WAKIX 20MG 20 mg, comprimé pelliculé quadrisécable, boîte de 1 flacon de 30

Wakix est indiqué pour le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie chez l'adulte en cas d'échec, intolérance ou contre-indications aux thérapeutiques actuellement disponibles.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition. Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 15 ml/min/1,73 m2).

Affections psychiatriques

Wakix doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques ou neurologiques tels qu'une anxiété sévère ou une dépression sévère avec idées suicidaires. Une surveillance accrue est requise chez ces patients.

Insuffisance rénale ou hépatique

Wakix doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique modérée, et la posologie doit être adaptée conformément à la rubrique Posologie et mode d'administration.

Troubles cardiaques

Wakix doit être administré avec précaution chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire sévère comme par exemple infarctus du myocarde récent, angor, hypertension artérielle ou arythmie (au cours des 6 mois précédents), QTc (Bazett)>450 ms, antécédents d'hypertrophie ventriculaire gauche ou prolapsus mitral).

Abus, utilisation non conforme, détournement

Aucun signe d'accoutumance, d'addiction ou d'abus n'a été rapporté lors des études précliniques et cliniques.

Résumé du profil de tolérance

L'évaluation des effets indésirables dans les essais cliniques est basée sur plus de 1 250 patients ayant reçu au moins une dose de Wakix.

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec Wakix comparativement au placebo ont été les suivants : insomnie (9,5 % versus 4,0 %), céphalées (7,5 % versus 4,0 %), nausées (4,5 % versus 2,0 %), troubles gastro-intestinaux (3,5 % versus 1,0 %), anxiété (2,0 % versus 0,5 %), hallucinations (2,0 % versus 1,0 %), irritabilité (1,5 % versus 0,0 %), sensations vertigineuses (1,5 % versus 0,5 %), dépression (1,5 % versus 1,0 %), vomissements (1,0 % versus 1,0 %) et vertiges (1,0 % versus 0,5 %).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de traitements par Wakix lors des études cliniques et sont mentionnés selon les termes préférentiels MedDRA par classe de systèmes d'organes. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Il n'y a pas eu d'effets indésirables de fréquence rare ou indéterminée observés avec Wakix.

Description de certains effets indésirables

Céphalées et insomnie : au cours des études cliniques, des épisodes de maux de tête et l'insomnie ont été rapportés (7 % à 9,5 %). La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée. Si les symptômes persistent une diminution de la dose quotidienne ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.

Anxiété: Lors des études cliniques, des cas d'anxiété ont été rapportés. La fréquence de ces épisodes d'anxiété est faible (2 %) et ils étaient généralement d'intensité légère à modérée. Toutefois, si cet événement persiste, une diminution de la dose quotidienne ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.

Irritabilité : Au cours des études cliniques, des épisodes d'irritabilité ont été rapportés. La fréquence de ces événements est faible (1,5%) et ils étaient généralement d'intensité légère à modérée. Si le problème persiste, une diminution de la dose quotidienne ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.

Troubles gastriques, y compris la dyspepsie, douleur abdominale haute, douleurs abdominales, reflux gastro-oesophagien, gastrite, maux d'estomac, hyperacidité, brûlure de l'oesophage : Ces effets indésirables ont été rapportés au cours des études cliniques chez 3,5% des patients recevant Wakix. Ces effets étaient généralement d'intensité légère à modérée et étaient peut-être dus à une augmentation de l'acidité de l'estomac induite par Wakix. Si ces effets persistent, un traitement correctif avec un antagoniste des récepteurs H2 ou un inhibiteur de pompe à protons peut être initié.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté selon les modalités décrites dans le Protocole d'Utilisation Thérapeutique et de recueil d'informations.

NE PAS CONDUIRE ou effectuer d'autres activités potentiellement dangereuses pendant le traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Wakix chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques.).

À titre de précaution, il est préférable d'éviter de prendre Wakix au cours de la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si Wakix ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doit être arrêté durant le traitement par Wakix.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.

