CHOLBAM gélule 50 mg, flacon de 90

Cholbam est indiqué pour le traitement des anomalies congénitales de la synthèse des acides biliaires primaires dues à un déficit d'une des enzymes suivantes :

• stérol 27-hydroxylase (se manifestant par une xanthomatose cérébrotendineuse, XCT),

• 2- (ou α-) méthylacyl-CoA racémase (AMACR),

• cholestérol 7 α-hydroxylase (CYP7A1),

chez les nourrissons à partir de l'âge d'un mois, l'enfant, l'adolescent jusqu'à 18 ans et l'adulte pour un traitement continu à vie.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en section Composition.

Traitement concomitant par phénobarbital (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Surveillance thérapeutique

Lors de l'initiation du traitement et de la phase d'ajustement de la dose, les taux d'acides biliaires urinaires et sériques doivent être étroitement surveillés en utilisant une chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse ou une technique équivalente couplée à un spectromètre de masse. La concentration en métabolites anormaux des acides biliaires doit être mesurée. La dose choisie sera la dose la plus faible permettant d'obtenir un taux de métabolites le plus proche possible de zéro.

Une surveillance thérapeutique équivalente devra être mise en place lors de l'instauration d'un traitement par Cholbam chez les patients précédemment traités par d'autres acides biliaires ou par une autre préparation d'acide cholique.

Les paramètres hépatique devront être surveillés. Une élévation concomitante de la glutamyl gamma transférase (Gamma GT), de l'alanine aminotransférase (ASAT) et/ou des acides biliaires sériques peut être le signe d'un surdosage en acide cholique. Des élévations transitoires des transaminases ont été observées lors de l'initiation du traitement par Cholbam. Cependant la dose d'acide cholique ne devra pas être réduite en l'absence d'élévation des Gamma GT et si les acides biliaires sériques diminuent ou restent dans les valeurs normales.

Après l'initiation du traitement, une surveillance des taux d'acides biliaires sériques et urinaires (par spectrométrie de masse) et des paramètres hépatiques doit être réalisée au moins une fois par an et la dose ajustée en fonction des résultats. Une surveillance complémentaire ou plus fréquente doit être mise en place dans les périodes de forte croissance, en cas de pathologie concomitante ou de grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Le traitement par l'acide cholique devra être arrêté en cas d'anomalie de la fonction hépatocellulaire mesurée par le taux de prothromine, si la fonction hépatique ne s'améliore pas dans les 3 mois qui suivent l'initiation du traitement par l'acide cholique. Une diminution concomitante des acides biliaires urinaires totaux doit être observée. Le traitement sera arrêté plus tôt en cas de signe d'insuffisance hépatique.

Résumé du profil de sécurité :

Peu d'effets indésirables ont été associés à l'utilisation de l'acide cholique à doses quotidiennes de 10-15 mg/kg, lors de son administration continue pendant plus de 16 ans.

Liste sous forme de tableau des effets indésirables :

Une liste sous forme de tableau des effets indésirables rapportés sur une période de 17 ans lors des essais cliniques menés avec l'acide cholique à doses quotidiennes de 10-15 mg/kg. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissante.

Effets indésirables rapportés lors d'une étude de pharmacocinétique chez le volontaire sain :

Affections gastro-intestinales (très fréquent, 2/18 sujets), éructation (fréquent 1/18 sujets)

Troubles généraux : céphalées (très fréquent, 2/18 sujets), bouffées de chaleur (fréquent 1/18 sujets).

Troubles rénaux et urinaires : leucocyturie (fréquent 1/18 sujets)

Un cas de prurit avec augmentation des transaminases sériques chez un enfant traité par l'acide cholique a été décrit dans la littérature.

SURVEILLANCE DU TRAITEMENT lors de l’initiation puis au moins une fois par an :

- taux d'acides biliaires urinaires et sériques (chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse)

- concentration en métabolites anormaux des acides biliaires

- paramètres hépatiques : Gamma GT, ASAT 

Une surveillance complémentaire ou plus fréquente doit être mise en place dans les périodes de forte croissance, en cas de pathologie concomitante ou de grossesse. 

