Translarna 125 mg, granulé pour suspension buvable, sachets boîte de 30

Translarna est indiqué pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne, résultant d'une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine, chez les patients ambulatoires âgés de 5 ans ou plus (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients non ambulatoires.

La présence d'une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine doit être déterminée par un test génétique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Administration concomitante d'aminoglycosides par voie intraveineuse (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients non porteurs d'une mutation non-sens

Les patients doivent être porteurs d'une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine (détectée par un test génétique) dans le cadre de leur pathologie sous-jacente. Les patients qui ne sont pas porteurs d'une mutation non-sens ne doivent pas recevoir d'ataluren.

Troubles rénaux et hépatiques

Les patients atteints de troubles rénaux et hépatiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

Changements dans le profil lipidique

Étant donné que des changements dans le profil lipidique (augmentation des triglycérides et du cholestérol) ont été signalés chez certains patients dans le cadre d'essais cliniques, il est recommandé de surveiller les taux de cholestérol total, LDL, HDL et triglycérides annuellement chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne avec une mutation non-sens (DMDns) traités par ataluren, ou plus fréquemment si nécessaire selon l'état clinique du patient.

Hypertension associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes systémiques

Étant donné qu'une hypertension associée à l'utilisation concomitante de corticostéroïdes systémiques a été signalée chez certains patients dans le cadre d'essais cliniques, il est recommandé de surveiller la tension artérielle systolique et diastolique au repos, tous les 6 mois, chez les patients atteints de DMDns traités par ataluren associé avec des corticostéroïdes, ou plus fréquemment si nécessaire selon l'état clinique du patient.

Surveillance de la fonction rénale

Étant donné que de légères augmentations des taux moyens de créatinine sérique, d'azote uréique du sang (AUS) et de cystatine C ont été observées lors de l'étude contrôlée sur la DMDns, il est recommandé de surveiller les taux de créatinine sérique, d'AUS et de cystatine C tous les 6 à 12 mois chez les patients atteints de DMDns traités par ataluren, ou plus fréquemment si nécessaire selon l'état clinique du patient.

Interactions potentielles avec d'autres médicaments

La prudence est de rigueur quand l'ataluren est administré en association avec des médicaments qui sont des substrats ou des inducteurs de l'UGT1A9, des inhibiteurs de BCRP ou des substrats d'OAT1, OAT3 ou OATP1B3 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Aminoglycosides

Il a été démontré que les aminoglycosides réduisent l'activité de translecture d'ataluren in vitro. De plus, il a été démontré que l'ataluren augmente la néphrotoxicité des aminoglycosides administrés par voie intraveineuse L'administration concomitante de ces médicaments avec l'ataluren doit être évitée (voir rubrique Contre-indications). Comme le mécanisme par lequel l'ataluren augmente la néphrotoxicité des aminoglycosides intraveineux est inconnu, l'administration concomitante d'autres médicaments néphrotoxiques avec l'ataluren est déconseillée. Si ceci est inévitable (par ex. la vancomycine pour traiter le SARM) il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée étroitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Résumé du profil de sécurité

Lors d'essais cliniques menés chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne causée par une mutation non-sens (DMDns), les effets indésirables les plus fréquents à la dose recommandée ont été des nausées, des vomissements et des céphalées. Ces effets indésirables n'ont en général pas nécessité d'intervention médicale et aucun patient n'a interrompu le traitement par ataluren en raison d'un quelconque effet indésirable.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables signalés lors de l'essai clinique réalisé principalement chez des patients pédiatriques atteints de DMDns et traités par la dose recommandée de 10, 10, 20 mg/kg sont classés en fonction de la classe de systèmes d'organes de la base de données MedDRA et de la fréquence. Les groupes de fréquence sont définis d'après la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) et fréquent (≥ 1/100, < 1/10). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Effets indésirables associés à Translarna lors d'une étude contrôlée sur la DMDns

Description d'effets indésirables sélectionnés

Lipides sériques

Au cours de l'étude contrôlée sur la DMDns, les taux moyen de cholestérol total et de triglycérides étaient normaux à la visite de référence, puis augmentés, atteignant des valeurs limites hautes ou élevées. Les valeurs ont eu tendance à se stabiliser au début de l'étude et n'ont pas augmenté davantage avec la poursuite du traitement.