Antidépresseurs

Aucun antidépresseur tricyclique ou tétracyclique (par exemple imipramine, clomipramine ou mirtazapine) ne doit être administré lors d'un traitement par Wakix, car ces agents possèdent des propriétés antihistaminiques, susceptibles d'altérer l'efficacité de Wakix en abolissant l'effet de l'histamine endogène libérée dans le cerveau sous l'effet du traitement.

Antihistaminiques

Les antihistaminiques (antagonistes du récepteur H1) qui traversent la barrière hémato-encéphalique (par exemple maléate de phéniramine, chlorphéniramine, diphenydramine, prométhazine et mépyramine) peuvent altérer l'efficacité de Wakix.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des troubles du sommeil.

Posologie

La dose quotidienne recommandée est de 20 mg.

La dose quotidienne totale doit être administrée en une seule prise le matin au cours du petit-déjeuner et avant midi.

La dose thérapeutique optimale doit être atteinte par palier, en fonction de l'effet thérapeutique et de la tolérance. Au cours des essais cliniques, le schéma thérapeutique utilisé était le suivant, mais peut être adapté en fonction du patient :

- 1ère semaine : posologie initiale de 5 mg soit 1/4 de comprimé par jour.

- 2ème semaine : si l'effet thérapeutique est insuffisant et en absence d'effets indésirables gênants liés au produit, la posologie peut être augmentée à 10 mg soit 1/2 comprimé par jour.

- 3ème semaine : si l'effet thérapeutique est insuffisant et en absence d'effets indésirables gênants liés au produit, la posologie peut être augmentée à 20 mg soit 1 comprimé par jour.

La dose peut être diminuée à 5 mg par jour ou augmentée jusqu'à 40 mg selon l'évaluation par le médecin de la réponse du patient au traitement.

Populations particulières

Patients âgés

Il n'y a aucune recommandation posologique spéciale pour les sujets âgés présentant une fonction rénale normale. Cependant, en raison d'une éventuelle diminution de la fonction rénale chez les patients âgés, des adaptations de la dose peuvent être nécessaires selon le statut de leur fonction rénale (voir Insuffisance rénale ci-dessous).

Insuffisance rénale

Le traitement doit être instauré à la dose de 10 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 89 ml/min/1,73 m2). Une semaine après l'instauration du traitement, la dose quotidienne peut être diminuée à 5 mg par jour ou augmentée sans excéder une dose maximale de 20 mg (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), il est recommandé d'instaurer le traitement à la dose de 5 mg par jour. Deux semaines après l'instauration du traitement, la dose quotidienne peut être augmentée sans excéder une dose maximale de 20 mg (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Wakix n'ont pas encore été établies chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.

Mode d'administration

Wakix doit être pris par voie orale le matin durant le petit-déjeuner.

Pour sa division en quatre doses égales, le comprimé doit être placé sur une surface plate, la face comportant les barres de cassure doit être orientée vers le haut. Le patient doit appliquer une pression avec son pouce sur le centre du comprimé afin de le sectionner, et prendre le nombre approprié de quarts correspondant à la dose recommandée. Les quarts de comprimé non utilisés doivent être conservés dans le flacon et pris les jours suivants.

3 ans

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Sans objet.

Symptômes

Les symptômes d'un surdosage en Wakix peuvent comporter des céphalées, une insomnie, une irritabilité, des nausées et des douleurs abdominales.

Une dose unique de 40 mg de Wakix n'a exercé aucun effet sur l'intervalle QT corrigé (Bazett), mais une dose unique de 120 mg de Wakix a entraîné un léger effet sur l'intervalle QT corrigé, avec un allongement d'environ 10 ms.

Prise en charge

En cas de surdosage, il est recommandé d'hospitaliser le patient et de surveiller ses fonctions vitales. Aucun antidote n'a été nettement identifié, mais un antagoniste du récepteur H1 traversant la barrière hémato-encéphalique pourrait être administré dans le but de réduire les effets centraux de Wakix.