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'acide cholique chez les femmes enceintes. Des grossesses normales ont été décrites chez des femmes traitées par acide cholique.

Des études chez l'animal n'ont pas montré de toxicité (voir rubrique Données de sécurité précliniques), L'utilisation de l'acide cholique peut être envisagée pendant la grossesse si le médecin estime que les avantages pour la patiente l'emportent sur les risques éventuels.

Allaitement

Les données sur le passage de l'acide cholique et de ses métabolites dans le lait maternel sont limitées. Des données chez l'animal ont montré un passage de l'acide cholique dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). A la dose thérapeutique, aucun effet sur le nourrisson allaité n'est attendu car l'exposition systémique à l'acide cholique est négligeable

Reproduction

Il n'existe aucune donnée sur les effets de l'acide cholique sur la reproduction.

Aucune étude d'interaction n'a été menée.

Le phénobarbital est connu pour antagoniser l'effet de l'acide cholique ; en conséquence, l'utilisation du phénobarbital est contre-indiquée chez les patients traités par acide cholique.

Les interactions médicamenteuses sont principalement attendues avec des médicaments pouvant interrompre le cycle entérohépatique de l'acide biliaire tels que les agents séquestrants (colestyramine, colestipol ou colesevalem). In vitro, les antiacides contenant des sels d'aluminium se lient à l'acide biliaire et peuvent diminuer l'absorption digestive de l'acide biliaire de la même manière que les agents séquestrants. Si une co administration est nécessaire, il convient de prendre ces médicaments à distance de l'acide cholique (plus de 5 heures).

Les oestrogènes, les contraceptifs oraux, et le clofibrate (voire éventuellement d'autres médicaments hypolipémiants) augmentent la sécrétion hépatique du cholestérol, et risquent de favoriser la formation de calculs biliaires de cholestérol ce qui peut contrecarrer l'efficacité de l'acide cholique. Tous les médicaments susceptibles d'induire une cholestase sont susceptibles de réduire l'efficacité du traitement par l'acide cholique en cas de co-administration.

La ciclosporine modifie la pharmacocinétique de l'acide cholique en inhibant sa recapture hépatique et la sécrétion hépatobiliaire des acides biliaires et par inhibition de la 7 alpha cholestérol hydroxylase. Si une co-administration ne peut être évitée, les taux d'acides biliaires urinaires et sériques doivent être étroitement surveillés.

L'acide cholique peut favoriser l'absorption de certains médicaments ayant une biodisponibilité orale relativement faible, il conviendra d'augmenter la surveillance en cas de co-administration avec ces médicaments notamment si leur marge thérapeutique est faible.

Le traitement par Cholbam doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de ces déficits.

Posologie

La posologie recommandée pour l'acide cholique chez l'enfant et l'adulte est de 10-15 mg/kg/jour.

Si la posologie calculée ne correspond pas à un multiple de 50, arrondir la dose sans dépasser 15 mg/k/j afin d'obtenir une disparition des acides biliaires urinaires.

Une surveillance trimestrielle pendant le première année puis semestrielle pendant toute la durée du traitement devra être mise en place. En cas d'absence d'effet thérapeutique de l'acide cholique seul, une option thérapeutique alternative devra être envisagée.

Populations particulières

Hypertriglycéridémie familiale :

En cas d'hypertriglycéridémie familiale ou chez les patients ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie familiale, l'absorption intestinale d'acide cholique peut être diminuée. La posologie d'acide cholique chez ces patients n'a pas été déterminée mais une adaptation et une augmentation de la dose peut être nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) Une surveillance attentive de ces patients devra être mise en place.

Population pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de l'acide cholique chez les nouveau-nés de moins d'un mois n'ont pas été établies.

