EVICEL, solution pour colle, emballage de 1 kit (flacon n°1 flacon n°2) de 2 ml

EVICEL est indiqué chez l'adulte comme traitement adjuvant en chirurgie pour améliorer l'hémostase quand les techniques chirurgicales conventionnelles sont insuffisantes (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

EVICEL est également indiqué chez l'adulte comme renforcement de suture afin d'assurer l'hémostase en chirurgie vasculaire, et l'étanchéité de la ligne de suture lors de la fermeture de la dure- mère.

EVICEL ne doit pas être appliqué en intravasculaire.

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

La vaporisation d'EVICEL ne doit pas être utilisée dans les procédures endoscopiques. Pour la laparoscopie, voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

S'il persiste des déhiscences de plus de 2 mm après la suture des berges de la dure-mère, EVICEL ne doit pas être utilisé pour assurer l'étanchéité de la ligne de suture.

EVICEL ne doit pas être utilisé comme colle pour la fixation de patchs pour dure-mère. EVICEL ne doit pas être utilisé comme colle si la dure-mère ne peut être suturée.

EVICEL est destiné à être utilisé par voie épilésionnelle uniquement. Il ne doit pas être appliqué par voie intravasculaire.

Des complications thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital peuvent se produire si le produit est involontairement utilisé en intravasculaire.

Des embolies gazeuses mettant en jeu le pronostic vital se sont produites lors de la vaporisation d'EVICEL à l'aide d'un régulateur de pression.

Ce phénomène semble lié à l'utilisation du vaporisateur à des pressions supérieures à celles recommandées et/ou à une distance proche de la surface des tissus.

La vaporisation d'EVICEL ne doit être utilisée que s'il est possible d'évaluer avec précision la distance de vaporisation, particulièrement lors d'une procédure laparoscopique. La distance et la pression de vaporisation du CO2 doivent être comprises dans les limites recommandées par le fabricant (voir le tableau de la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour la pression et la distance).

Lors de la vaporisation d'EVICEL, les modifications de pression sanguine, de fréquence cardiaque, de saturation en oxygène et de CO2 télé-expiratoire doivent être étroitement surveillées en raison du risque de survenue d'une embolie gazeuse.

En cas d'ajout d'un embout à l'extrémité du dispositif, les instructions d'utilisation de cet embout doivent être respectées.

Avant d'administrer EVICEL, il faut veiller à ce que les parties du corps en dehors de la surface d'application souhaitée soient suffisamment protégées (couvertes) pour éviter une adhésion des tissus au niveau de sites non désirés.

EVICEL doit être appliqué en une fine couche. Une couche de produit trop épaisse risque de nuire à l'efficacité du produit et au processus de cicatrisation de la lésion.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour étayer l'usage de ce produit comme adhésif tissulaire, dans le traitement des saignements par application via un endoscope souple ou lorsd'anastomoses gastro-intestinales.

Comme pour tout produit d'origine protéique, des réactions allergiques d'hypersensibilité sont possibles. Les signes de réaction d'hypersensibilité comprennent éruptions cutanées, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie. Si ces symptômes apparaissent, l'administration doit être interrompue immédiatement.

En cas de choc, les traitements médicaux habituels seront appliqués.

L'utilisation concomitante d'EVICEL avec des implants en matières synthétiques ou patchs pour dure- mère afin d'assurer l'étanchéité de la ligne de suture durale n'a pas été évaluée dans des études cliniques.

L'utilisation d'EVICEL chez des patients recevant une radiothérapie dans les 7 jours suivant l'intervention chirurgicale n'a pas été évaluée. L'effet de la radiothérapie sur l'efficacité de la colle de fibrine, lorsqu'elle est utilisée pour assurer l'étanchéité de la ligne de suture après fermeture de la dure- mère, n'est pas connu.

Une hémostase complète doit être obtenue avant l'application d'EVICEL pour assurer l'étanchéité de la ligne de suture durale.

L'utilisation d'EVICEL comme colle dans les chirurgies par voie transphénoïdale et les procédures oto-neurochirugicales n'a pas été étudiée.

Les mesures habituelles visant à prévenir les infections liées à l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comportent la sélection des donneurs, le dépistage de marqueurs spécifiques d'infections dans les dons individuels et les pools de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination des virus. Malgré ces mesures, la possibilité de transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclue lors de l'administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci s'applique également à des virus inconnus ou émergents et à d'autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés tels que le VIH, les virus des hépatites C et B, et pour le virus non enveloppé de l'hépatite A. Les mesures prises peuvent être d'une efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés, comme le parvovirus B19. Une infection par parvovirus B19 peut être grave chez les femmes enceintes (infection fœtale) et chez les individus présentant une immunodéficience ou une érythropoïèse accrue (p.ex. anémie hémolytique).

