emballage extérieur.

Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser ce qui est mentionnée ci-dessus, à moins que la reconstitution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Tout produit reconstitué non utilisé conservé à température ambiante (≤ 30°C) ou à une température ne dépassant pas 40°C pendant plus de 4 heures doit être éliminé.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.

Pour la conservation à température ambiante (≤ 30°C) ou à une température ne dépassant pas 40°C et les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteur VIII de coagulation sanguine, Code ATC : B02BD02.

Mécanisme d'action
NovoEight contient du turoctocog alfa, un facteur VIII de coagulation humain (ADNr) avec un domaine B tronqué. Cette glycoprotéine possède la même structure que le facteur VIII endogène humain activé et les modifications post-traductionnelles sont similaires à celles du FVIII dérivé du plasma. Le site de sulfatation de la tyrosine, présent en position Tyr1680 du FVIII endogène humain, site important pour la liaison du FVIII au facteur von Willebrand, est entièrement sulfaté dans la molécule de turoctocog alfa. Lorsque le FVIII est injecté à un patient hémophile, il se lie au facteur von Willebrand endogène dans la circulation sanguine du patient. Le facteur VIII et le facteur von Willebrand constituent un complexe de deux molécules aux fonctions physiologiques différentes. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. Puis la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe, due à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des hémorragies multiples au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanées ou à la suite d'un accident ou d'un traumatisme chirurgical. Grâce au traitement substitutif, le taux plasmatique en FVIII est augmenté, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance hémorragique.

À noter, le taux de saignement annualisé (ABR) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différentes études cliniques.

Efficacité clinique
Quatre essais multicentriques en ouvert et non contrôlés ont été conduits afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité de NovoEight dans la prévention et le traitement des hémorragies et durant une intervention chirurgicale chez les patients présentant une hémophilie A sévère (activité FVIII ≤ 1 %). Trois de ces essais ont été réalisés chez des patients préalablement traités et le quatrième chez des patients non préalablement traités. Les essais portaient sur 298 patients exposés : 175 adultes ou adolescents d'au moins 12 ans sans inhibiteurs (≥ 150 jours d'exposition), 63 enfants préalablement traités de moins de 12 ans sans inhibiteurs (≥ 50 jours d'exposition) et 60 non préalablement traités âgés de moins de 6 ans.
Cent-quatre-vingt-huit patients préalablement traités sur 238 ont également participé à l'essai d'extension de sécurité. La sécurité du traitement par NovoEight, ainsi que l'effet hémostatique et préventif attendu ont été démontrés. Sur les 3 293 hémorragies rapportées chez 298 patients, 2 902 (88,1 %) ont été corrigées par une à deux injections de NovoEight.

Les données sur l'induction de tolérance immune (ITI) ont été collectées chez des patients atteints d'hémophilie A qui avaient développé des inhibiteurs au facteur VIII. Au cours des essais cliniques menés sur des patients non préalablement traités, 21 patients ont été traités par ITI et 18 patients (86 %) ont terminé l'ITI avec un résultat négatif au test de l'inhibiteur.

Toutes les études pharmacocinétiques (PK) de NovoEight ont été menées après une administration I.V de 50 UI/kg de NovoEight chez des patients préalablement traités présentant une hémophilie A sévère (FVIII ≤ 1 %). L'analyse des échantillons de plasma a été effectuée par test chronométrique en un temps et test chromogénique.

L'activité coagulante du FVIII après administration de NovoEight a été évaluée et comparée à celle d'un FVIII recombinant commercialisé (molécule entière). L'étude a montré que des résultats comparables et cohérents étaient obtenus pour les deux produits et que l'activité plasmatique de NovoEight pouvait être mesurée en toute fiabilité sans nécessité de recours à un standard spécifique.

Les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de NovoEight sont présentés dans le tableau 4 pour le test chronométrique en un temps et dans le tableau 5 pour le test chromogénique.

Les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables entre les enfants de moins de 6 ans et ceux âgés de 6 à moins de 12 ans. Quelques différences dans les paramètres pharmacocinétiques de NovoEight ont été observées entre les enfants et les adultes. La clairance plus élevée et la t½ plus courte observées chez les enfants par rapport aux patients adultes présentant une hémophilie A peuvent être en partie dues à un volume plasmatique par kilogramme de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Une étude pharmacocinétique à dose unique (50 UI/kg) a été menée chez 35 patients hémophiles (âgés de 18 ans ou plus) appartenant à différentes catégories d'indice de masse corporelle (IMC). La concentration maximale (C_max) et l'exposition totale (ASC) augmentent quand l'IMC augmente, ce qui indique que des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients en insuffisance pondérale (IMC <18,5 kg/m²) ainsi que chez les patients obèses (IMC ≥30 kg/m²), voir rubrique Posologie et mode d'administration.