Mécanisme d'action

Wakix est un antagoniste/agoniste inverse très puissant, sélectif et actif par voie orale du récepteur H3 de l'histamine. En bloquant ces récepteurs, il renforce l'activité des neurones histaminergiques cérébraux, un système d'éveil majeur dont les projections s'étendent sur l'ensemble du cerveau. Wakix stimule indirectement la libération d'acétylcholine, de noradrénaline et de dopamine dans le cerveau. Cependant, contrairement aux psychostimulants tels que les amphétamines, Wakix n'induit aucune libération de dopamine dans le complexe striatal, dont le noyau accumbens.

Effets pharmacodynamiques

Wakix exerce de puissants effets d'éveil et améliore la vigilance, l'attention et l'apprentissage sans induire d'excitation locomotrice sur l'ensemble des modèles animaux testés. Sur un modèle murin expérimental de narcolepsie, Wakix a en outre fortement diminué les épisodes de narcolepsie, un équivalent aux crises de cataplexie observées chez l'Homme.

Lors de l'administration d'une dose unique chez des volontaires sains, les électroencéphalogrammes et le test du clignotement Flicker-Fusion ont montré de façon significative des effets d'éveil et procognitifs. Chez des patients narcoleptiques avec ou sans cataplexie, les mesures objectives de la capacité à maintenir l'état de veille ont montré que Wakix améliore le niveau et la durée de l'état d'éveil et de la vigilance diurne.

Efficacité et sécurité clinique

Dans le but d'évaluer l'efficacité, deux études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo et modafinil, avec adaptation flexible de la dose, ont été menées en groupes parallèles chez un total de 257 patients souffrant de narcolepsie avec ou sans cataplexie et présentant une somnolence diurne excessive.

La première étude pivotale (étude 1) a été menée chez 94 patients (31 traités par Wakix, 30 par un placebo et 33 par modafinil). Le traitement par Wakix a été instauré à 10 mg une fois par jour, et cette dose a été augmentée, selon l'efficacité et la tolérance, à 20 mg ou 40 mg une fois par jour par des intervalles d'une semaine. La dose de 40 mg une fois par jour a été atteinte chez la plupart des patients (60 %). Le critère principal était l'échelle de somnolence d'Epworth (Epworth Sleepiness Scale ; ESS), qui mesure la somnolence diurne excessive. Les résultats ont été significativement meilleurs dans le groupe Wakix que dans le groupe placebo (p = 0,024), mais n'ont pas significativement différé de ceux observés dans le groupe traité par le modafinil. L'effet de maintien de l'état d'éveil a été établi avec une progressivité similaire pour les deux médicaments actifs.

Le pourcentage des répondeurs (ESS ≤ 10) était de 13,3 % pour le placebo, de 45,2 % pour Wakix et de 45,5 % pour le modafinil. Parmi les 31 patients traités par Wakix, 8 ont continué à recevoir une dose stable de 20 mg, et la modification de leur score ESS a été de -9,1 par rapport à l'état initial. Une réponse a été observée chez 62,5 % de ces patients.

Les deux tests objectifs de maintien de l'éveil et de l'attention, le MWT (Maintenance of Wakefulness Test ; Test de maintien de l'éveil) et le SART (Sustained Attention to Response Task ; Tâche de maintien de l'attention à une réponse), réalisés à l'inclusion dans l'étude et à la fin du traitement ont montré des améliorations statistiquement significatives du groupe Wakix comparativement au placebo, sans différence significative par rapport au modafinil.

Comparativement au placebo, la fréquence des épisodes de cataplexie chez les patients présentant ce trouble a significativement diminué entre l'entrée dans l'étude et la fin du traitement sous Wakix, mais pas sous comparateur (modafinil).

