VIMIZIM solution pour perfusion, boîte de 1 flacon de 5 ml

Vimizim est indiqué pour le traitement de la mucopolysaccharidose de type IV A (syndrome de Morquio A, MPS IV A) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité sévère ou menaçant le pronostic vital au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, si l'hypersensibilité ne peut être contrôlée.

Anaphylaxie et réactions allergiques sévères

Des cas d'allergie ont été rapportés avec Vimizim lors des essais cliniques. En cas de réaction allergique.sévère, la perfusion doit être immédiatement arrétée et un traitement médical approprié doit être insatauré. La réintroduction du médicament chez les patients ayant présenté des réactions allergiques pendant la perfusion par Vimizim doit se faire avec précaution.

Réactions associées à la perfusion

Les réactions associées à la perfusion (RAP) sont les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Vimizim dans les essais cliniques. Les RAP peuvent inclure des réactions allergiques. Chez les patients ayant présenté des RAP, les perfusions ultérieures ont été administrées à des débits de perfusion plus lents, avec un traitement prophylactique avec des antihistaminiques et, en cas de réactions plus sévères, un traitement prophylactique avec des corticostéroïdes.

En raison d'un risque de RAP avec Vimizim, les patients doivent recevoir des antihistaminiques avec ou sans antipyrétiques 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion. La prise en charge des RAP est fonction de la sévérité de la réaction et comprend le ralentissement ou l'arrêt temporaire de la perfusion et/ou l'administration d'antihistaminiques, antipyrétiques, et/ou de corticostéroïdes supplémentaires. En cas de survenue de RAP sévères, la perfusion de Vimizim doit être immédiatement interrompue et il convient d'instaurer un traitement approprié. La réintroduction de Vimizim après une réaction sévère doit être réalisée avec précaution et sous la surveillance médicale étroite.

Compression médullaire ou cervicale

La compression médullaire ou cervicale (CMC) est une complication connue et sévère de la MPS IV A qui peut survenir dans le cadre de l'histoire naturelle de la pathologie. Au cours d'essais cliniques, la survenue d'une CMC a été observée chez les patients traités par Vimizim et chez ceux traités par placebo. Les patients atteints de MPS IV A doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d'une CMC (y compris les douleurs lombaires, la paralysie des membres en dessous du niveau de compression, l'incontinence urinaire et fécale) et doivent recevoir les soins appropriés.

Régime hyposodé

Ce médicament contient 8,05 mg de sodium par flacon et est administré diluée dans un solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination). Il faudra en tenir compte chez les patients sous régime hyposodé.

La majorité des événements indésirables associés survenus au cours des essais cliniques étaient des RAP, qui sont définies comme étant des réactions survenant après l'instauration de la perfusion jusqu'à la fin du jour suivant la perfusion. Des RAP graves ont été observées lors d'essais cliniques et comprenaient : anaphylaxie, hypersensibilité et vomissements. Les symptômes de RAP les plus fréquents (survenant chez ≥ 10 % des patients traités par Vimizim et chez ≥ 5 % de plus comparé au placebo) étaient : céphalées, nausées, vomissements, pyrexie, frissons et douleur abdominale. Les RAP étaient généralement bénignes ou modérées et leur fréquence était plus élevée au cours des 12 premières semaines du traitement et avaient tendance à survenir moins fréquemment avec le temps.

L'évaluation des effets indésirables est issue d'un essai de phase 3randomisé, en double-aveugle, contrôlé contre placebo mené chez 176 patients atteints de MPS IV A, âgés de 5 à 57 ans, traités soit par Vimizim à une posologie de 2 mg/kg toutes les semaines (n = 58) ou de 2 mg/kg une fois toutes les deux semaines (n = 59), soit par un placebo (n = 59).

