SOFOSBUVIR comprimé pelliculé 400 mg, boîte de 28

Le sofosbuvir, utilisé dans le cadre d'une ATU de Cohorte, est indiqué pour le traitement d'adultes atteints d'infection à VHC chronique qui, par ailleurs :

- Sont sur liste d'attente pour une transplantation hépatique et nécessitent un traitement pour éviter une ré­infection par le VHC, ou

- Ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l'infection par le virus de l'hépatite C, agressive, se traduisant par une aggravation de l'atteinte hépatique, avec une espérance de vie inférieure à 12 mois en l'absence de traitement.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients indiqués dans la section 6.1.

SOFOSBUVIR 400 mg comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé en monothérapie mais en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par l'hépatite C.

Utilisation avec des inducteurs puissants du P-gp

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du P-gp (comme la rifampicine ou le millepertuis) peuvent réduire significativement les concentrations plasmatiques de sofosbuvir, ce qui en réduit l'effet thérapeutique. Ces médicaments ne doivent donc pas être utilisés avec SOFOSBUVIR 400 mg comprimé pelliculé (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Co-infection par le VHB (virus de l'hépatite B)

Il n'existe pas de données sur l'emploi du SOFOSBUVIR 400 mg comprimé pelliculé chez des patients co-infectés par le VHC et le VHB.

Co-infection par le VIH

L'efficacité et la sécurité de l'emploi du sofosbuvir chez le patient co-infecté est en cours d'évaluation. Sur la base des études d'interaction entre sofosbuvir et les médicaments antirétroviraux du VIH, aucune interaction significative n'est attendue lors d'une telle co-administration (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions)

Examens de suivi à réaliser avant et pendant le traitement

- Bilan hépatique comprenant : ASAT, ALAT, bilirubine, gamma GT et phosphatase alcaline

- Bilan rénal : créatininémie, débit de filtration glomérulaire

- Albumine, INR

- Numération de formule sanguine : hémoglobine, neutrophiles, plaquettes

- ARN-VHC

Règles d'arrêt en fonction de la réponse virologique

Dans les essais cliniques, les règles d'arrêt étaient définies par un rebond virologique ou une non réponse (correspondant à une charge virale VHC quantifiable à la semaine 8 de traitement).

En cas d'oubli d'une prise

Si le patient oublie de prendre SOFOSBUVIR 400 mg comprimé pelliculé, il doit prendre le comprimé le plus tôt possible puis la dose suivante comme prévu.

Si le patient est proche de l'heure de la dose suivante, il doit attendre et prendre la dose suivante comme prévu, Il ne doit pas prendre une double dose (deux doses proches l'une de l'autre).

Résumé des effets indésirables (sous forme de tableau)

L'évaluation des effets indésirables est basée sur les données cumulées de quatre études cliniques de Phase 3 (contrôlées et non contrôlées) au cours desquelles environ 1300 sujets infectés par le VHC de génotype 1 à 6 ont été traités par sofosbuvir en association avec la ribavirine ou avec le peg-interféron alfa et la ribavirine. Aussi, aucun effet indésirable propre au sofosbuvir n'a pu être identifié.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou avec le peg-interféron alfa et la ribavirine (Tableau 2). Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par système organe classe et fréquence. Concernant les fréquences, les effets indésirables sont définis comme « très fréquents » (≥ 10%) ou « fréquents » (≥ 1% et <10%).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec sofosbuvir en association avec la ribavirine ou en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine étaient la fatigue, les maux de tête et les nausées.

Tableau 2 : Effets indésirables observés sous sofosbuvir en association avec la ribavirine ou avec le peg-interféron alfa et la ribavirine

^a. SOF = sofosbuvir; ^b. RBV = ribavirine; ^c. PEG = peg-interféron alfa.

Anémie - neutropénie

Les patients ayant reçu la trithérapie SOF/RBV/PEG pendant 12 semaines ont eu un risque plus élevé d'anémie (20.8%) versus les patients sous bithérapie PEG+RBV pendant 24 semaines (11.5%). Les doses de ribavirine étaient plus importantes dans le bras trithérapie (1000-1200mg en fonction du poids) par rapport à la dose de ribavirine dans le bras bithérapie (800mg dose fixe). On note également une augmentation du risque de survenue de neutropénie avec la trithérapie (16.5%) versus la bithérapie (12.3%).