Il est fortement recommandé chaque fois qu'EVICEL est administré à un patient de noter le nom et le numéro de lot du produit, afin de maintenir un lien entre le patient et le lot de produit utilisé.

Résumé du profil de sécurité

L'apparition de réactions allergiques ou d'hypersensibilité (telles qu'angiœdème, brûlures et démangeaisons au site d'application, bronchospasmes, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, éruptions cutanées, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, respiration sifflante) peut survenir dans de rares cas chez des patients traités avec des hémostatiques/colles à base de fibrine. Dans certains cas isolés, ces réactions ont évolué vers une anaphylaxie sévère. Ces réactions peuvent être observées surtout si la préparation est appliquée de façon répétée ou administrée à des patients dont l'hypersensibilité aux composants du produit est connue.

La présence d'anticorps contre les hémostatiques/colles à base de fibrine peut être constatée en de rares occasions.

Une injection intravasculaire accidentelle est susceptible d'entraîner un incident thromboembolique et une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), ainsi que d'induire un risque de réaction anaphylactique (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des embolies gazeuses mettant en jeu le pronostic vital se sont produites lors de la vaporisation d'EVICEL à l'aide d'un régulateur de pression. Ce phénomène semble lié à l'utilisation du vaporisateur avec des pressions supérieures aux pressions recommandées et/ou à une vaporisation à une distance proche de la surface des tissus.

Pour la sécurité vis-à-vis d'agents transmissibles, voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Le tableau présenté ci-dessous répond aux critères de la classification MedDRA des classes de systèmes d'organes (CSO et termes préférentiels).

Les fréquences ont été évaluées d'après la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description des effets indésirables sélectionnés

Taux d'effets indésirables rapportés dans les études sur les interventions rétropéritonéales et intra- abdominales

Chez 135 patients subissant une intervention rétropéritonéale ou intra-abdominale (67 patients traités par EVICEL et 68 patients du groupe contrôle), aucun effet indésirable n'a été considéré par les investigateurs comme ayant un lien de causalité avec le traitement faisant l'objet de l'étude. Cependant, 3 effets indésirables graves (EIG) (un abcès abdominal dans le groupe EVICEL et un abcès abdominal et un abcès pelvien dans le groupe contrôle) ont été considérés par le promoteur comme susceptibles d'avoir un lien de causalité avec le traitement de l'étude.

Dans une étude menée auprès d'une population pédiatrique de 40 patients (20 patients traités par EVICEL et 20 patients du groupe contrôle), deux effets indésirables (fièvre et coagulopathie) ont été considérés par l'investigateur comme susceptibles d'avoir un lien de causalité possible avec EVICEL.

Réactions indésirables - chirurgie vasculaire

Dans une étude contrôlée sur 147 patients subissant une greffe vasculaire (75 patients traités par EVICEL et 72 patients du groupe contrôle), un effet indésirable de thrombose/occlusion du greffon a été signalé chez 16 patients au total au cours de l'étude. Ces événements étaient répartis de manière uniforme entre les groupes de traitement, 8 cas ayant été signalés dans le groupe traité avec EVICEL et 8 cas dans le groupe contrôle.

Une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation a été menée sur 300 patients subissant une intervention de chirurgie vasculaire au cours de laquelle EVICEL a été utilisé. La surveillance de la tolérance a été axée sur des effets indésirables spécifiques, tels que perméabilité des greffons, événements thrombotiques et saignements. Aucun effet indésirable n'a été rapporté au cours de l'étude.

Réactions indésirables - Neurochirurgie

Dans une étude contrôlée sur 139 patients subissant des interventions de neurochirurgie non urgentes (89 patients traités par EVICEL et 50 patients dans le groupe contrôle), 7 patients au total traités par EVICEL ont présenté neuf effets indésirables qui ont été considérés comme possiblement liés au produit de l'étude. Ces effets comprenaient : hypotension intracrânienne (perte de LCR), rhinorrhée de LCR, méningite, maux de tête, hydrocéphalie, hygroma sous-dural, et hématome.