NovoEight doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution de la poudre avec le solvant fourni dans la seringue. Après reconstitution, la solution est limpide ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des particules visibles.

Un dispositif de perfusion (tubulure et aiguille papillon), des tampons stériles imbibés d'alcool, des compresses de gaze et des pansements seront également nécessaires. Ces dispositifs ne sont pas inclus dans l'emballage de NovoEight.

Toujours utiliser une technique aseptique.

Reconstitution

A) Sortir le flacon, l'adaptateur pour flacon et la seringue préremplie de l'emballage. Laisser la tige du piston dans l'emballage sans la toucher. Amener le flacon et la seringue préremplie à température ambiante. Pour ce faire, tenez-les dans vos mains jusqu'à ce qu'ils vous paraissent aussi chauds que vos mains. Ne pas utiliser une autre méthode pour réchauffer le flacon et la seringue préremplie.
B) Retirer la capsule en plastique du flacon. Si la capsule en plastique est défaite ou manquante, ne pas utiliser le flacon. Essuyer le bouchon en caoutchouc du flacon avec un tampon stérile imbibé d'alcool et le laisser sécher quelques secondes à l'air libre avant utilisation.
C) Retirer le papier de protection de l'adaptateur pour flacon. Si le papier de protection n'est pas entièrement scellé ou s'il est déchiré, ne pas utiliser l'adaptateur pour flacon. Ne pas retirer l'adaptateur pour flacon de la capsule de protection avec vos doigts.
D) Retourner la capsule de protection et fixer l'adaptateur au flacon. Une fois attaché, ne pas retirer l'adaptateur du flacon.
E) Appuyer légèrement sur la capsule de protection à l'aide de votre pouce et de votre index, comme indiqué sur le schéma. Retirer la capsule de protection de l'adaptateur pour flacon.
F) Saisir la tige du piston par l'extrémité large et la visser immédiatement à la seringue en la faisant tourner dans le sens des aiguilles d'une montre dans le piston de la seringue préremplie jusqu'à ce qu'une résistance se fasse sentir.
G) Retirer le capuchon de la seringue préremplie en l'inclinant vers le bas jusqu'à ce que la perforation cède. Ne pas toucher l'extrémité de la seringue sous le capuchon.
H) Visser solidement la seringue préremplie sur l'adaptateur pour flacon jusqu'à sentir une résistance.
I) Maintenir la seringue préremplie légèrement inclinée avec le flacon dirigé vers le bas. Appuyer sur la tige du piston afin d'injecter la totalité du solvant dans le flacon.
J) Maintenir la tige du piston enfoncée et agiter doucement le flacon jusqu'à dissolution complète de la poudre. Ne pas secouer le flacon car cela entraînerait la formation de mousse.

Il est recommandé d'utiliser NovoEight immédiatement après reconstitution. Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique Durée de conservation.

Si une dose plus importante est nécessaire, répéter les étapes A à J à l'aide de flacons, adaptateurs pour flacon et seringues préremplies supplémentaires.

Administration de la solution reconstituée

K) Maintenir la tige du piston entièrement enfoncée. Retourner la seringue avec le flacon. Arrêter d'appuyer sur la tige du piston et la laisser revenir en place toute seule pendant que la seringue se remplit de solution reconstituée. Tirer légèrement la tige du piston vers le bas afin de transférer la solution reconstituée dans la seringue.   Si vous n'avez besoin que d'une partie du contenu du flacon, utiliser les graduations de la seringue pour mesurer la quantité de solution reconstituée à retirer, conformément aux instructions de votre médecin ou de votre infirmier/ère.   Tout en maintenant le flacon retourné, tapoter doucement la seringue afin de laisser remonter les éventuelles bulles d'air vers le haut. Pousser lentement sur la tige du piston jusqu'à l'élimination de toutes les bulles d'air.

L) Dévisser l'adaptateur du flacon. NovoEight est maintenant prêt pour l'injection. Rechercher un site d'injection adapté et injecter lentement NovoEight dans la veine en 2 à 5 minutes.

Élimination

Après injection, éliminer de manière sécuritaire la solution de NovoEight inutilisée, la seringue avec le dispositif de perfusion, le flacon avec l'adaptateur et les autres déchets conformément aux instructions de votre pharmacien.

Ne pas les jeter avec les déchets ménagers ordinaires.