Patients en attente de transplantation hépatique

Des études sont en cours chez les patients en attente de transplantation. Les résultats préliminaires de tolérance suggèrent que le profil de tolérance du sofosbuvir associé à la ribavirine chez les sujets infectés par le VHC avant la transplantation hépatique semble être similaire à celui observé chez les sujets des essais cliniques de phase 3 traités par sofosbuvir et ribavirine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche correspondante (voir annexe D) du Protocole d'Utilisation Thérapeutique et de recueil d'informations.

SURVEILLER avant et pendant le traitement :

- Bilan hépatique comprenant : ASAT, ALAT, bilirubine, gamma GT et phosphatase alcaline.

- Bilan rénal : créatininémie, débit de filtration glomérulaire.

- Albumine, INR.

- Numération de formule sanguine : hémoglobine, neutrophiles, plaquettes.

- ARN-VHC.

Femmes susceptibles de procréer / contraception chez l'homme et la femme

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Lorsque le sofosbuvir est utilisé en association avec la ribavirine, toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant quatre mois après son arrêt.

Les hommes traités ou leurs partenaires féminines susceptibles de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu'à sept mois après son arrêt.

Pour plus d'informations, voir le RCP de la ribavirine.

Il n'existe pas de données sur l'efficacité des contraceptifs hormonaux par voie générale chez les femmes prenant du sofosbuvir. Il convient donc d'utiliser une méthode contraceptive non-hormonale pendant le traitement par SOFOSBUVIR 400 mg comprimé pelliculé associé à ribavirine.

Grossesse

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation du sofosbuvir chez la femme enceinte. Les études chez le rat et le lapin n'indiquent pas de toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

Le passage du sofosbuvir dans le lait maternel n'étant pas connu, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement.

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal montrent que le métabolite principal (le GS-331007) est excrété dans le lait de ratte, mais pas le sofosbuvir.

Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet du sofosbuvir sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets toxiques du sofosbuvir sur la fertilité.

Le sofosbuvir est une pro-drogue. Après administration orale, le sofosbuvir est rapidement converti en son principal métabolite circulant, le GS-331007, qui représente plus de 90% de l'exposition systémique aux composés issus du sofosbuvir, tandis que la molécule-mère (le sofosbuvir) représente environ 4% de ces composés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Dans les études de pharmacologie clinique, le sofosbuvir et le GS-331007 ont tous deux fait l'objet d'analyses pharmacocinétiques.

Le sofosbuvir est un substrat du transporteur de médicaments P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), alors que le GS-331007 ne l'est pas. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du P-gp dans l'intestin (comme la rifampicine ou le millepertuis) peuvent diminuer les taux plasmatiques de sofosbuvir, ce qui en réduit l'effet thérapeutique ; ils ne doivent donc pas être administrés avec SOFOSBUVIR 400 mg comprimé pelliculé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

- Contraceptifs oraux

Le risque d'interaction entre sofosbuvir et les contraceptifs oraux n'est pas documenté à ce jour. Les contraceptifs oraux ne peuvent donc pas être considérés comme une méthode efficace de contraception (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Autres interactions :

Les informations sur les interactions médicamenteuses du SOFOSBUVIR 400 mg comprimé pelliculé avec les médicaments concomitants potentiels sont résumées dans le Tableau 1 ci-dessous (où l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport moyen des moindres carrés géométriques (GLSM) était dans les limites "↔", en dépassement supérieur "↑", ou en dépassement inférieur "↓" des limites d'équivalence prédéterminées). Ce tableau n'est pas exhaustif.

Tableau 1 : Interactions entre SOFOSBUVIR 400 mg comprimés pelliculés et d'autres produits médicinaux

ND = non disponible/sans objet

^a. Ratio moyen (IC 90%) des paramètres pharmacocinétiques du médicament co-administré avec/sans le sofosbuvir et ratio moyen du sofosbuvir et du GS-331007 avec/sans médicament co-administré. Absence d'effet = 1,00.

^b. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains

^c. Comparaison basée sur des témoins historiques

^d. Administré sous la forme d'Atripla

^e. Limites de bio-équivalence 80%-125%

^f. Limites de bio-équivalence 70%-143%.

