Erwinase 10 000UI, poudre pour solution injectable, boîte de 5 flacons de 10000 uI

Erwinase est indiqué en association à d'autres agents chimiothérapeutiques, pour le traitement des patients, présentant une leucémie aiguë lymphoblastique et qui ont développé une hypersensibilité à l'asparaginase issue d'E. Coli.

Antécédent de réaction allergique à la crisantaspase ou à l'un des excipients.
Antécédent de thrombose grave lié à un traitement par L-asparaginase.
Troubles de la fonction hépatique. 

Antécédent hémorragique grave lié à un traitement par L-asparaginase.
Antécédent de pancréatite grave lié à un traitement par L-asparaginase.

Erwinase doit être uniquement utilisé par un médecin spécialisé dans le traitement des maladies hématologiques malignes.

Réaction d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de grade 3 et 4 sont survenues chez 5% des patients au cours des essais cliniques. Du matériel de réanimation doit être disponible lors de l'administration de ce médicament. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité, le traitement par Erwinase doit être arrêté et un traitement approprié mis en route (par exemple adrénaline, glucocorticoïde IV et oxygène).

Le risque de réaction d'hypersensibilité augmente si le traitement est répété (voir rubrique Effets indésirables).

Pancréatite

Des cas de pancréatites ont été rapportés chez 4% des patients au cours des essais cliniques pris en charge afin d'établir un diagnostic le plus rapidement possible. Le traitement par Erwinase doit être arrêté en cas de survenue de pancréatite sévère ou hémorragique, se manifestant par des douleurs abdominales persistant plus de 72 heures et une augmentation de l'amylasémie ≥ 2 x limite supérieure de la normale (LSN). En cas de pancréatite légère le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que les symptomes disparaissent et que l'amylasémie revienne à la normale, le traitement par Erwinase peut être ensuite repris.

Intolérance au glucose

Une intolérance au glucose a été rapportée chez 4% des patients lors des essais cliniques, dont certains cas irréversibles. Il convient de surveiller la glycémie des patients au début du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement. En cas d'hyperglycémie, administrer de l'insuline si nécessaire.

Sodium

Erwinase contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose administrée, c'est-à-dire que ce médicament peut être considéré comme « sans sodium ».

Thrombose et hémorragie

Des évènements thrombotiques graves ont été rapportés lors de traitement par L-asparaginase native ou dérivée d'E. coli. Chez la majorité des patients après 2 semaines de traitement, une baisse du fibrinogène, de la protéine C réactive, de la protéine S et de l'antithrombine III a été rapportée. En cas d'évènement thrombotique ou hémorragique, le traitement par Erwinase doit être suspendu jusqu'à résolution des symptômes, puis le traitement par Erwinase pourra être ensuite repris.

Infection

Une activité immunosuppressive de la L-asparaginase a été décrite dans des modèles animaux. L'administration de ce médicament chez l'homme peut prédisposer à une infection.

a) Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants :

Hypersensibilité, y compris éruption urticarienne, fièvre, bronchospasme, arthralgie, oedème laryngé, hypotension, ou choc anaphylactique. En cas de réaction d'hypersensibilité systémique, le traitement doit être immédiatement et définitivement arrêté. Des anticorps neutralisants anti-L-asparaginase peuvent apparaître chez certains patients sans manifestation clinique d'hypersensibilité. Ces anticorps peuvent entraîner une inactivation et une élimination plus rapide de la L-asparaginase (« hypersensibilité silencieuse »), et certaines données indiquent que leur apparition peut être associée à une perte de l'efficacité. Une mesure du taux d'asparaginase peut donc être justifiée. (Pour des informations relatives aux précautions d'emploi, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Anomalies de la coagulation dues à la diminution du taux de divers facteurs de la coagulation et d'inhibiteurs de la coagulation (tels que l'antithrombine III et les protéines S et C), à une hypofibrinogénémie, à une prolongation du temps de prothrombine et du temps de céphaline activée et à une diminution du taux de plasminogène peuvent entraîner des complications thromboemboliques et hémorragiques. Des cas de thromboses de vaisseaux sanguins périphériques, pulmonaires ou du système nerveux central ont été rapportés, et ont engagé le pronostic vital ou ont été associés à des effets résiduels retardés selon la localisation de l'occlusion. D'autres facteurs de risque contribuant à des anomalies de la coagulation sont la maladie elle-même, une corticothérapie concomitante et la présence d'un cathéter veineux central. (Pour des informations relatives aux précautions d'emploi, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

b) Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables notifiés spontanément et décrits dans la littérature survenus chez des patients traités par Erwinase dans le cadre d'un protocole de chimiothérapie. Les effets indésirables sont classés par classe de système d'organe et fréquence.