Les effets indésirables les plus fréquents survenus au cours de cette étude sont mentionnés dans le Tableau 2 par classe de systèmes d'organes.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) et fréquent (≥ 1/100 à < 1/10). Les effets peu fréquents ont une fréquence de ≥ 1/1000 à < 1/100. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Effets indésirables dont l'incidence est ≥ 5 % supérieure chez les patients traités par Vimizim toutes les semaines comparé aux patients traités par placebo

Les autres effets indésirables survenus au cours d'essais cliniques comprenaient : anaphylaxie (peu fréquent) et réactions d'hypersensibilité (fréquent).

Immunogénicité

Tous les patients traités par Vimizim ont développé des anticorps anti-médicament. Près de 80 % des patients ont développé des anticorps neutralisants en mesure d'empêcher le médicament de se lier au récepteur au mannose-6-phosphate cation indépendant. Des améliorations prolongées des mesures de l'efficacité et des réductions du taux d'excrétion urinaire du kératane sulfate (KS) en fonction du temps ont été observées dans des essais, malgré la présence d'anticorps anti-médicament. Aucune corrélation n'a été trouvée entre les titres plus élevés en anticorps ou la positivité des anticorps neutralisants et les réductions des mesures de l'efficacité ou la survenue d'une anaphylaxie ou d'autres réactions d'hypersensibilité. Les anticorps IgE dirigés contre Vimizim ont été trouvés chez moins de 10 % des patients traités et n'étaient pas systématiquement associés à une anaphylaxie ou à d'autres réactions d'hypersensibilité et/ou à l'arrêt du traitement.

PREMEDICATION : antihistaminiques avec ou sans antipyrétiques 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion.

SURVEILLANCE du traitement : signes et symptômes d'une compression médullaire ou cervicale (y compris les douleurs lombaires, la paralysie des membres en dessous du niveau de compression, l'incontinence urinaire et fécale).

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de réactions allergiques sévères et de vomissements.

INFORMER LE MEDECIN en cas de douleurs musculaires, engourdissement des bras ou des jambes ou de problèmes intestinaux ou de la vessie.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Vimizim chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation ou le développement embryonnaire ou foetal. Cependant, ces études ne sont pas très pertinentes (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aussi, il est préférable de ne pas utiliser Vimizim pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

Les données disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de Vimizim dans le lait.

En l'absence de données sur le passage de Vimizim dans le lait maternel humain, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement.

Fertilité

Aucun trouble de la fertilité n'a été observé au cours d'études non cliniques avec Vimizim (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Le traitement par Vimizim doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints de MPS IV A ou d'autres maladies métaboliques héréditaires.

L'administration de Vimizim doit être effectuée en milieu hospitalier par du personnel formé disposant du matériel de réanimation nécessaire au traitement des urgences médicales.

Posologie

La posologie d'élosulfase alpha est de 2 mg/kg de poids corporel, une fois par semaine. Le volume total de la perfusion doit être administré pendant environ 4 heures (voir Tableau 1).

Un traitement préalable par des antihistaminiques avec ou sans antipyrétiques doit être administré 30-60 minutes avant le début de la perfusion afin de minimiser le risque de survenue possible de réactions associées à la perfusion (voir Mises en garde et précautions d'emploi).

Populations particulières

Sujets âgés

La sécurité et l'efficacité de Vimizim chez les patients de plus de 65 ans n'ont pas été établies et aucun schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients. On ne sait pas si la réponse de ces patients est différente de celle de patients plus jeunes.

Population pédiatrique

La posologie pour la population pédiatrique est identique à celle des adultes. Les données actuellement disponibles dans cette population sont décrites aux rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques.

Mode d'administration

Vimizim doit être administré à la dose de 2 mg/kg de poids corporel, toutes les semaines, par perfusion intraveineuse de 4 heures.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Poids corporel <25 kg :

Après dilution dans 100 ml, le débit de perfusion initial est de 3 ml/heure. Le débit de perfusion peut ensuite être augmenté en fonction de la tolérance toutes les 15 minutes comme suit :

-           augmenter d'abord le débit à 6 ml/heure,

-           puis augmenter le débit par paliers de 6 ml/heure toutes les 15 minutes jusqu'à l'obtention d'un débit maximal de 36 ml/heure.