L'incidence de la perte de LCR et l'incidence des infections du site opératoire ont été surveillées en tant que paramètres de sécurité dans l'étude. 30 jours après l'intervention, l'incidence des infections du site opératoire était similaire entre les deux groupes de traitement. Les pertes de LCR post-opératoires se sont produites dans les 30 jours suivants le traitement chez 4 patients sur 89 (4,5 %) traités par EVICEL (deux cas de perte de LCR avec mauvaise cicatrisation des plaies et deux cas de rhinorrhée) et chez 1 patient sur 50 (2,0 %) traité avec des sutures supplémentaires.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

La sécurité d'emploi des colles/hémostatiques à base de fibrine pour une utilisation au cours de la grossesse ou de l'allaitement chez l'être humain n'a pas été établie dans le cadre d'essais cliniques contrôlés. Les études expérimentales chez l'animal sont insuffisantes pour évaluer la sécurité du produit en ce qui concerne la reproduction, le développement de l'embryon ou du foetus, le déroulement de la grossesse et le développement péri- et post-natal. Le produit ne doit donc pas être administré aux femmes enceintes ou qui allaitent à moins d'une nécessité absolue.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

De même que pour les produits analogues ou les solutions de thrombine, le produit peut être dénaturé par l'exposition à des solutions contenant de l'alcool, de l'iode ou des métaux lourds (p.ex. solutions antiseptiques). Ces substances doivent être éliminées autant que possible avant l'application du produit.

L'utilisation d'EVICEL est réservée aux chirurgiens expérimentés qui ont été formés à l'utilisation d'EVICEL.

Posologie

Le volume d'EVICEL à appliquer et la fréquence d'application doivent toujours être adaptés aux besoins cliniques sous-jacents du patient.

La dose à appliquer dépend de différents facteurs, dont notamment mais non exclusivement, le type d'intervention chirurgicale, l'étendue de la surface à traiter et le mode d'application envisagé, ainsi que le nombre d'applications.

L'application du produit doit être adaptée à chaque individu par le médecin traitant. Lors des essais cliniques contrôlés en chirurgie vasculaire, la dose individuelle utilisée allait jusqu'à 4 ml ; pour assurer l'étanchéité de la ligne de suture lors de la fermeture de la dure-mère, des doses allant jusqu'à 8 ml ont été utilisées, tandis qu'en chirurgie rétropéritonéale ou intra-abdominale la dose individuelle pouvait atteindre 10 ml. Cependant, pour certaines procédures (p.ex. un traumatisme hépatique) des quantités plus importantes peuvent être nécessaires.

Le volume initial de produit à appliquer sur un site anatomique donné ou sur une surface cible doit être suffisant pour couvrir entièrement le site d'application prévu. L'application peut être répétée si nécessaire.

Mode d'administration

EVICEL est destiné à être utilisé par voie épilésionnelle.

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Le produit doit être administré uniquement selon les instructions et à l'aide des dispositifs recommandés pour ce produit (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Avant d'appliquer EVICEL, la surface de la plaie doit être séchée par des techniques classiques (par ex. application intermittente de compresses, tampons, utilisation de dispositifs d'aspiration).

Afin d'éviter tout risque potentiel d'embolie gazeuse ou d'aéro-embolie mettant en jeu le pronostic vital, EVICEL doit être vaporisé uniquement à l'aide de CO2 sous pression. Pour l'application par vaporisation, voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination pour les recommandations spécifiques concernant la pression et la distance à respecter par rapport au tissu, selon le type d'intervention chirurgicale, ainsi que la longueur de l'embout d'applicateur.

Durée de conservation :

2 ans.

Pendant les 2 ans de durée de conservation, après décongélation, les flacons non ouverts peuvent être conservés entre 2 °C et 8 °C et à l'abri de la lumière jusqu'à 30 jours. Les flacons peuvent être conservés à température ambiante pendant 24 heures. À la fin de cette période, le produit doit être utilisé ou jeté.

Précautions particulières de conservation :

À conserver au congélateur à une température de -18 °C ou inférieure. Ne pas recongeler. Conserver les flacons dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Les flacons doivent être entreposés en position verticale.

Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation, voir rubrique Durée de conservation. La nouvelle date de péremption entre 2 ?C et 8 ?C doit figurer sur l'emballage mais ne doit pas dépasser la date de péremption imprimée par le fabricant sur l'emballage et l'étiquette. À la fin de cette période, le produit doit être utilisé ou jeté.

Une fois prélevé dans le dispositif d'application, le produit doit être utilisé immédiatement.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Classe pharmacothérapeutique : hémostatiques locaux, associations, code ATC : B02BC30

Mécanisme d'action

Le système d'adhésion de la fibrine déclenche la phase finale de la coagulation sanguine physiologique. La conversion du fibrinogène en fibrine se produit par fractionnement du fibrinogène en monomères de fibrine et en fibrinopeptides. Les monomères de fibrine s'agrègent et forment un caillot fibrineux. Le facteur XIIIa, qui est activé à partir du facteur XIII par la thrombine, stabilise la fibrine en réseau. Des ions calcium sont nécessaires à la conversion du fibrinogène et à la formation du réseau de fibrine. Au cours de la cicatrisation de la lésion, la plasmine induit une augmentation de l'activité fibrinolytique et de la décomposition de la fibrine en ses produits de dégradation.