Définitions de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

c) Description d'effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables graves suivants sont abordés plus en détail dans la section Mises en garde et précautions d'emploi : réactions d'hypersensibilité, pancréatite, intolérance au glucose, thrombose et hémorragie.

Troubles pancréatiques (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) : une pancréatite aiguë est survenue dans moins de 10 % des cas, et des cas isolés de formation de pseudokystes jusqu'à quatre mois après le dernier traitement ont été décrits. Une pancréatite hémorragique ou nécrosante à issue fatale est survenue dans de très rares cas. La L-asparaginase peut affecter la fonction du pancréas endocrine.

L'hyperglycémie (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) est l'effet indésirable le plus souvent rapporté, et est facilement contrôlée au moyen d'agents hypoglycémiants, dont l'insuline. De rares cas d'acidocétose diabétique ont été rapportés.

Des troubles du système nerveux ou cardiaques sont souvent secondaires à d'autres effets indésirables (par exemple thromboembolique) ou synergiques aux effets d'autres médicaments de chimiothérapie (par exemple élimination retardée du méthotrexate).

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables devraient être identiques chez l'enfant et chez l'adulte.

Populations gériatrique

La sécurité et l'efficacité d'Erwinase n'a pas été étudiée chez les patients âgés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche correspondante (voir Annexe D du PUT).

Du matériel de réanimation doit être disponible lors de l’administration de ce médicament. En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité, le traitement doit être arrêté et un traitement approprié mis en route (par exemple adrénaline, glucocorticoïde IV et oxygène).
SURVEILLANCE DU TRAITEMENT : glycémie au début du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement.

CONTACTER IMMEDIATEMENT UN MEDECIN en cas de :
- Rougeur ou inflammation de la peau, chute de la tension artérielle, gonflement du visage et/ou de la gorge et difficultés à respirer.
- Douleurs abdominales sévères avec nausées et vomissements pouvant être en lien avec une inflammation sévère du pancréas (pancréatite).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (diminution des capacités réactionnelles, nausées et vomissements).

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la crisantaspase chez la femme enceinte.

Dans les études menées chez l'animal (rat et lapin) Erwinase a produit des toxicités embryofoetales et foetales (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Erwinase ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf absolue nécessité.

Allaitement

On ne sait pas si la crisantaspase est excrétée dans le lait humain. L'excrétion de la crisantaspase dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons ne peut être exclu. Erwinase ne doit pas être utilisé durant l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée sur l'effet de la crisantaspase sur la fertilité n'est disponible.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

L'asparaginase ne doit pas être mélangée à tout autre médicament avant son administration.

La possibilité d'interactions entre la crisantaspase et des médicaments dont la pharmacocinétique est affectée par des modifications de la fonction hépatique ou de la protéinémie doit être prise en compte. L'administration concomitante de crisantaspase et d'un médicament affectant la fonction hépatique peut accroître le risque de modification de paramètres hépatiques (par exemple augmentation du taux d'ASAT et d'ALAT et de la bilirubinémie).

Un effet antagoniste ou synergique peut apparaître quelle que soit la dose si la crisantaspase est administrée immédiatement avant ou après le méthotrexate. La crisantaspase peut diminuer ou annuler l'effet du méthotrexate sur les cellules malignes, et ce tant que la concentration plasmatique de l'asparagine demeure faible. La crisantaspase agit également comme un « facteur de secours » si elle est administrée dans les 24 heures suivant l'administration d'une forte dose de méthotrexate. Le méthotrexate ne doit pas être administré avec la crisantaspase ou à la suite de celle-ci avant la normalisation de la concentration plasmatique de l'asparagine.