Poids corporel ≥ 25 kg :

Après dilution dans 250 ml, le débit de perfusion initial est de 6 ml/heure. Le débit de perfusion peut ensuite être augmenté en fonction de la tolérance toutes les 15 minutes comme suit :

-           augmenter d'abord le débit à 12 ml/heure,

-           puis augmenter le débit par paliers de 12 ml/heure toutes les 15 minutes jusqu'à l'obtention d'un débit maximal de 72 ml/heure.

Tableau 1 : Volumes et débits de perfusion recommandés*

*Le débit de perfusion peut être augmenté en fonction de la tolérance par le patient.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

3 ans

Après dilution: la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant un maximum de 24 heures (2 °C - 8 °C) suivies de 24 heures à tempéra ture ambiante (23 °C - 27 °C).

D'un point de vue de la sécurité microbiologique, Vimizim doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, sa durée et ses conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à 2 °C - 8 °C, suivies de 24 heures maximum à température ambiante (23 °C - 27 °C) lors de son administration.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination :

Le concentré pour solution à perfuser doit être dilué dans une solution à perfuser de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans des conditions aseptiques.

La solution de Vimizim doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser si la solution a une coloration anormale ou si elle contient des particules.

Il n'existe aucune donnée sur le surdosage dans les essais cliniques.

Classe pharmacothérapeutique : autres produits à visée digestive et métabolique, enzymes

Mécanisme d'action

Les mucopolysaccharidoses comprennent un ensemble de troubles du stockage lysosomal causés par un déficit en enzymes lysosomales spécifiques, nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG). La MPS IV A se caractérise par l'absence ou une réduction marquée de l'activité N-acétylgalactosamine-6-sulfatase. La réduction ou l'absence d'activité sulfatase se traduit par l'accumulation de substrats de GAG, de KS et de chondroitine 6 sulfate (C6S), dans le compartiment lysosomal des cellules dans tout le corps. L'accumulation provoque des troubles cellulaires, tissulaires et organiques importants. Vimizim est destiné à fournir l'enzyme exogène, la N-acétylgalactosamine-6-sulfatase, qui est captée dans les lysosomes et augmente le catabolisme des GAG, du KS et de la C6S. Le captage de l'enzyme par les cellules dans les lysosomes est médié par les récepteurs du mannose-6-phosphate.

Le traitement des chondrocytes de la MPS IV A avec Vimizim a pour objectif de restaurer de l'activité GALNS et améliorer l'élimination du stockage lysosomal de KS dans les chondrocytes. Le KS extracellulaire n'a pas été affecté par le traitement par Vimizim, montrant que l'activité de Vimizim devrait se limiter au lysosome.

Effets pharmacodynamiques

Les essais cliniques réalisés avec Vimizim ont porté sur l'évaluation du retentissement du traitement sur les manifestations systémiques de la MPS IV A dans plusieurs domaines, tels que l'endurance, la fonction respiratoire, la rapidité de la croissance et la mobilité ainsi que le taux d'excrétion urinaire de KS.

Un total de 235 patients atteints de MPS IV A a été recruté et exposé à Vimizim dans six essais cliniques.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Vimizim ont été évaluées dans un essai clinique de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo, effectué chez 176 patients atteints de MPS IV A, âgés de 5 à 57 ans. La majorité des patients étaient de petite taille, présentaient des troubles de l'endurance et des symptômes musculo-squelettiques. Les patients qui pouvaient parcourir initialement plus de 30 mètres (m) mais moins de 325 m lors d'une épreuve de marche de 6 minutes ont été recrutés dans l'essai.

Les patients ont reçu 2 mg/kg de Vimizim toutes les semaines (n = 58) ou 2 mg/kg toutes les deux semaines (n = 59), ou du placebo (n = 59) pendant un total de 24 semaines. Tous les patients ont été traités par des antihistaminiques avant chaque perfusion. Le critère d'évaluation principal était le nombre de mètres parcourus en 6 minutes comparé au placebo à la Semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires étaient le nombre de marches gravies en 3 minutes et le taux d'excrétion urinaire de KS à la Semaine 24. Un total de 173 patients ont été ensuite recrutés dans un essai d'extension, au cours duquel les patients ont reçu 2 mg/kg de Vimizim toutes les semaines ou 2 mg/kg toutes les deux semaines. Ensuite, tous sont passés à 2 mg/kg toutes les semaines lorsque les résultats de la Semaine 24 sont devenus disponibles.