La seconde étude pivotale (étude 2) a été menée chez 165 patients (67 traités par Wakix, 33 par un placebo et 65 par le modafinil). Le plan de cette étude était similaire à celui de la première étude pivotale, à l'exception de la dose maximale de Wakix, qui était de 20 mg une fois par jour, et qui a été atteinte chez 75 % des patients. Le score ESS a significativement diminué de -2,19 (p = 0,030) sous Wakix comparativement au placebo, mais sans différence significative par rapport au modafinil. Le taux des répondeurs ESS a significativement différé entre les groupes placebo (43,8 %) et Wakix (68,2 %) (p = 0,008), et la différence observée entre Wakix et le modafinil n'a pas été significative (p = 0,306).

L'amélioration des scores aux deux tests objectifs de maintien de l'éveil et d'attention, MWT et SART, a été significative pour Wakix par rapport au placebo, et non significative par rapport au modafinil.

Un bon profil global de tolérance de Wakix a été observé lors de ces deux études.

Population pédiatrique

Il n'y a pas de données d'études réalisées avec Wakix chez les enfants et adolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans souffrant de narcolepsie avec ou sans cataplexie (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'exposition à Wakix a été évaluée chez des volontaires sains lors d'études menées chez plus de 200 sujets qui ont reçu des doses de Wakix par administration unique jusqu'à 120 mg ou pendant des durées allant jusqu'à 28 jours.

Absorption

Wakix est rapidement absorbé, et sa concentration plasmatique atteint sa valeur maximale environ trois heures après l'administration.

Distribution

Wakix est fortement lié aux protéines sériques (> 90 %).

Biotransformation

Chez l'homme, les principaux métabolites non conjugués sont des dérivés hydroxylés dans plusieurs positions. L'acide 5-aminovalérique (BP2.951) est le principal métabolite inactif, présent dans l'urine et le sérum. Plusieurs métabolites conjugués ont été identifiés, dont le principal était un conjugué glycine du métabolite acide de pitolisant O-désalkylé désaturé.

Sur des microsomes hépatiques, Wakix n'a pas significativement inhibé l'activité des isoenzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 du cytochrome P450 jusqu'à la concentration de 13,3 µM, qui est considérablement plus élevée que celle atteinte avec une dose thérapeutique. Wakix inhibe le CYP2D6 avec une puissance modérée (CI₅₀ = 2,6 µM).

Wakix n'induit pas les isoformes majeures du cytochrome P450 : famille CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 et CYP1A. La participation de la P-gp au métabolisme est limitée.

Élimination

L'élimination est principalement urinaire (environ 63 %) sous la forme d'un métabolite inactif non conjugué (BP2.951) et d'un métabolite conjugué de glycine. 25 % de la dose sont excrétés dans l'air expiré et une petite fraction (< 3 %) a été récupérée dans les fèces, où la quantité de Wakix ou de BP2.951 a été négligeable.

Linéarité/non-linéarité

La demi-vie plasmatique de Wakix est de 10 à 12 heures. Lors d'administrations répétées, l'état d'équilibre est atteint entre cinq et six jours, avec un doublement de la concentration sérique. La variabilité interindividuelle est relativement élevée, et le profil a été largement supérieur à la moyenne chez certains volontaires (sans problème de tolérance).

Populations particulières

Patients âgés : Les paramètres pharmacocinétiques de Wakix n'ont pas différé entre des patients âgés de 68 à 80 ans et des patients plus jeunes (18 à 45 ans). Une légère variation de la cinétique sans pertinence clinique a été observée au-delà de 80 ans.

Insuffisance rénale : Chez des patients insuffisants rénaux (stade 2 à 4 selon la classification internationale des maladies rénales chroniques), il a été observé une augmentation d'un facteur de 2,5 de la Cmax et l'ASC sans aucun impact sur la demi-vie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique : Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas significativement différé entre des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et des volontaires sains. La Cmax et l'ASC ont augmenté d'un facteur d'environ 2,5 et la demi-vie a doublé chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients pédiatriques : La pharmacocinétique de Wakix est en cours d'étude chez des patients narcoleptiques âgés de 6 à 18 ans.