Posologie

La dose recommandée de sofosbuvir est d'un comprimé dosé à 400 mg une fois par jour, par voie orale, avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients en situation de pré-transplantation : SOFOSBUVIR 400 mg comprimé (un comprimé par jour) doit être utilisé en association avec la ribavirine (1 000 à 1200 mg/jour) jusqu'au moment de la transplantation hépatique sans dépasser 48 semaines de traitement.

En cas de rechute survenant avant la transplantation, un retraitement pourra être envisagé.

Patients en situation de post-transplantation : SOFOSBUVIR 400 mg comprimé (un comprimé par jour) doit être utilisé en association avec la ribavirine (1 000 à 1200 mg/jour) pendant 24 semaines.

L'utilisation de l'interféron pégylé en association est recommandée de façon conservatrice dans la mesure du possible en fonction de la capacité du patient à tolérer les effets indésirables du traitement.

Veuillez-vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa ou de la ribavirine pour plus d'informations sur les modalités d'utilisation et les adaptations posologiques éventuelles en cas de survenue d'effets indésirables de ces médicaments.

Arrêt de l'administration

Si la ribavirine est définitivement arrêtée, SOFOSBUVIR 400 mg comprimé pelliculé doit également être arrêté (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Populations particulières de patients

Sujets âgés

Il n'est pas requis d'ajuster la dose chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Les données disponibles à ce jour suggèrent qu'aucun ajustement de la dose de SOFOSBUVIR 400 mg comprimé pelliculé ne soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La tolérance du SOFOSBUVIR 400 mg comprimés pelliculés n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFG] < 30 ml/min/1,73 m²) ou au stade terminal (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de SOFOSBUVIR 400 mg comprimé pelliculé n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données de sécurité d'emploi et d'efficacité du SOFOSBUVIR 400 mg comprimés pelliculés sont très limitées chez les patients présentant une cirrhose décompensée.

Mode d'administration

Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le comprimé entier. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ni écrasés.

2 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

La plus forte dose documentée de sofosbuvir était une dose unique supra-thérapeutique de 1 200 mg de sofosbuvir, administrée à 59 sujets sains. Dans cette étude, aucun effet indésirable n'a été observé à cette dose et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo et SOFOSBUVIR 400 mg. Les effets de doses supérieures ne sont pas connus.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de SOFOSBUVIR 400 mg comprimés pelliculés. Si un surdosage se produit, tous les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d'un surdosage de SOFOSBUVIR 400 mg comprimé pelliculé consiste en mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite dans la circulation (c'est-à-dire le GS-331007), avec un ratio d'extraction de 53%.

Classe pharmaco-thérapeutique : Antiviral à action directe

Mécanisme d'action

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est la pro-drogue d'un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GT-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être incorporé par la polymérase NS5B du NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un test biochimique, le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase de la NS5B recombinante de VHC de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a avec une CI₅₀ allant de 0,7 à 2,6 µM. Le GS-461203 n'est pas un inhibiteur des AND- et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.

Activité antivirale

Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de concentration efficace (CE50) du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a, et des réplicons chimériques 1b codant pour la polymérase NS5B de génotype 2b, 5a ou 6a, allaient de 0,014 à 0,11 µM. La CE₅₀ moyenne (+ ET) du sofosbuvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 0,068 ± 0,024 µM pour le génotype 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 µM pour le génotype 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 µM pour le génotype 2 (n = 15) et 0,085 ± 0,034 µM pour le génotype 3a (n = 106).

La présence du 40% de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir.

Résistance

La barrière génétique à la résistance du sofosbuvir apparait élevée avec une seule mutation détectée in vivo (S282T) chez un patient ayant reçu sofosbuvir en monothérapie.

Dans les cultures cellulaires

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89% à 99% par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, la polymérase NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T a montré une sensibilité réduite au GS-461203 par rapport aux types sauvages respectifs.

Dans les études cliniques

Dans une analyse cumulée de 991 sujets qui avaient reçu le sofosbuvir dans les études de Phase 3, 226 sujets ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN viral > 1,000 UI/ml. Les séquences de NS5B postérieures à la baseline étaient disponibles pour 225 des 226 sujets, avec des données de séquençage profond (seuil du dosage : 1%) pour 221 de ces sujets. La substitution de résistance S282T n'a été détectée chez aucun de ces sujets par séquençage profond ou séquençage de population. Le séquençage profond et les analyses phénotypiques n'ont révélé aucune autre substitution NS5B associée à une résistance au sofosbuvir.