Tests de la fonction rénale

Au cours de l'étude contrôlée sur la DMDns, de légères augmentations des taux moyens de créatinine sérique, d'azote uréique du sang (AUS) et de cystatine C ont été observées. Les valeurs ont eu tendance à se stabiliser au début de l'étude et n'ont pas augmenté davantage avec la poursuite du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l'Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (Ansm) et le réseau des centres régionaux de pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr .

Les patients doivent être porteurs d'une mutation non-sens dans le gène de la dystrophine (détectée par un test génétique). Les patients qui ne sont pas porteurs d'une mutation non-sens ne doivent pas recevoir ce médicament.
Surveillance du traitement :

- du profil lipidique (taux de cholestérol total, LDL, HDL,triglycérides) annuellement, ou plus fréquemment si nécessaire selon l'état clinique du patient,

- de la tension artérielle systolique et diastolique au repos, tous les 6 mois, en cas de traitement associé avec des corticostéroïdes, ou plus fréquemment si nécessaire selon l'état clinique du patient,

- de la fonction rénale : taux de créatinine sérique, d'AUS et de cystatine C tous les 6 à 12 mois, ou plus fréquemment si nécessaire selon l'état clinique du patient.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertiges).

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de l'ataluren chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction seulement à des doses materno-toxiques (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'ataluren pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l'ataluren/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion d'ataluren/de ses métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec l'ataluren.

Fertilité

Les données non cliniques n'ont pas révélé de risque pour l'homme d'après les résultats d'une étude de fertilité standard menée sur des rats mâles et femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Aminoglycosides

L'ataluren ne doit pas être administré en association avec des aminoglycosides par voie intraveineuse, car une diminution de la fonction rénale a été observée lors d'un essai clinique mené chez des patients atteints de CFns (voir rubrique Contre-indications).

Des augmentations du taux de créatinine sérique ont été observées chez plusieurs patients atteints de CFns traités par l'ataluren et aminoglycosides par voie intraveineuse conjointement avec d'autres antibiotiques pour une aggravation de la mucoviscidose. Les augmentations du taux de créatinine sérique ont régressé dans tous les cas, à l'arrêt de l'aminoglycoside par voie intraveineuse, que la prise de Translarna soit poursuivie ou interrompue. Ces résultats suggèrent que l'administration concomitante de Translarna et d'aminoglycosides par voie intraveineuse peut potentialiser l'effet néphrotoxique des aminoglycosides. Par conséquent, si un traitement par aminoglycosides par voie intraveineuse est nécessaire, le traitement par Translarna doit être arrêté et peut être repris 2 jours après la fin de l'administration de l'aminoglycoside. L'effet d'une administration concomitante d'ataluren avec d'autres médicaments néphrotoxiques est inconnu.

La déshydratation peut contribuer à ce phénomène dans certains cas. Les patients doivent maintenir une hydratation suffisante pendant le traitement par l'ataluren. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ataluren

D'après les résultats d'études in vitro, l'ataluren est un substrat de l'UGT1A9 et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). La prudence est de rigueur quand l'ataluren est administré conjointement avec des médicaments qui sont des inducteurs de l'UGT1A9 (par ex. mofétilmycophénolate) ou des inhibiteurs de la BCRP (par ex. ciclosporine).

Effet de l'ataluren sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

D'après les résultats d'études in vitro, l'ataluren est un inhibiteur de l'UGT1A9, du transporteur d'anions organiques 1 (OAT1), du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3) et du polypeptide de transport d'anions organiques 1B3 (OATP1B3). La prudence est de rigueur quand l'ataluren est administré conjointement avec des médicaments qui sont des substrats de l'UGT1A9, l'OAT1, l'OAT3 ou l'OATP1B3 en raison du risque d'augmentation de la concentration de ces médicaments (par ex. oséltamivir, acyclovir, ciprofloxacine, captopril, furosémide, bumétanide, valsartan, pravastatine, rosuvastatine, atorvastatine, pitavastatine).