Origine ethnique : L'effet de l'origine ethnique sur le métabolisme de Wakix n'a pas été évalué.

Il faut informer les patients présentant une somnolence diurne excessive traités par Wakix que leur degré de vigilance peut ne pas être totalement normalisé et que, dès lors, ils doivent éviter de conduire ou d'effectuer d'autres activités potentiellement dangereuses.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Des études de la toxicité à dose unique et à doses répétées n'ont révélé aucune action toxique particulière chez l'animal, avec une exposition au médicament plus élevée que l'exposition cliniquement pertinente. Au bout d'un mois chez la souris, six mois chez le rat et neuf mois chez le singe, la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) a été de respectivement 75, 30 et 12 mg/kg/jour p.o, procurant des marges de sécurité de respectivement 77, 39 et 9 comparativement à l'exposition au médicament à la dose thérapeutique chez l'homme. Des modifications histopathologiques limitées n'ont été observées qu'aux plus fortes doses dans certains organes (foie, duodénum, thymus, glandes surrénales et poumons) ; chez le rat, des épisodes de convulsions transitoires sont survenus à Tmax et ont été largement imputables à un métabolite abondant chez cette espèce mais non chez l'homme. Chez le singe et aux plus fortes doses, des signes cliniques transitoires liés au SNC, dont des vomissements, des tremblements et des convulsions ont été rapportés sans modifications histopathologiques associées

Aucun effet mutagène ou clastogène de Wakix n'a été observé lors des tests in vivo et in vitro standard.

Aucun effet cancérogène n'a été observé à des expositions au médicament 5 et 25 fois plus élevées que l'exposition thérapeutique humaine respectivement au bout de six mois chez la souris transgénique et d'un an chez le rat.

Aucun effet tératogène de Wakix n'a été observé chez le rat (marge de sécurité d'environ 10). La NOAEL sur le développement embryofoetal chez le lapin a procuré une marge de sécurité d'environ 4. À une dose plus élevée, le retard général du développement squelettique observé a été attribué à une forte toxicité maternelle.

Les effets de Wakix sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et le développement pré et postnatal chez le rat ont indiqué une marge de sécurité d'environ 11.

Les études de la toxicité chez le jeune rat ont indiqué que l'administration de fortes doses de Wakix avait induit une mortalité liée à la dose et des épisodes de convulsions largement attribuables à un métabolite abondant chez le rat mais non chez l'homme. Les modifications anatomopathologiques ont été limitées à des modifications microscopiques dans les poumons, qui ont été jugées comme n'indiquant pas une nocivité, et la marge de sécurité a été d'environ 6.

D'autres études de pharmacologie de sécurité n'ont pas mis en évidence d'effets délétères quelconques de Wakix sur les fonctions neurologiques, cardiovasculaires et respiratoires. Contrairement aux psychostimulants amphétaminiques, Wakix n'a pas provoqué d'activation psychomotrice, de sensibilisation comportementale, d'auto-administration, de discrimination du médicament, de préférence de place conditionnée ou de symptômes de sevrage. Tous ces résultats sont en accord avec une absence de risque d'abus.

Wakix exerce une activité minime de blocage du canal hERG avec une CI₅₀ de 1,32 µM, à comparer aux concentrations thérapeutiques de 0,2 pM (concentration totale) et d'environ 0,02 µM (concentration libre). Aucun effet sur QTc et aucun trouble du rythme n'a été observé chez le lapin, le rat et le chien.

Pas d'exigences particulières.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Comprimé pelliculé rond, blanc, de 7 mm, bombé, avec sur une face « 5 » sur chaque quart et sur l'autre face une barre de cassure en croix.

Le comprimé peut être fractionné en quatre quarts de doses égales.

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'un bouchon inviolable à fermeture de sécurité enfant en polypropylène muni d'un dessicant. Flacon de 30 comprimés.