Effet des polymorphismes du VHC sur l'issue du traitement

Les séquences de NS5B à l'état initial ont été obtenues pour 1 292 sujets dans les études de Phase 3, par séquençage de population, et la substitution S282T n'a été détectée chez aucun sujet pour lequel on disposait de séquences de référence. Dans une analyse évaluant l'effet des polymorphismes initiaux sur l'issue du traitement, aucune association statistiquement significative n'a été observée entre la présence d'un variant de la NS5B du VHC à l'état initial et l'issue du traitement.

Résistance croisée

Les réplicons de VHC exprimant la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir étaient totalement sensibles aux autres classes d'agents anti-VHC. Le sofosbuvir a conservé son activité contre les substitutions L159F et L320F dans la NS5B, associées à une résistance à d'autres analogues des nucléosides. Le sofosbuvir s'est montré totalement actif contre les substitutions associées à une résistance aux autres antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B, les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs de NS5A.

Tolérance et efficacité clinique

L'efficacité du sofosbuvir a été évaluée dans quatre études de Phase 3, chez un total de 1296 sujets infectés par le VHC de génotype 1 à 6. L'une des quatre études a été conduite chez des sujets naïfs de traitement (VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6) en association avec le peg-interféron alfa 2a et la ribavirine, et les trois autres études ont été conduites chez des sujets infectés par un VHC de génotype 2 ou 3 en association avec la ribavirine, dont une chez des sujets naïfs de traitement, une chez des sujets intolérants/inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron et une chez des sujets ayant déjà reçu un traitement à base d'interféron. Dans ces études, les sujets avaient une maladie hépatique compensée, notamment une cirrhose. Le sofosbuvir était administré à la dose de 400 mg une fois par jour. La dose de peg-interféron alfa 2a était de 180 ug par semaine et la dose de ribavirine était calculée en fonction du poids, soit 1 000-1 200 mg/jour en deux doses fractionnées. La durée du traitement était fixée dans chaque étude et n'était pas guidée par la charge virale des sujets (pas d'algorithme guidé par la réponse).

Les taux plasmatiques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), à utiliser avec le système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/ml. La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal pour déterminer le taux de guérisons du VHC dans toutes les études, définie par un ARN du VHC inférieur à 25 UI/ml 12 semaines après la fin du traitement.

Études cliniques chez des sujets présentant une hépatite C chronique de génotype 1, 4, 5 ou 6

Sujets naïfs de traitement - NEUTRINO (Étude 110)

NEUTRINO était une étude en ouvert, à un seul bras, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir en association avec le peg-interféron alfa 2a et la ribavirine chez des sujets infectés par le VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6, naïfs de traitement.

L'âge médian des sujets (n = 327) était de 54 ans (limites : 19 - 70); 64% des sujets étaient de sexe masculin; 79% étaient Blancs, 17% Noirs, 14% Hispaniques ou Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m² (limites : 18 - 56 kg/m²); 78% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log₁₀ UI/ml à l'état initial; 17% avaient une cirrhose; 89% étaient infectés par un VHC de génotype 1 et 11% par un VHC de génotype 4, 5 ou 6. Le Tableau 3 présente les taux de réponse pour le groupe traité par sofosbuvir + peg-interféron alfa + ribavirine.

Tableau 3 : Taux de réponse : étude NEUTRINO

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de sujets avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b. « Autres » désigne les sujets qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Les taux de réponse pour une sélection de sous-groupes sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes : étude NEUTRINO

Les taux de RVS étaient similairement élevés chez les sujets porteurs de l'allèle C/C IL28B à l'état initial [93/95 (98%)] et les sujets non-C/C (C/T ou T/T) [202/232 (87%)].

27/28 patients infectés par un VHC de génotype 4 ont atteint la RVS 12. Le seul patient infecté par un VHC de génotype 5 et les 6 patients infectés par un VHC de génotype 6 ont atteint la RVS 12 dans cette étude.