Population des personnes âgées (≥ 65 ans)

La sécurité et l'efficacité de l'acide cholique chez les sujets âgés n'ont pas été établies.

Insuffisance rénale

Il n'existe pas de donnée chez les patients en insuffisance rénale.

Une surveillance attentive de ces patients avec éventuellement une adaptation de la posologie devra être mise en place.

Insuffisance hépatique

Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère liée à des troubles congénitaux de la synthèse des acides biliaires primaires sont limitées. Une insuffisance hépatique, qui devrait s'améliorer sous traitement, est attendue chez les patients lors du diagnostic. La posologie de l'acide cholique devra être adaptée au cas par cas.

Mode d'administration

Les gélules sont à prendre avec de la nourriture afin d'améliorer la biodisponibilité et la tolérance de l'acide cholique.

Les gélules doivent être avalées en entier.

Chez les nourrissons, à partir d'un mois, le contenu des gélules doit être mélangé avec une petite quantité (150 mL) de lait maternisé, de lait maternel ou de compote de fruits et donné à la cuillère.

Chez les enfants de moins de 6 ans, qui peuvent être incapables d'avaler des gélules, le contenu de la gélule doit être mélangé avec une petite quantité de nourriture (purée, compote de pommes) et donné à la cuillère.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30C.

Sans objet.

Des cas de surdosage symptomatiques ont été rapportés incluant un cas de surdosage accidentel. Les signes cliniques étaient prurit et diarrhée. Une élévation des Gamma-Gt, transaminases et concentrations des acides biliaires sériques ont été observé lors des examens de laboratoire. Une diminution de la dose a permit une amélioration clinique et une normalisation des examens biologiques.

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement symptomatique instauré.

Classe pharmacothérapeutique: acide biliaire, code ATC: A05AA03.

Mécanisme d'action

Après l'administration de l'acide cholique une inhibition de la synthèse des acides biliaires se produit et une diminution voire une disparition presque complète des acides biliaires anormaux. Parallèlement à la disparition des métabolites atypiques d'acides biliaires, se produit une réduction voire une normalisation des enzymes hépatiques dans le sérum. Le traitement par l'acide cholique oral stimule le flux biliaire et sa sécrétion, inhibe la production et l'accumulation des précurseurs hépatotoxiques et cholestatiques des acides biliaires et facilite l'absorption des graisses.

Effets pharmacodynamiques

Le traitement par l'acide cholique exogène est destiné à remplacer cet acide biliaire physiologique. L'acide cholique est l'un des acides biliaires chez l'homme duquel dépendent des fonctions physiologiques essentielles : le transport des lipides sous la forme de micelles mixtes, l'activation de la co-lipase, la digestion, et la stimulation du débit de bile.

L'action pharmacodynamique clé de l'acide cholique consiste en une rétro-inhibition de la synthèse des précurseurs toxiques des acides biliaires

L'acide cholique régule la biosynthèse des acides biliaires via l'activation du récepteur farnésoïde X, qui réprime la transcription du gène codant pour la CYP7A1 cholestérol 7α-hydroxylase, enzyme limitant de la synthèse des acides biliaires. Dans les principaux déficits dans la voie de biosynthèse des acides biliaires, l'absence d'acides biliaires primaires conduit à une cholestase et à l'accumulation de précurseurs toxiques des acides biliaires. L'objectif du traitement par l'acide cholique est l'amélioration du débit de la bile, l'absorption des graisses, et la restauration d'une rétro-inhibition physiologique de la synthèse des acides biliaires permettant l'abaissement de la production de leurs précurseurs toxiques.

Aucune étude de pharmacologie de sécurité n'a pas été menée sur l'acide cholique car il s'agit d'un produit physiologique du métabolisme du cholestérol indispensable à la sécrétion de cholestérol et à l'absorption des lipides.