Efficacité et sécurité clinique

Des études cliniques démontrant l'hémostase et le rôle de renforcement de suture ont été réalisées chez 147 patients au total (75 patients du groupe EVICEL, 72 patients du groupe contrôle) ayant subi une intervention chirurgicale vasculaire avec greffon PTFE et chez 135 patients au total (66 patients du groupe EVICEL, 69 patients du groupe contrôle) ayant subi une intervention chirurgicale rétropéritonéale ou intra-abdominale.

L'efficacité d'EVICEL pour assurer l'étanchéité de la ligne de suture lors de la fermeture de la dure- mère a été démontrée chez 139 patients (89 patients traités par EVICEL et 50 patients du groupe contrôle) subissant des procédures de craniotomie/craniectomie.

Population pédiatrique

Des données pédiatriques limitées sont disponibles pour étayer l'efficacité et la sécurité d'EVICEL dans cette population. Parmi les 135 patients ayant subi une chirurgie rétropéritonéale ou intra- abdominale, qui ont été inclus dans l'étude contrôlée menée avec EVICEL, 4 patients pédiatriques ont été traités par EVICEL. Deux d'entre eux étaient des enfants âgés de 2 et 5 ans et 2 étaient des adolescents de 16 ans. Par ailleurs, une étude clinique pédiatrique contrôlée, évaluant la sécurité et l'efficacité d'EVICEL, en complément de l'hémostase, dans le cadre des hémorragies des tissus mous ou des organes parenchymateux, a été réalisée auprès de 40 patients (20 patients traités par EVICEL et 20 patients du groupe contrôle). L'âge des patients était compris entre 11 mois et 17 ans. Les données issues de cette étude étaient cohérentes avec les résultats d'une précédente étude sur les interventions rétropéritonéales et intra-abdominales, qui avait démontré une efficacité hémostatique non inférieure d'EVICEL.

EVICEL est destiné à une utilisation par voie épilésionnelle uniquement. L'administration intravasculaire est contre-indiquée. En conséquence, aucune étude pharmacocinétique par voie intravasculaire n'a été réalisée chez l'homme.

Des études ont été menées chez le lapin pour évaluer l'absorption et l'élimination de la thrombine par application sur la section de foie après hépatectomie partielle. L'utilisation de la thrombine marquée à l'iode 125 a permis de montrer qu'il se produit une lente absorption de peptides biologiquement inactifs provenant de la dégradation de la thrombine, avec une concentration maximale (Cmax) plasmatique apparaissant 6 à 8 heures après et ne représentant que 1 à 2 % de la dose appliquée.

Les colles/hémostatiques à base de fibrine sont métabolisées de la même manière que la fibrine endogène par fibrinolyse et phagocytose.

Sans objet.

Des études de mutagénicité réalisées sur des bactéries ont été négatives pour la thrombine seule, le composant biologique actif (contenant du fibrinogène, du citrate, de la glycine, de l'acide tranéxamique et du chlorhydrate d'arginine), le TnBP seul et le Triton X-100 seul, pour toutes les concentrations testées. Toutes les concentrations de l'association de TnBP et de Triton X-100 testées étaient également négatives dans les essais réalisés pour rechercher l'effet mutagène sur les cellules de mammifères, ainsi que l'induction d'aberrations chromosomiques et de micronoyaux.

Après application locale, l'absorption de la thrombine dans le plasma est lente et consiste principalement en des produits de dégradation de la thrombine qui sont éliminés.

Aucun effet toxicologique dû au solvant et au détergent (TnBP et Triton X-100) utilisés au cours de la procédure d'inactivation virale n'est attendu, dans la mesure où les taux résiduels sont inférieurs à 5 µg/ml.

Des études de neurotoxicité réalisées avec EVICEL ont confirmé qu'une administration subdurale chez le lapin n'était associée à aucune preuve de neurotoxicité. L'observation des manifestations neurocomportementales pendant 14 ± 1 jours n'a montré aucun résultat anormal. Aucun signe macroscopique majeur d'intolérance locale ni aucun résultat macroscopique lié au traitement n'ont été observés. L'analyse du liquide céphalo-rachidien n'a révélé aucun signe important d'inflammation.

Les instructions d'utilisation sont également décrites dans la partie de la notice destinée aux professionnels de santé.