Études cliniques chez des sujets présentant une hépatite C chronique de génotype 2 ou 3

Adultes naïfs de traitement - FISSION (Étude 1231)

FISSION était une étude randomisée, en ouvert, contre traitement actif, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine versus un traitement de 24 semaines par peg-interféron alfa 2a plus ribavirine chez des sujets naïfs de traitement infectés par un VHC de génotype 2 ou 3. La dose de ribavirine utilisée dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était calculée en fonction du poids (1000-1200 mg/jour), alors que dans le groupe peg-interféron alfa 2a + ribavirine elle était de 800 mg/jour quel que soit le poids. Les patients ont été randomisés en deux groupes égaux (1/1), avec stratification par critère de cirrhose (présence versus absence), génotype du VHC (2 versus 3) et taux d'ARN du VHC à l'état initial (< 6 log₁₀ UI/ml versus ≥ 6 log₁₀ UI/ml). Les sujets avec VHC de génotype 2 ou 3 VHC étaient recrutés dans un rapport de 1/3 environ.

L'âge médian des sujets (n = 499) était de 50 ans (limites : 19 - 77); 66% des sujets étaient de sexe masculin; 87% étaient Blancs, 3% Noirs, 14% Hispaniques ou Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m² (limites : 17 - 52 kg/m²); 57% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log₁₀ UI/ml à l'état initial;

20% avaient une cirrhose; 72% étaient infectés par un VHC de génotype 3. Le Tableau 5 présente les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et peg-interféron alfa + ribavirine.

Tableau 5 : Taux de réponse : étude FISSION

^a. Trois sujets ont été exclus de l'analyse d'efficacité car le séquençage de la NS5B a révélé qu'ils avaient un VHC de génotype 1.

^b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de sujets avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

^c. « Autres » désigne les sujets qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

La différence des taux globaux de RVS entre les groupes sofosbuvir + ribavirine et peg-interféron alfa + ribavirine était de 0,3% (intervalle de confiance à 95% : -7,5% à 8,0%), ce qui correspond au critère de non-infériorité prédéfini.

Les taux de réponse chez les sujets atteints de cirrhose à l'état initial sont présentés, par génotype, dans le Tableau 6.

Tableau 6 : Taux de RVS par classification de cirrhose et de génotype : étude FISSION

Adultes inéligibles, intolérants à l'interféron ou bien refusant l'interféron - POSITRON (Étude 107)

POSITRON était une étude randomisée, en double aveugle contre placebo, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir + ribavirine (n = 207) versus placebo (n = 71) chez des sujets inéligibles ou intolérants à l'interféron ou bien refusant l'interféron. Les sujets étaient randomisés dans un rapport de 3/1, avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence).

L'âge médian des sujets (n = 278) était de 54 ans (limites : 21 - 75); 54% des sujets étaient de sexe masculin; 91% étaient Blancs, 5% étaient Noirs; 11% étaient Hispaniques ou Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m² (limites : 18 - 53 kg/m²); 70% avaient un taux d'ARN du VHC supérieur à 6 log₁₀ UI/ml à l'état initial; 16% avaient une cirrhose; 49% étaient infectés par un VHC de génotype 3. Les proportions de sujets qui étaient intolérants, inéligibles ou refusant l'interféron étaient respectivement de 9%, 44% et 47%. La plupart des sujets n'avaient jamais reçu de traitement anti-VHC (81,3%). Le Tableau 7 présente les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et placebo.

Tableau 7 : Taux de réponse : étude POSITRON

^a.Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de sujets avec un taux d ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

^b.« Autres » désigne les sujets qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Le taux de RVS12 dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était significativement supérieur comparé au placebo (p < 0.001).

Le Tableau 8 présente l'analyse de sous-groupes, par classification de génotype, de présence d'une cirrhose et de statut par rapport à l'interféron.

Tableau 8 : Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude POSITRON

Adultes prétraités - FUSION (Etude 108)

FUSION était une étude randomisée, en double aveugle, évaluant un traitement de 12 ou 16 semaines par sofosbuvir + ribavirine chez des sujets qui n'avaient pas obtenu de RVS avec un précédent traitement à base d'interféron (non-réponse ou rechute). Les sujets étaient randomisés en groupes égaux (1/1) avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence) et le génotype du VHC (2 versus 3).

L'âge médian des sujets (n = 201) était de 56 ans (limites : 24 - 70); 70% des sujets étaient de sexe masculin; 87% étaient Blancs, 3% Noirs, 9% Hispaniques ou Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m² (limites : 19 - 44 kg/m²); 73% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'état initial; 34% avaient une cirrhose; 63% étaient infectés par un VHC de génotype 3 ; 75% avaient rechuté. Le Tableau 9 présente les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines et 16 semaines.