D'après les résultats d'études in vitro, une inhibition du transport dépendant de la glycoprotéine P (P­gp), du métabolisme dépendant du cytochrome P450 n'est pas attendue. De même, une induction des isoenzymes du cytochrome P450 in vivo par l'ataluren n'est pas attendue.

L'administration concomitante de corticostéroïdes (deflazacort, prednisone ou prednisolone) avec l'ataluren n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques en ataluren. Aucun changement cliniquement pertinent dans les concentrations plasmatiques en corticostéroïdes n'a été observé en cas d'administration concomitante d'ataluren. Ces données indiquent qu'il n'y a aucune interaction médicamenteuse apparente entre les corticostéroïdes et l'ataluren, et qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Médicaments ayant une influence sur le transporteur de glycoprotéineP

In vitro, l'ataluren n'est pas un substrat pour le transporteur de la glycoprotéine P. Il est peu probable que la pharmacocinétique de l'ataluren soit affectée par les médicaments qui inhibent le transporteur de la glycoprotéine P.

L'instauration d'un traitement avec le Translarna est réservée aux médecins spécialistes expérimentés dans la prise en charge de la dystrophie musculaire de Duchenne/Becker.

Posologie

L'ataluren doit être administré par voie orale en 3 prises quotidiennes.

La première dose doit être prise le matin, la seconde à midi et la troisième le soir. Les intervalles posologiques recommandés sont de 6 heures entre la dose du matin et celle du midi, de 6 heures entre la dose du midi et celle du soir, et de 12 heures entre la dose du soir et la première dose le lendemain.

La dose recommandée est de 10 mg/kg le matin, 10 mg/kg à midi, et 20 mg/kg le soir (pour une dose quotidienne totale de 40 mg/kg).

Translarna est disponible en sachets de 125 mg, 250 mg ou 1 000 mg. Le tableau ci-dessous donne des informations sur le/les dosage(s) de sachet à utiliser pour préparer la dose recommandée par tranche de poids.

Dose en retard ou oubliée

En cas de retard dans l'administration d'ataluren de moins de 3 heures par rapport à l'horaire de prise du matin ou du midi, ou de moins de 6 heures par rapport à l'horaire de prise du soir, la dose doit être prise sans changer l'horaire habituel de prise des doses suivantes. En cas de retard de plus de 3 heures par rapport à l'horaire de prise du matin ou du midi, ou de plus de 6 heures par rapport à l'horaire de prise du soir, la dose ne doit pas être prise et les patients doivent reprendre leur programme de prise aux horaires habituels. Les patients ne doivent pas prendre de dose double ou supplémentaire pour compenser une dose oubliée. Il est important d'administrer la bonne dose. L'augmentation de la dose au-delà de la dose recommandée peut être associée à une diminution de l'efficacité.

Populations particulières

Personnes âgées

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ataluren chez des patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas encore été établies (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Insuffisance rénale et hépatique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ataluren chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été établies (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Translarna chez les enfants de 6 mois à 5 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Translarna doit être administré par voie orale après sa mise en suspension dans un liquide ou des aliments semi-solides. Les sachets doivent être ouverts seulement au moment de la préparation de la dose. Le contenu intégral de chaque sachet doit être mélangé avec au moins 30 ml de liquide (eau, lait, jus de fruits) ou 3 cuillères à soupe d'aliment semi-solide (yaourt ou compote de pommes). La dose préparée doit être bien mélangée avant l'administration. La quantité d'aliment liquide ou semi-solide peut être augmentée selon les préférences du patient. Les patients doivent prendre l'intégralité de la dose.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

4 ans.

Il est préférable d'administrer chaque dose préparée immédiatement après la préparation. La dose préparée doit être jetée si elle n'a pas été administrée dans les 24 heures suivant la préparation si elle a été conservée au réfrigérateur (2 à 8 °C), ou dans les 3 heures si elle a été conservée à température ambiante (15 à 30 °C).

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Sans objet.

Des volontaires sains recevant une dose orale unique de 200 mg/kg d'ataluren ont présenté des symptômes transitoires de faible intensité : céphalées, nausées, vomissements et diarrhée. Aucun effet indésirable grave n'a été observé chez ces sujets. Dans le cas d'un surdosage suspecté, une prise en charge médicale doit être assurée, incluant une consultation avec un professionnel de santé et une surveillance étroite de l'état clinique du patient.