Les critères d'évaluation principaux et secondaires ont été évalués à la Semaine 24. L'effet du traitement modélisé sur la distance parcourue en 6 minutes comparé au placebo était de 22,5 m (IC95, 4,0, 40,9 ; p = 0,0174) pour la posologie de 2,0 mg/kg/semaine. L'effet du traitement modélisé sur le nombre de marches gravies par minute, comparé au placebo, était de 1,1 marches/min (IC95, -2,1, 4,4 ; p = 0,4935) pour la posologie de 2,0 mg/kg/semaine. L'effet du traitement modélisé sur le taux d'excrétion urinaire de KS en pourcentage, comparé au placebo, était de -40,7 % (IC95, -49.0, -32,4 ; p < 0,0001) pour la posologie de 2,0 mg/kg/semaine. La différence était plus importante entre le groupe sous placebo et le groupe sous traitement hebdomadaire pour tous les critères d'évaluation. Les résultats de la posologie administrée toutes les deux semaines sur la distance parcourue en 6 minutes ou sur le nombre de marches gravies par minute étaient comparables au placebo.

Tableau 3 : Résultats d'une étude clinique contrôlée contre placebo de 2 mg par kg toutes les semaines

* Un patient du groupe sous Vimizim a abandonné après 1 perfusion

^† Moyenne observée de Vimizim - Placebo

^‡ Moyenne basée sur un modèle de Vimizim - Placebo, ajusté en fonction de la valeur initiale

^§ valeur p selon la différence moyenne fondée sur le modèle

^# Résultats non disponibles pour tous les patients recrutés

Dans des essais d'extension, les patients recevant 2 mg/kg de Vimizim toutes les semaines ont montré un maintien de l'amélioration initiale de l'endurance et une diminution durable du taux d'excrétion urinaire de KS jusqu'à 156 semaines.

Population pédiatrique

Comme pour toutes les pathologies génétiques lysosomales, il parait important d'instaurer le traitement le plus tôt possible. Le traitement peut être initié chez les enfants de < 5 ans, bien que cette population n'ait pas été incluse dans l'étude pivot.

Jusqu'à présent, les résultats de sécurité d'emploi chez les patients pédiatriques de moins de 5 ans sont en accord avec les résultats observés chez des patients de 5 à 57 ans.

Les paramètres pharmacocinétiques de Vimizim ont été évalués chez 23 patients atteints de MPS IV A ayant reçu des perfusions intraveineuses hebdomadaires de 2 mg/kg de Vimizim pendant environ 4 heures pendant 22 semaines. Les paramètres à la Semaine 0 et à la Semaine 22 ont été comparés. L'aire moyenne sous la courbe concentration-temps (ASC_0-t) et la Cmax ont augmenté de 181 % à 192 % à la Semaine 22 comparé à la Semaine 0. La demi-vie moyenne (t_1/2) a augmenté de 7,52 min à la Semaine 0 à 35,9 min à la Semaine 22. La clairance de Vimizim était similaire chez les patients et patientes et elle n'avait pas évolué avec l'âge ou le poids à la Semaine 22. L'effet des anticorps sur la pharmacocinétique de Vimizim a été étudié. Il n'y avait aucune association apparente entre les titres en anticorps totaux et la clairance de Vimizim. Toutefois, chez les patients qui ont développé des anticorps neutralisants, les valeurs de la clairance totale (CL) avaient baissé et la valeur t_1/2 était prolongée. Bien que le profil pharmacocinétique ait été modifié, la présence d'anticorps neutralisants n'avait pas affecté la pharmacodynamie, l'efficacité ou la sécurité des patients traités par Vimizim. Aucune accumulation plasmatique de Vimizim n'a été observée suite à la posologie hebdomadaire.