L'administration de crisantaspase en association à un traitement par prednisone ou immédiatement avant celui-ci peut être associée à une augmentation de la toxicité (peut augmenter le risque de modification de paramètres de la coagulation telle qu'une diminution de la fibrinogénémie et du taux d'anti-thrombine III).

L'administration de crisantaspase en association à un traitement par vincristine ou immédiatement avant celui-ci peut être associée à une augmentation de la toxicité et du risque de réaction anaphylactique.

La crisantaspase peut influencer l'interprétation des tests de la fonction thyroïdienne en raison d'une diminution aiguë du taux sérique de globuline liant la thyroxine (TBG) (voir également « Effets indésirables ».

L'administration d'allopurinol est indiquée en cas de néphropathie uratique, dans le but de réduire l'hyperuricémie.

Un accroissement de l'hépatotoxicité a été rapporté lors de l'administration concomitante d'imatinib et de L-asparaginase. L'association de l'imatinib nécessite donc des précautions particulières.

Posologie

La posologie recommandée est de 25 000 UI/m² IM ou IV en remplacement de l'asparaginase telle que programmée dans le schéma thérapeutique utilisé.

La dose optimale d'Erwinase peut varier selon les patients en raison de la forte variabilité de l'activité moyenne de l'asparaginase observée chez des enfants. Il peut donc être conseillé de surveiller la concentration de l'asparaginase dans le but d'individualiser la posologie.

Population pédiatrique

La posologie est la même chez l'adulte et chez l'enfant.

Mode d'administration

La solution d'Erwinase peut être administrée par injection intraveineuse (par l'intermédiaire d'une perfusion de solution isotonique glucosée ou de solution isotonique de chlorure de sodium) ou intramusculaire.

Pour des instructions sur la reconstitution du médicament avant son administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

(a) Durée de conservation du produit dans son emballage : 3 ans.

(b) Durée de conservation à la suite de la reconstitution conformément aux instructions : 15 minutes dans le récipient d'origine, 4 heures dans une seringue stérile en verre ou en polypropylène (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination Précautions particulières d'élimination) et conservation au-dessous de 25 C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Avant reconstitution : à conserver au réfrigérateur entre +2 C et +8 C.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique Durée de conservation.

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Voir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Aucun diluant autre que ceux recommandés dans la rubrique « Instructions d'emploi et de préparation » ne doit être utilisé :

Reconstitution :

Le contenu de chaque flacon doit être reconstitué au moyen de 1 à 2 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.

La solution doit être limpide sans aucune particule visible. Des agrégats cristallins ou filiformes de protéines peuvent être visibles si le flacon a été trop agité. La solution reconstituée doit être jetée en cas de présence de particules visibles ou d'agrégats de protéines.

Mode d'administration :

La solution d'Erwinase peut être administrée par injection intraveineuse (par l'intermédiaire d'une perfusion de solution isotonique glucosée ou de solution isotonique de chlorure de sodium) ou intramusculaire.

Un surdosage en L-asparaginase peut provoquer une intoxication chronique caractérisée par une altération de la fonction hépatique ou rénale, ainsi qu'une réaction allergique aiguë ou un choc anaphylactique. L'administration de L-asparaginase doit être arrêtée immédiatement, et un traitement symptomatique doit être administré sans délai.

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques Code ATC : L01XX02

La L-asparaginase catalyse la désamination de l'asparagine exogène en acide aspartique et ammoniaque, entraînant une réduction des taux circulants d'asparagine. La réaction biochimique peut être schématiquement décrite comme suit :

L-asparaginase

Asparagine -----------------------------------------►       Aspartate + NH3

L'asparagine est incorporée dans la plupart des protéines, et la protéosynthèse s'arrête en son absence, ce qui inhibe la synthèse de l'ARN et de l'ADN et bloque ainsi la prolifération cellulaire.

L'activité antitumorale de la L-asparaginase est due à une déplétion persistante de l'asparagine exogène.