Mécanisme d'action

Une mutation non-sens dans l'ADN se traduit par un codon d'arrêt prématuré dans l'ARNm. Ce codon d'arrêt prématuré dans l'ARNm provoque la maladie en interrompant la traduction avant la production d'une protéine de longueur complète. L'ataluren permet la translecture par le ribosome de l'ARNm contenant un tel codon d'arrêt prématuré, ce qui entraîne la production d'une protéine de longueur complète.

Effets pharmacodynamiques

Des expériences non cliniques in vitro menées dans le cadre d'essais cellulaires sur la mutation non-sens et de cultures de larves de poissons dans une solution d'ataluren ont montré que l'ataluren a permis la translecture par le ribosome avec une relation dose-réponse en forme de cloche (en forme de U inversé). L'hypothèse serait que la relation dose-réponse in vivo pourrait également être en forme de cloche, mais les données in vivo étaient trop limitées pour confirmer cette hypothèse dans un modèle souris de DMDns et chez l'homme.

Des études non cliniques in vitro suggèrent qu'une exposition continue à l'ataluren peut être importante pour optimiser l'activité et que les effets du principe actif sur la translecture par le ribosome des codons d'arrêt prématuré s'annulent peu après l'arrêt de l'ataluren.

Efficacité et sécurité clinique

La sécurité et l'efficacité de Translarna ont été évaluées lors d'une étude multicentrique randomisée, contrôlée par placebo et menée en double aveugle sur la dystrophie musculaire de Duchenne causée par une mutation non-sens (DMDns), chez 174 patients de sexe masculin âgés de 5 à 20 ans. Tous les patients devaient être ambulatoires, ce qui était défini comme la capacité à marcher sur ≥ 75 mètres sans l'aide de dispositifs d'assistance lors d'une épreuve de marche de 6 minutes (6-minute Walk Test, 6MWT) pendant la sélection. Les patients devaient également présenter une mutation non-sens documentée dans le gène de la dystrophine, détectée par le séquençage du gène. La majorité des patients dans tous les groupes de traitement étaient de race caucasienne (90 %). Les patients étaient randomisés selon un rapport de 1:1:1 et ont reçu de l'ataluren ou un placebo 3 fois par jour (matin, midi et soir) pendant 48 semaines : 57 patients recevant le placebo, 57 patients recevant l'ataluren à raison de 10, 10, 20 mg/kg et 60 patients recevant l'ataluren à raison de 20, 20, 40 mg/kg ; 173 patients ont terminé l'étude. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité a évalué l'effet de l'ataluren sur la fonction ambulatoire, apprécié par la variation de la distance parcourue (6MWD) lors d'une épreuve 6MWT. L'analyse post-hoc a indiqué qu'entre la visite de référence et la semaine 48, les patients qui recevaient l'ataluren à raison de 10, 10 et 20 mg/kg ont présenté une baisse moyenne de 12,9 mètres de la valeur 6MWD et les patients qui recevaient le placebo ont présenté une baisse moyenne de 44,1 mètres de la valeur 6MWD. Ainsi, la variation moyenne de valeur de 6MWD observée entre la visite de référence et la semaine 48 était plus favorable de 31,3 mètres dans le groupe sous ataluren à 10, 10 et 20 mg/kg par rapport au groupe placebo (p = 0,056). Il n'y avait pas de différence entre le groupe sous ataluren à raison de 20, 20 et 40 mg/kg et le groupe placebo. Ces résultats indiquent que l'ataluren à raison de 10, 10 et 20 mg/kg ralentit la perte de la fonction ambulatoire chez les patients DMDns.

Une analyse post-hoc du délai avant une dégradation permanente de 10 % de la valeur 6MWD a montré que 26 % des patients dans le groupe sous ataluren à raison de 10, 10 et 20 mg/kg présentaient une progression à la semaine 48 contre 44 % dans le groupe placebo (p = 0,0652). Il n'y avait pas de différence entre le groupe sous ataluren à raison de 20, 20 et 40 mg/kg et le groupe placebo. Ces résultats indiquent que moins de patients recevant l'ataluren à raison de 10, 10 et 20 mg/kg présentaient une dégradation de la valeur 6WMD sur 48 semaines.