Efficacité clinique et sécurité d'emploi

Étude CAC-91-10-10 : de 1992-2009 ; 82 patients, dont 57 évaluables présentant une erreur identifiée du métabolisme des acides biliaires ont été recrutés pour évaluer l'efficacité thérapeutique et la sécurité d'emploi de l'acide cholique. L'étude était une étude ouverte, non randomisée.

Étude CAC-001-01 : Avril-Août 2010 ; essai ouvert, mono-centrique, cross-over, non randomisé, pour comparer l'efficacité thérapeutique de 2 formulations d'acide cholique (forme prévue pour la commercialisation versus celle utilisée dans l'essai clinique) chez 16 enfants atteints d'erreurs identifiées du métabolisme des acides biliaires.

Dans les deux études, une dose de 10-15 mg/kg/jour a été administrée.

L'efficacité était évaluée de deux façons : amélioration de la fonction hépatique telle que démontrée par l'amélioration des épreuves fonctionnelles hépatiques et la disparition des acides biliaires anormaux urinaires.

Les caractéristiques des patients des 2 études d'efficacité étaient similaires puisque la maladie est initialement diagnostiquée et traitée chez des patients pédiatriques. En outre les patients de l'étude CAC-001-01 constituent un sous-ensemble de patients de l'étude CAC-91-10-10.

Un peu plus de la moitié (54,9%) des 82 patients inclus étaient âgés entre 28 jours et moins de deux ans, et environ un quart (24,4%) de 2 à moins de 12 ans. Dans cette étude, l'efficacité pu être évaluée chez 57 patients. Parmi ces patients, 61,4% étaient âgés de 28 jours à moins de deux ans et 26,3% âgés de deux ans à moins de 12 ans. Dans l'étude CAC-001-01, 75% des 16 patients étaient âgés de 3,5 à 11 ans.

Sur les 82 patients inclus dans l'étude CAC-91-10-10 seulement 57 ont été inclus dans l'analyse primaire d'efficacité. Au cours de la période d'environ 18 ans de l'étude, 13 patients sont décédés, l'état de 10 patients demeure inconnu, 9 ont été perdus de vue, et 3 patients ont reçu une transplantation hépatique.

L'analyse d'efficacité a montré que le traitement par l'acide cholique a diminué l'excrétion urinaire d'acides biliaires et amélioré les épreuves fonctionnelles hépatiques.

L'équivalence thérapeutique a été évaluée dans la deuxième étude à la fin de 30 jours de traitement à l'aide d'un test de t entre baseline et 30 jours (épreuves fonctionnelles hépatiques, acides biliaires urinaires et sériques par FAB-MS, GC-MS, LC-MS/MS, et sécurité d'emploi évaluée sur fréquence et gravité des événements indésirables cliniques, tests de laboratoire, signes vitaux, et examen physique).

Il n'y avait aucun changement cliniquement significatif dans l'examen physique, les signes vitaux, les analyses de laboratoire lors du suivi, sauf pour un sujet présentant des augmentations des ASAT et ALAT. Par conséquent, l'équivalence thérapeutique a été vérifiée chez 15 des 16 sujets (93,75%, intervalle de confiance à 95%: 69,8%, 99,8%).

Population Pédiatrique

Absence de considérations pharmacologiques spéciales chez les enfants d'au moins un mois recevant l'acide cholique. La posologie de 10-15 mg/kg/jour est la même que celle recommandée pour les adultes.

La distribution et les effets pharmacologiques des acides biliaires tels que l'acide cholique sont essentiellement limités à la circulation entéro-hépatique, qui comprend l'intestin, la veine porte, le foie et des voies biliaires.