L'élosulfase alfa est une protéine qui doit normalement subir une dégradation métabolique par hydrolyse peptidique. Par conséquent, il est improbable qu'une insuffisance hépatique affecte la pharmacocinétique de l'élosulfase alfa. L'élimination rénale de l'élosulfase alfa est considérée comme une voie mineure de clairance.

Tableau 4 : Propriétés pharmacocinétiques

^* ASC_0-t, aire sous la courbe de la concentration plasmatique de l'administration (instant 0) à la dernière concentration mesurable à l'instant t ;

^† C_max, concentration plasmatique maximum observée ;

^‡ CL, clairance totale du médicament après administration intraveineuse ;

^§ t_1/2, demi-vie d'élimination ;

^# T_max temps depuis zéro nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximum

Les effets de Vimizim sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité évaluant les systèmes nerveux central, respiratoire et cardiovasculaire, de toxicologie en administration unique et en administration répétée chez le rat et le singe ou de fertilité et de développement embryo-foetal chez le rat ou le lapin, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. L'étude du développement péri- et postnatal chez le rat n'est pas concluante du fait de l'administration concomitante de diphenhydramine aux animaux.

Aucune étude animale à long terme portant sur le potentiel carcinogène ou mutagène n'a été réalisée avec Vimizim. Des études sur la reproduction ont été réalisées chez le rat à des doses jusqu'à 10 fois supérieures à la dose humaine et n'ont pas mis en évidence de troubles de la fertilité ou de la fonction reproductrice.

Chaque flacon de Vimizim est conçu exclusivement pour un usage unique. Le concentré pour solution à perfuser doit être dilué dans une solution à perfuser de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans des conditions aseptiques. La solution diluée de Vimizim doit être administrée à l'aide d'un dispositif de perfusion muni d'un filtre en ligne de 0,2 µm.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Préparation de la perfusion de Vimizim

Respecter les règles d'asepsie.

Vimizim doit être dilué avant son administration.

Le nombre de flacons à diluer doit être déterminé sur la base du poids du patient. La dose recommandée est de 2 mg par kg.

1.         Calcul du nombre de flacons à diluer sur la base du poids du patient et de la dose recommandée de 2 mg/kg, en utilisant le calcul suivant :

• Poids du patient (kg) multiplié par 2 mg par kg = dose du patient (mg)

• Dose du patient (mg) divisée par (1 mg/ml de concentré de Vimizim) = nombre total de ml de Vimizim

• Quantité totale (ml) de Vimizim divisée par 5 ml par flacon = nombre total de flacons

2.         Retirer les flacons du réfrigérateur. Ne pas réchauffer les flacons ou les passer au micro-ondes. Ne pas secouer les flacons.

3.         Inspecter chaque flacon afin de détecter d'éventuelles particules ou une coloration anormale. La solution de Vimizim doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser si la solution a une coloration anormale ou si elle contient des particules.

4.         Prendre une poche de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour administration intraveineuse. Le poids du patient détermine le volume total de la perfusion.

• Les patients pesant moins de 25 kg doivent recevoir un volume total de 100 ml.

• Les patients pesant 25 kg ou plus doivent recevoir un volume total de 250 ml.

5.         Prélever et éliminer de la poche de perfusion un volume équivalent au volume de concentré de Vimizim à ajouter.

6.         Prélever lentement le volume calculé de Vimizim des flacons en évitant de secouer.

7.         Ajouter lentement Vimizim à la poche de perfusion en prenant soin de ne pas la secouer.

8.         Homogénéiser délicatement. Ne pas secouer la solution.

9.         Administrer la solution diluée de Vimizim aux patients à l'aide d'un dispositif de perfusion muni d'un filtre en ligne de 0,2 µm.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Solution transparente à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle.

Flacon (en verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle) et scellé par un joint et un opercule (aluminium) avec un capuchon en plastique.

Présentation : 1 flacon.