La demi-vie d'Erwinase après perfusion intraveineuse est de 6,4 ± 0,5 heures.

La demi-vie d'Erwinase après injection intramusculaire est d'environ 16 heures.

La L-asparaginase passe dans le liquide céphalorachidien et à un moindre degré dans la lymphe.

Les concentrations sériques minimales de crisantaspase ont été déterminées chez 48 patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique âgés de 2 à 18 ans inclus dans une étude clinique multicentrique menée en ouvert en un seul groupe évaluant la tolérance et la pharmacologie clinique (étude AALL07P2). Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients présentant une concentration sérique minimale d'asparaginase supérieure ou égale à 0,1 UI/ml.

Une activité sérique minimale de l'asparaginase ≥ 0,1 UI/ml a été corrélée à la déplétion en asparagine (asparagine < 0,4 mcg/ml ou 3 µM) et aux concentrations sériques prédictives de l'efficacité clinique.

À la suite de l'administration d'une dose de 25 000 UI/m² pour le premier cycle de traitement, l'activité sérique de l'asparaginase a été maintenue au-dessus de 0,1 UI/ml 48 heures après la dose chez 92,5 % des patients, et au moins à 0,1 UI/ml après 72 heures chez 88,5 % des patients.

Avec des administrations répétées, le médicament peut se lier à des anticorps spécifiques et être éliminé.

Aucune donnée n'est disponible. La possibilité d'un effet dépresseur sur le système nerveux central, de nausées et de vomissements doit être prise en compte en cas de conduite de véhicules et d'utilisation de machines.

Aucune étude long terme de carcinogénicité chez l'animal n'a été réalisée avec Erwinase. Aucune étude qui évaluait le potentiel mutagène d'Erwinase n'a été réalisée.

Des études de toxicologie de la reproduction ont montré un transfert placentaire de la L-asparaginase chez le lapin. Des effets tératogènes ont été observés chez le lapin, le rat et la souris à des doses inférieures ou égales à celles cliniquement pertinentes. Des malformations des poumons, des reins et du squelette (spina bifida, extrusion abdominale, queue manquante) ont été observées. Le traitement de rates et de souris gestantes a produit une exencéphalie et des anomalies du squelette.

Reconstitution

Le contenu de chaque flacon doit être reconstitué au moyen de 1 à 2 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. Ajouter lentement la solution à reconstituer en la faisant couler le long de la paroi interne du flacon afin qu'elle n'atteigne pas directement la poudre. Laisser le contenu se dissoudre en agitant ou en faisant tourner délicatement le flacon tout en le maintenant en position verticale. Ne pas agiter vigoureusement afin d'éviter la formation de mousse.

La solution doit être limpide sans aucune particule visible. Des agrégats cristallins ou filiformes de protéines peuvent être visibles si le flacon a été trop agité. La solution reconstituée doit être jetée en cas de présence de particules visibles ou d'agrégats de protéines.

Administration

La solution doit être administrée dans les 15 minutes suivant sa reconstitution.

Si un délai de plus de 15 minutes entre la reconstitution et l'administration ne peut être évité, la solution doit être aspirée en utilisant une technique d'asepsie dans une seringue stérile en verre ou en polypropylène pendant la période précédant l'administration. La solution doit être administrée dans les quatre heures et conservée à une température inférieure à 25°C.

Erwinase n'est pas un médicament cytotoxique et ne nécessite pas les précautions particulières nécessaires pour la manipulation des agents de ce type. Le potentiel sensibilisant d'Erwinase doit cependant être pris en compte lors de sa préparation et de son administration.

Toute inhalation de la poudre ou de la solution doit être évitée. En cas de contact du produit avec la peau ou des muqueuses, notamment en cas de contact avec les yeux, rincer abondamment la zone atteinte avec de l'eau pendant au moins 15 minutes.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Substance lyophilisée solide de couleur blanche.

Boîte contenant cinq flacons chacun avec une capacité nominale de 3 ml, en verre neutre transparent de type 1, fermé au moyen d'un bouchon en halobutyle pour lyophilisation et d'un sceau externe en aluminium. Chaque flacon contient une substance lyophilisée solide de couleur blanche.