Administré par voie orale, l'acide cholique est bien absorbé par diffusion passive le long du tractus gastro-intestinal. Une fois absorbé, l'acide cholique exogène entre dans le pool des acides biliaires de l'organisme et est susceptible de subir de multiples cycles de circulation entéro-hépatique. L'acide cholique passera dans le foie via la circulation porte, dans laquelle il est modérément lié à l'albumine. Dans le foie, l'acide cholique est extrait du sang portal par des mécanismes multiples incluant diffusion passive et transporteurs (NTCP et Oatps). Dans le foie, l'acide cholique est amidé dans des proportions propres à l'espèce et conjugué à la glycine et/ou à la taurine. L'acide cholique conjugué est sécrété dans la bile et passe alors dans l'intestin grêle où, en association avec d'autres composants de la bile, il va accomplir sa fonction digestive principale. L'acide cholique conjugué est absorbé dans l'iléon par l'intermédiaire de transporteurs (principalement ASBT) et retourne alors vers le foie pour un autre cycle de circulation entéro-hépatique.

Tout l'acide cholique conjugué non absorbé dans l'iléon va passer dans l'intestin grêle où il peut être soumis à un métabolisme bactérien, principalement de déconjugaison et de 7-déshydroxylation. L'acide cholique déconjugué et l'acide désoxycholique (produit de la 7-déshydroxylation de l'acide cholique) sont absorbés passivement dans la partie distale de l'intestin et ramenés vers le foie par la circulation portale, où ils sont conjugués de nouveau et où ils subiront une 7-hydroxylation. De cette manière, la grande majorité du pool des acides biliaires est conservée et sera recyclée plusieurs fois. Tout l'acide cholique non absorbé est excrété dans les fèces, soit inchangé soit déshydroxylé par un métabolisme bactérien.

L'acide cholique ne devrait avoir aucune influence sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Les données non cliniques n'ont pas révélé de risques particuliers pour l'homme sur la base d'études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité, et de toxicité de la reproduction et du développement.

L'acide cholique administré par voie orale pendant 28 semaines a été bien toléré sans mortalité ni aucun effet sur la consommation alimentaire ou sur le poids corporel ou sans élément macroscopique ou microscopique significatif dans le foie. Certains changements observés, tels que l'augmentation des ALAT, accompagnée de modifications du tissu adipeux, sont considérés comme représentant les effets pharmacologiques du métabolisme de l'acide biliaire ou d'une augmentation de la concentration du cholestérol dans le sang et les tissus.

Une pression artérielle légèrement augmentée chez les rats était observée après 30 jours d'acide cholique à environ 4-fois la dose thérapeutique avec augmentation des réponses vasoconstrictrices à la norépinéphrine, et diminution des taux d'aldostérone et augmentation de corticostérone mais pas de signes cliniques indésirables.

Pour la mutagénicité, les résultats sont incertains, une étude montrant que l'acide cholique était mutagène, alors qu'une autre étude contredit ces résultats ; une troisième étude montre que les métabolites de l'acide cholique sont également dépourvus de pouvoir mutagène. Il n'y a pas d'études de cancérogenèse à long terme chez les rats ou les souris, cependant, l'administration pendant 28 semaines dans un modèle de carcinogénicité n'a retrouvé aucune formation de tumeur.

La co-administration de l'acide cholique avec des cancérogènes connus a montré la formation de tumeurs en nombre augmenté par rapport à l'agent cancérigène pris seul. Ceci a conduit à considérer l'acide cholique comme un promoteur tumoral, action supposée liée à l'hyperprolifération de l'épithélium colorectal en présence des acides biliaires secondaires.

L'administration d'une dose unique par voie intraveineuse d'acide cholique chez les brebis en fin de gestation n'a été associée à aucune mortalité foetale ni à aucun effet chez le foetus ou la mère, ni après la naissance. L'acide cholique à proximité du terme normal a déclenché des contractions utérines qui ont abouti à une mise bas prématurée mais normale 24 heures plus tard.

La pertinence des données sur les animaux en ce qui concerne la sécurité d'acide cholique est incertaine en raison de la grande variabilité interindividuelle.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques, en gastro-entérologie et hépatologie, en neurologie ou en pédiatrie.

Gélule de taille 2 avec une tête et un corps oranges contenant une poudre blanche.

90 gélules en flacon (PEHD) avec un opercule blanc et muni d'un bouchon sécurité enfant (polypropylène).