Dans des épreuves fonctionnelles minutées (EFM), des épreuves mesurant le temps pris pour parcourir 10 mètres en courant/marchant, le temps pris pour monter 4 marches d'escalier, et le temps pris pour descendre 4 marches d'escalier, des patients traités avec l'ataluren ont présenté de plus légères augmentations du temps pris pour parcourir 10 mètres en courant/marchant, monter 4 marches d'escalier, et descendre 4 marches d'escalier, ce qui indiquait un ralentissement de la progression de DMDns relativement au placebo.

La variation moyenne dans les épreuves fonctionnelles chronométrées entre la visite de référence et la Semaine 48 était meilleure dans le bras ataluren 10, 10, 20 mg/kg que dans le bras placebo dans le temps pris pour parcourir 10 mètres en courant/marchant (meilleur de 1,4 seconde), le temps pris pour monter 4 marches d'escalier (meilleur de 2,4 secondes), et le temps pris pour descendre 4 marches d'escalier (meilleur de 1,6 seconde).

 Résultats 6MWD chez les patients présentant une valeur 6MWD <350 mètres à la visite de référence

Chez les patients présentant une valeur 6MWD < 350 mètres, la variation moyenne de la valeur 6MWD observée entre la visite de référence et la Semaine 48 était meilleure de 68 mètres dans le bras ataluren à 10, 10, 20mg/kg que dans le bras placebo (p=0,0053).

Chez ces patients, la variation moyenne dans les épreuves fonctionnelles chronométrées entre la visite de référence et la Semaine 48 était meilleure dans le bras ataluren à 10, 10, 20 mg/kg que dans le bras placebo dans le temps pris pour parcourir 10 mètres en courant/marchant (meilleur de 3,5 secondes), le temps pris pour monter 4 marches d'escalier (meilleur de 6,4 secondes), et le temps pris pour descendre 4 marches d'escalier (meilleur de 5,0 secondes).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'ataluren dans deux sous-groupes de la population pédiatrique : chez le nouveau-né d'un jour à moins de 28 jours et chez les nourrissons de 28 jours à moins de 6 mois, dans l'étude de la DMDns, conformément à la décision du Plan d'investigation pédiatrique, dans l'indication autorisée (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.

Cela signifie que des données supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'ataluren dans un sous-groupe de la population pédiatrique âgé de 6 mois à moins de 5 ans, dans l'étude de la DMDns, conformément à la décision du Plan d'investigation pédiatrique, dans l'indication autorisée (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'administration d'ataluren en fonction du poids corporel (mg/kg) a donné lieu à des expositions à l'équilibre similaires (ASC) chez l'enfant et l'adolescent atteints de DMDns sur une large fourchette de valeurs de poids corporel. Bien que l'ataluren soit pratiquement insoluble dans l'eau, il est facilement absorbé après administration par voie orale sous forme de suspension.

Caractéristiques générales de l'ataluren après administration

Absorption

La concentration plasmatique maximale en ataluren est atteinte environ 1,5 heure après l'administration chez les sujets qui ont reçu le médicament dans les 30 minutes suivant ou précédant un repas. D'après la radioactivité retrouvée dans l'urine lors d'une étude à dose unique portant sur de l'ataluren radiomarqué, on estime que la biodisponibilité orale de l'ataluren est ≥ 55 %. Les concentrations plasmatiques en ataluren à l'état d'équilibre augmentent proportionnellement avec la dose. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont proportionnelles à la dose pour des doses d'ataluren comprises entre 10 et 50 mg/kg et aucune accumulation n'est observée après administrations répétées.

Distribution

In vitro, l'ataluren est lié à 99,6 % aux protéines plasmatiques humaines et la liaison est indépendante de la concentration plasmatique. L'ataluren n'est pas distribué dans les globules rouges.

Biotransformation

L'ataluren est métabolisé par conjugaison sous l'effet des enzymes uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT), principalement l'UGT1A9 dans le foie et l'intestin.

