ENZALUTAMIDE ASTELLAS capsule molle 40 mg, flacon de 120

Traitement des hommes adultes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ayant progressé après au moins une chimiothérapie préalable contenant du docétaxel et pour lesquels il n'existe pas d'alternative thérapeutique disponible appropriée.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

• Femmes enceintes ou susceptibles de l'être (voir rubrique Grossesse et allaitement).

• Association au cabazitaxel, praziquantel, télaprevir, voriconazole, inhibiteurs de protéases boostées par ritonavir (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

• Patient ayant déjà participé à une étude clinique avec enzalutamide et ayant progressé ou mal toléré le traitement.

Risque de convulsions

L'administration d'enzalutamide est déconseillée chez les patients qui présentent des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs prédisposants, y compris une lésion cérébrale sous-jacente, un AVC, des tumeurs cérébrales primitives ou des métastases cérébrales et/ou en cas d'alcoolisme et/ou chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments abaissant le seuil de convulsions (épileptogènes).

Insuffisance rénale

L'administration de l'enzalutamide est déconseillée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) car l'enzalutamide n'a pas été étudié dans cette population de patients.

Insuffisance hépatique

L'administration de l'enzalutamide est déconseillée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Class C) ou patients dont la bilirubine totale ≥ 1.5 fois la limite supérieure de la normale et / ou alanine aminotransferase (ALAT) / aspartate aminotransferase (ASAT) ≥ 2.5 fois la limite supérieure de la normale) car l'enzalutamide n'a pas été étudié dans cette population de patients.

Compte-tenu du métabolisme hépatique, d'une augmentation d'environ 24% et 29% de l'exposition chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée respectivement par rapport aux sujets témoins sains, la prudence est recommandée chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée.

Maladie cardiovasculaire

L'enzalutamide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire : en effet, les patients atteints d'un infarctus du myocarde de moins de 6 mois, angor instable de moins de 3 mois, insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la NYHA (sauf en cas de mesure de la fraction d'éjection cardiaque FEVG ≥45 %), syndrome de QT long ou d'un QTcF > 470 ms, antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative, hypotension sévère (PAD< 86 mmHg), bradycardie(< 50 battements/mn), et/ou hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique au repos > 170 mmHg ou pression artérielle diastolique > 105 mmHg) ont été exclus de l'étude AFFIRM.

Traitements concomitants

Traitement simultané par des médicaments abaissant le seuil de convulsions et/ou traitement simultané par gemfibrozil ou rifampicine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Avec les associations suivantes, enzalutamide est déconseillé du fait de son potentiel inducteur: quinine, ranolazine, simvastatine, télithromycine, posaconazole, nimodipine, névirapine, midazolam, kétoconazole, itraconazole, inhibiteurs de tyrosines kinases, irinotecan, fluconazole, fentanyl, dronédarone, dabigatran, bosentan, boceprevir, atorvastatine, aprépitant, miansérine, sertraline, estro-progestatifs contraceptifs (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Antivitamines K (voir rubrique.Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Contraception : Un préservatif doit être utilisé pendant la durée du traitement avec l'enzalutamide ainsi que durant les 3 mois suivant son arrêt en cas de rapports sexuels avec une femme enceinte. Un préservatif et un autre moyen de contraception doivent être utilisés pendant la durée du traitement ainsi que durant les 3 mois suivant son arrêt en cas de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Excipients

Ce médicament contient du sorbitol (E420).Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose.

En raison de la présence de sorbitol, ce médicament peut provoquer un effet laxatif modéré.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une fatigue, des bouffées de chaleurs et des céphalées.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Dans l'étude clinique de phase 3 contrôlée versus placebo (AFFIRM), menée chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et ayant reçu un traitement par docétaxel, l'enzalutamide a été administré à une dose de 160 mg par jour (N = 800) en comparaison avec un placebo (N =399).

La durée médiane du traitement avec l'enzalutamide était de 8,3 mois tandis qu'elle était de 3,0 mois avec le placebo. Les patients pouvaient prendre de la prednisone, si besoin.

La différence de durée médiane du traitement avec l'enzalutamide et avec le placebo rend difficile une comparaison de la fréquence.