Tableau 9 : Taux de réponse : étude FUSION

a. Six sujets ont été exclus de l'analyse d'efficacité car le séquençage de la NS5B a révélé qu'ils avaient un VHC de génotype 1.

b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de sujets avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

c. « Autres » désigne les sujets qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Le Tableau 10 présente l'analyse des sous-groupes par classification de génotype, de présence d'une cirrhose et de type de réponse à un précédent traitement anti-VHC.

Tableau 10 : Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes, par génotype : étude FUSION

Concordance entre la RVS12 et la RVS24

La concordance entre la RVS12 et la RVS24 après traitement par le sofosbuvir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines chez des sujets infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 démontre une valeur prédictive positive de 99% et une valeur prédictive négative de 99%.

Efficacité et sécurité d'emploi dans les populations particulières

Patients co-infectés VHC/VIH

Les études visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du Sofosbuvir chez les patients co-infectés VHC / VIH sont en cours.

Patients en attente ou ayant eu une transplantation hépatique

Les études visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du Sofosbuvir chez les patients en attente ou qui ont eu une transplantation hépatique sont en cours.

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir et de son principal métabolite circulant, le GS-331007, ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et des sujets atteints d'hépatite C chronique. Après administration orale, le sofosbuvir est rapidement absorbéet le pic plasmatique est atteint ~0,5 à 2 heures après l'administration de la dose, indépendamment de l'intensité de celle-ci. Le pic plasmatique de GS-331007 est atteint 2 à 4 heures après l'administration. D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez des sujets infectés par VHC de génotypes 1 à 6 (n = 986), l'AUC_0-24 à l'équilibre pour le sofosbuvir était de 860 ng.h/ml et l'AUC_0-24 et la C_max à l'équilibre pour le GS-331007 étaient de 7200 ng.h/ml et 582 ng/ml, respectivement. Par rapport aux sujets sains (n = 284), l'AUC_0-24 du sofosbuvir était supérieure de 36% et l'AUC_0-24 et la Cmax du GS-331007 étaient inférieures de 39% et 49%, respectivement, chez les sujets infectés par le VHC.

Effets de la nourriture

Les données suggèrent que le sofosbuvir peut être administré avec ou sans nourriture cependant l'absence d'impact de la nourriture ne peut être totalement exclu à ce jour.

Distribution

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques est d'environ 85% et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 ug/ml. La liaison du GS-331007 aux protéines plasmatiques est minime. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de [¹⁴C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité (¹⁴C) sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.

Métabolisme

Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxyl estérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro.

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [¹⁴C]-sofosbuvir, le sofosbuvir et le GS-331007 représentaient environ 4% et > 90% de l'exposition systémique aux composés apparentés (somme des AUC du sofosbuvir et de ses métabolites, corrigée des poids moléculaires), respectivement.

Elimination

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [¹⁴C]-sofosbuvir la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92%, dont environ 72%, 14% et 2,5% récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78%) et 3,5% était du sofosbuvir. Ces résultats montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée. La demi-vie terminale médiane du sofosbuvir et du GS-331007 était de 0,4 et 27 heures, respectivement.

Linéarité/non-linéarité

La linéarité à la dose du sofosbuvir et de son métabolite principal, le GS-331007, a été évaluée chez des sujets sains à jeun. Les AUC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 1 200 mg.

Populations particulières

Sexe et race

11 n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou à l'origine ethnique pour le sofosbuvir et le GS-331007.

Sujets âgés

L'analyse par pharmacocinétique des populations de sujets infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (19 - 75 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Les études cliniques du sofosbuvir ont inclus 62 sujets âgés de 65 ans et plus. Les taux de réponse observés chez les sujets de plus de 65 ans étaient similaires à ceux des sujets plus jeunes dans tous les groupes de traitement.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFG ≥ 50 et <80 ml/min/1,73m²), modérée (DFG ≥ 30 et <50 ml/min/1,73m²), sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m²) et chez des sujets au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par comparaison avec les sujets à fonction rénale normale (DFG >80 ml/min/1,73 m²), l'AUC_0-inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'AUC_0-inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les sujets en IRT, comparativement aux sujets à fonction rénale normale, l'AUC_0-inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, vs supérieure de 60% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L' AUC_0-inf du GS-331007 chez les sujets au stade d'IRT n'a pas pu être déterminée de façon fiable. Néanmoins, les données indiquent que l'exposition au GS-331007 était augmentée d'au moins 10 et 20 fois chez les patients au stade d'IRT par rapport aux sujets avec fonction rénale normale quand sofosbuvir a été administré, respectivement, une heure avant ou une heure après l'hémodialyse.