In vivo, le seul métabolite détecté dans le plasma après administration par voie orale d'ataluren radiomarqué était l'ataluren-O-1β-acyl glucuronide ; l'exposition à ce métabolite chez l'homme est d'environ 8 % de l'ASC plasmatique de l'ataluren.

Élimination

La demi-vie plasmatique de l'ataluren est comprise entre 2 et 6 heures et n'est pas influencée par la dose ni par une administration répétée. L'élimination de l'ataluren dépend probablement de la glucuroconjugaison hépatique et intestinale de l'ataluren suivie par l'excrétion rénale du métabolite glucuronide résultant.

Après une dose orale unique d'ataluren radiomarqué, environ la moitié de la dose radioactive administrée est retrouvée dans les fèces et le reste est récupéré dans l'urine. Dans l'urine, l'ataluren inchangé et le métabolite acyl-glucuronide représentent < 1 % et 49 %, respectivement, de la dose administrée.

Linéarité/non-linéarité

Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont proportionnelles à la dose pour des doses d'ataluren comprises entre 10 et 50 mg/kg et aucune accumulation n'est observée après administrations répétées. Sur la base de données obtenues chez les volontaires sains, la biodisponibilité relative de l'ataluren est inférieure d'environ 40 % à l'état d'équilibre par rapport à celle observée lors de l'administration initiale. On estime que le début de la réduction de la biodisponibilité relative devrait intervenir environ 60 heures après la première dose. L'état d'équilibre est atteint après environ deux semaines à raison de trois prises quotidiennes.

Caractéristique dans des groupes particuliers de sujets ou patients

Âge

D'après les données provenant de sujets âgés de 5 ans à 57 ans, il n'y a pas d'effet apparent de l'âge sur l'exposition plasmatique à l'ataluren. Un ajustement de la posologie en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.

Sexe

La population féminine n'a pas été étudiée dans le cadre des essais cliniques sur la DMDns. Cependant, il n'y avait pas d'effet apparent du sexe sur l'exposition plasmatique à l'ataluren dans d'autres populations.

Race

Il est peu probable que la pharmacocinétique de l'ataluren soit influencée de façon significative par les polymorphismes de l'UTG1A9 dans une population de race caucasienne. En raison du faible nombre d'autres races incluses dans les études cliniques, aucune conclusion ne peut être tirée sur l'effet de l'UTG1A9 dans d'autres groupes ethniques.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude n'a été menée avec Translarna chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

Non ambulatoire

Il n'y avait pas de différences apparentes en matière de biodisponibilité relative ou de clairance apparente à l'état d'équilibre dues à la perte de la fonction ambulatoire. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients qui deviennent non ambulatoires.

L'effet d'ataluren sur l'aptitude à conduire un véhicule, à utiliser des machines ou à rouler à bicyclette n'a pas été étudié. Les patients ayant des vertiges doivent faire preuve de prudence lors de la conduite d'un véhicule, d'une bicyclette ou d'utilisation de machines.

Les données non cliniques issues des études standards de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Un ensemble standard d'études de toxicité pour la reproduction était disponible. Aucun effet sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé, mais les effets du traitement des jeunes patients sur la fertilité à l'âge adulte n'ont pas été étudiés. Chez les rats et les lapins, une toxicité embryo-foetale (par ex. augmentation des résorptions précoces, perte après implantation, diminution du taux de foetus viables) et des signes de retard de développement (augmentation des variations squelettiques) ont été observés en présence d'une toxicité maternelle. L'exposition à la dose sans effet nocif observé (DSENO) était similaire (lapin) ou 4 fois supérieure (rat) à l'exposition systémique chez l'homme (10, 10, et 20 mg/kg/jour). Un passage transplacentaire d'ataluren radiomarqué a été observé chez le rat. Après administration d'une dose unique relativement faible à la mère, de 30 mg/kg, la concentration de radioactivité foetale était ≤ 27 % de la concentration maternelle. Une étude de toxicité sur le développement pré/postnatal a été menée chez le rat. Après exposition à un niveau environ 5 fois supérieur à l'exposition humaine, une toxicité maternelle significative ainsi que des effets sur le poids corporel de la progéniture et le développement de son activité ambulatoire ont été observés. L'exposition systémique maternelle à la dose sans effet observé (DSEO) pour la toxicité néonatale était environ 3 fois supérieure à l'exposition humaine. Après administration d'une dose unique relativement faible à la mère, de 30 mg/kg d'ataluren radiomarqué, la concentration la plus élevée mesurée de la radioactivité dans le lait de rate était de 37 % de la concentration dans le plasma maternel. Une présence de radioactivité dans le plasma des ratons a confirmé l'absorption à partir du lait par les ratons.