Les solutions sont transparentes ou légèrement opalescentes. Les solutions troubles ou qui présentent des dépôts ne doivent pas être utilisées.

• Décongélation

  Les flacons doivent être décongelés de l'une des manières suivantes :

  à 2 °C-8 °C (au réfrigérateur) : les flacons décongèlent en 1 jour ; ou

  à 20 °C-25 °C (à température ambiante) : les flacons décongèlent en 1 heure ; ou

  à 37 °C (p. ex. au bain-marie, en utilisant une technique aseptique, ou en réchauffant les flacons dans la main) : les flacons devraient être décongelés en 10 minutes et ne doivent pas être laissés à cette température pendant plus de 10 minutes ou jusqu'à ce qu'ils soient entièrement décongelés. La température ne doit pas dépasser 37 ºC.

  Avant utilisation, le produit doit être amené à une température comprise entre 20 °C et 30 °C.

  Assemblage du dispositif

  EVICEL ne doit être appliqué qu'en utilisant le dispositif d'application EVICEL marqué CE, avec recours optionnel à des embouts ajoutés au dispositif. Des notices contenant des instructions détaillées pour l'utilisation d'EVICEL conjointement avec le dispositif d'application et un embout optionnel sont fournies dans l'emballage contenant le dispositif d'application et l'embout. Les embouts doivent être utilisés seulement par des personnes formées aux procédures chirurgicales par laparoscopie, assistées par laparoscopie ou à ciel ouvert.

  Prélever le contenu des deux flacons dans le dispositif d'application en suivant les instructions d'utilisation jointes dans l'emballage du dispositif. Les deux seringues doivent être remplies avec des volumes égaux et ne doivent pas contenir de bulles d'air. La préparation d'EVICEL pour sonadministration ne nécessite pas d'aiguilles.

• Application goutte à goutte

  En maintenant le bout de l'applicateur aussi près que possible de la surface tissulaire, mais sans toucher le tissu pendant l'application, déposer des gouttes individuelles sur la surface à traiter. Si le bout de l'applicateur se bouche, l'extrémité du cathéter peut être coupée par incréments de 0,5 cm.

• Application par vaporisation

  Pour éviter le risque potentiel d'embolie gazeuse mettant en jeu le pronostic vital, EVICEL doit être vaporisé en utilisant du CO2 sous pression uniquement (voir tableau ci-dessous).

  Le régulateur de pression doit être utilisé conformément aux instructions du fabricant.

  Relier le tube court du dispositif d'application à l'extrémité mâle Luer-Lock du long tube de raccordement au gaz. Relier l'extrémité femelle Luer-Lock du tube de raccordement au gaz (muni de son filtre bactériostatique de 0,2 µm) à un régulateur de pression.

  Lors de l'application d'EVICEL à l'aide d'un dispositif de vaporisation, il convient de s'assurer que la pression et la distance de vaporisation par rapport au tissu respectent les limites recommandées par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de ce produit, ainsi qu'indiquées dans le tableau suivant:

  Intervention chirurgicale	Vaporisateur à utiliser	Embouts à utiliser	Régulateur de pression à utiliser	Distance recommandée par rapport au tissu	Pression de vaporisation recommandée
  Chirurgie à ciel ouvert	Dispositif d'application EVICEL	Embout flexible de 6 cm	Régulateur de pression Omrix	10-15 cm	20-25 psi/ 1,4-1,7 bar
  		Embout rigide de 35 cm
  		Embout flexible de 45 cm
  Procédures laparoscopiques		Embout rigide de 35 cm		4-10 cm	15-20 psi/ 1,0-1,4 bar
  		Embout flexible de 45 cm			20 psi/ 1,4 bar

  Le produit doit ensuite être vaporisé sur la surface du tissu par de courts jets (0,1 à 0,2 ml) pour former une fine couche uniforme. EVICEL forme une pellicule transparente sur la zone d'application.

  Lors de la vaporisation d'EVICEL, les modifications de pression sanguine, de fréquence cardiaque, de saturation en oxygène et de CO2 télé-expiratoire doivent être étroitement surveillées en raison du risque de survenue d'une embolie gazeuse.

  En cas d'utilisation d'un embout ajouté au dispositif d'application du produit, les instructions d'utilisation de l'embout doivent être respectées.

• Élimination

  Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solutions pour colle.

Solutions transparentes ou légèrement opalescentes.

EVICEL est fourni en emballage contenant deux flacons distincs (verre de type I) munis de bouchons en caoutchouc (type I), contenant chacun 1 ml de solution de fibrinogène humain et de thrombine humaine respectivement.

Un dispositif d'application et des embouts appropriés sont fournis séparément.