Une hémodialyse est nécessaire pour éliminer le GS-331007 chez les sujets en IRT, et une hémodialyse de 4 heures élimine environ 18% de la dose administrée. Il n'y a pas lieu de procéder à un ajustement de dose en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. L'innocuité du SOFOSBUVIR 400 mg comprimés pelliculés n'a pas été évaluée chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou IRT (voir section Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des sujets infectés par le VHC souffrant d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Classes Child-Pugh B et C). Par rapport aux sujets à fonction hépatique normale, l'AUC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'AUC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L'analyse par pharmacocinétique des populations chez les sujets infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Il n'y a donc pas lieu de procéder à un ajustement de la dose de sofosbuvir en cas d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir section Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 n'a pas été établie chez l'enfant.

Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamie

De façon générale, l'analyse par régression logistique unifactorielle de l'AUC_tau du GS-331007 et des taux de RVS12 dans les études de Phase 3 sur le sofosbuvir met en évidence une relation statistiquement significative (p < 0,05) entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie, à l'exception du traitement de 12 semaines par sofosbuvir + ribavirine chez les sujets infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 prétraités.

Il n'a pas été conduit d'études concernant l'effet du sofosbuvir sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés du fait qu'une fatigue et des troubles de l'attention ont été signalés sous traitement par le sofosbuvir en association avec la ribavirine, et que des cas de fatigue, étourdissement, vision floue et troubles de l'attention ont été décrits sous traitement par le sofosbuvir en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine.

Les données non cliniques n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme, sur la base des études classiques de pharmacologie, toxicité par administration réitérée, génotoxicité, toxicité sur la reproduction et sur le développement.

Lors d'études de toxicité du GS-9851, d'une durée de 7 jours, avec un mélange 1/1 de sofosbuvir et de son stéréo-isomère, des doses de 2 000 mg/kg/jour ont augmenté la sécrétion de mucus dans l'estomac, et augmenté les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine, avec des anomalies histopathologiques du foie chez le chien et des effets cardiaques chez le rat (dégénérescence des myofibrilles cardiaques) et le chien (augmentation des intervalles QT/QTc). En règle générale, les niveaux d'exposition dans les études de toxicité de 7 jours à la dose induisant une toxicité étaient au moins 29 fois supérieurs (en se basant sur le GS-331007) à l'exposition humaine avec la dose de 400 mg de sofosbuvir. Les anomalies hépatiques et cardiaques n'ont pas été observées dans des études à plus long terme avec le GS-9851 ou le sofosbuvir. Dans les études de toxicité chronique chez le rat (26 semaines) et le chien (39 semaines), des signes gastro-intestinaux minimes (selles molles et vomissements) et une légère baisse (10%) des indices érythrocytaires moyens ont été observés, essentiellement dans les groupes de chiens traités à haute dose.

Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris le test d'Ames, le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang humain et le test in vivo du micro-noyau de souris.

Les études de carcinogénicité du sofosbuvir chez la souris et le rat sont en cours.

Chez le rat, le sofosbuvir n'a pas d'effet sur la viabilité de l'embryon/du foetus ni sur la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études de toxicité du sofosbuvir sur le développement chez le rat et le lapin. Cependant, seule le lapin a permis une exposition suffisante à sofosbuvir.

Dans une étude de développement pré- et post-natal chez le rat, le sofosbuvir n'a pas eu d'effet sur le comportement, la reproduction ou le développement des jeunes.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Comprimé pelliculé jaune, en forme de capsule, de dimensions 20 mm x 9 mm, gravé avec la mention "GSI" sur une face et "7977" sur l'autre face.

Les comprimés de SOFOSBUVIR 400 mg sont conditionnés en flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) avec un système de fermeture de sécurité pour enfants en polypropylène, contenant 28 comprimés pelliculés, avec du Silicagel comme déshydratant et un tampon de polyester.

Les présentations suivantes sont disponibles : boîte en carton contenant 1 flacon de 28 comprimés pelliculés.