Une toxicité rénale (néphrose dans le néphron distal) a été observée dans des études à doses orales répétées chez la souris à un niveau d'exposition systémique équivalent à 0,3 fois l'ASC à l'état d'équilibre chez les patients traités par Translarna à raison de 10, 10 et 20 mg/kg et plus, le matin, le midi et le soir, respectivement.

Un modèle de souris transgénique pour étudier la cancérogénicité pendant 26 semaines n'a mis en évidence aucune preuve de cancérogénicité. Une étude de cancérogénicité chez le rat pendant 2 ans a révélé un cas d'hibernome. En outre, à un niveau d'exposition beaucoup plus élevé que chez les patients, une augmentation des (rares) tumeurs de la vessie a été observée. La pertinence au niveau des tumeurs de la vessie chez l'homme est considérée comme peu significative.

Sur deux études à doses répétées chez le rat pendant 26 semaines, menées chez des rats âgés de 4 à 5 semaines, une a montré une augmentation liée à la dose de l'incidence d'hibernome malin, une tumeur rare chez le rat. En outre, un cas d'hibernome malin a été constaté à la dose la plus élevée lors d'une étude de cancérogénicité chez le rat pendant 2 ans. Historiquement, l'incidence de ce type de tumeur chez le rat ainsi que chez l'homme est très faible et le mécanisme à l'origine de ces tumeurs dans les études chez le rat (y compris sa relation avec le traitement par l'ataluren) est inconnu. La pertinence pour l'homme n'est pas connue.

Une étude menée pendant 1 an chez des chiens âgés de 10 à 12 semaines a mis en évidence des observations dans les glandes surrénales (inflammation focale et dégénérescence des régions du cortex productrices de glucocorticoïdes) et une légère dégradation de la production de cortisol après une stimulation exogène par l'hormone corticotrope. Ces résultats ont été observés chez des chiens à un niveau d'exposition systémique équivalent à 0,8 fois l'ASC à l'état d'équilibre chez les patients traités par Translarna à raison de 10, 10 et 20 mg/kg et plus, le matin, le midi et le soir, respectivement. Une étude de la distribution chez le rat a mis en évidence une concentration élevée d'ataluren dans les glandes surrénales.

En plus des effets mentionnés ci-dessus, plusieurs autres effets indésirables moins sévères ont été observés lors d'études à doses répétées ; en particulier, une diminution de la prise de poids et de la consommation alimentaire, et une augmentation du poids du foie sans corrélation histologique et dont la signification clinique est peu claire. De même, des études chez le rat et le chien ont montré des changements dans les lipides plasmatiques (cholestérol et triglycérides) suggérant des changements au niveau du métabolisme des graisses.

Les sachets doivent être ouverts seulement au moment de la préparation de la dose. Mélanger le contenu intégral de chaque sachet avec au moins 30 ml de liquide (eau, lait, jus de fruits) ou 3 cuillères à soupe d'aliment semi-solide (yaourt ou compote de pommes). Bien mélanger la dose préparée avant l'administration. La quantité d'aliment liquide ou semi-solide peut être augmentée selon les préférences du patient.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en neurologie.

Granulés blancs à blanc cassé.

Sachet à feuille d'aluminium laminée scellé à chaud : polyéthylène téréphtalate (à l'épreuve des enfants), polyéthylène (colorant et polyester/aluminium),, feuille d'aluminium (anti-humidité), adhésif (classe des polyuréthanes), copolymère d'éthylène et d'acide méthacrylique) (résine de scellement assurant l'intégrité de l'emballage).

Boite de 30 sachets.