Les principaux EI observés avec une fréquence supérieure à 2% de celle du groupe placebo étaient : fatigue (33.6%), diarrhée (21.4%), bouffées de chaleur (20.3%), oedème périphérique (15.3%), douleurs musculaires (14.5%), faiblesse musculaire (9.3%), céphalée (11.6%), paresthésie (6.5%), insomnie (8.8%), anxiété (6.4%, hématurie (6.5%) et hypertension (6.1%).

Les effets indésirables observés dans le cadre de l'étude AFFIRM sont listés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

Description d'une sélection d'effets indésirables

Chutes, troubles mnésiques, hallucinations visuelles, troubles cognitifs, amnésie, troubles de l'attention et convulsions ont été observés malgré l'exclusion de l'essai des patients ayant des antécédents de convulsions ou des facteurs et/ou traitements prédisposants.

Convulsion

Dans l'essai clinique de Phase 3 (AFFIRM), six patients (0,8%) sur 800 traités avec une dose journalière de 160 mg d'enzalutamide ont présenté des convulsions, tandis qu'aucun cas de convulsion n'a été observé chez les patients sous placebo. Plusieurs de ces patients présentaient des facteurs contributifs potentiels, qui pourraient avoir augmenté indépendamment leur risque de convulsions. L'étude AFFIRM a exclu les patients qui présentaient des antécédents de convulsions ou des facteurs de risque de convulsions (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La dose semble constituer un facteur prédictif important du risque de convulsions, comme le reflètent les données précliniques et les données issues d'une recherche de dose.

EFFECTUER avant la mise en route du traitement et pendant tout sa durée :
- une surveillance cardiaque.
- une surveillance de la tension artérielle.
- un bilan sanguin comprenant une NFS, numération plaquettaire, bilans hépatique et rénal.

ARRETER le traitement et CONSULTER un médecin, un pharmacien ou une service médical d'urgence en cas d'apparition de convulsions lors de la prise d'enzalutamide.
PRUDENCE en cas d'utilisation de machine(s) ou de conduite de véhicule(s) (convulsions, hallucinations visuelles, troubles de l'attention et de la mémoire, céphalées, fatigue, troubles cognitifs).

CONTRACEPTION :
- Un préservatif doit être utilisé pendant la durée du traitement avec l'enzalutamide ainsi que durant les 3 mois suivant son arrêt en cas de rapports sexuels avec une femme enceinte.
- Un préservatif et un autre moyen de contraception doivent être utilisés pendant la durée du traitement ainsi que durant les 3 mois suivant son arrêt en cas de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer.

Grossesse

L'enzalutamide n'est pas destiné aux femmes. L'enzalutamide est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de l'être (voir rubriques Contre-indications et Données de sécurité précliniques). Il n'existe pas de données chez l'être humain concernant l'utilisation de l''enzalutamide durant la grossesse. Étant donné les conséquences pharmacologiques de l'inhibition du signal des récepteurs des androgènes, on s'attend à ce que l'utilisation de l'enzalutamide chez la femme enceinte induise des modifications du point de vue des taux hormonaux susceptibles d'influencer le développement foetal.

Allaitement

L'enzalutamide n'est pas destiné aux femmes. On ne sait pas si l'enzalutamide ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Fécondité

Des études menées chez l'animal ont montré que l'enzalutamide influence le système reproducteur des rats et des chiens mâles (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Étant donné l'activité pharmacologique des inhibiteurs du signal des récepteurs des androgènes, on ne peut pas exclure un effet sur la fertilité masculine chez l'être humain.

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, est déconseillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ; elle devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Effet d'autres médicaments sur l'exposition à l'enzalutamide

Inhibiteurs et inducteurs du CYP2C8

Le CYP2C8 joue un rôle important dans l'élimination de l'enzalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Après une administration orale de gemfibrozil, un puissant inhibiteur du CYP2C8, (600 mg deux fois par jour) à des sujets sains masculins, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté de 4,5 fois tandis que la Cmax a diminué de 18% ; l'ASC et la Cmax du métabolite actif ont diminué respectivement de 25% et de 44%. Il convient d'éviter les puissants inhibiteurs (ex : gemfibrozil) ou inducteurs (ex : rifampicine) du CYP2C8 ou de les utiliser avec prudence durant le traitement avec enzalutamide.

Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

Le CYP3A4 joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'enzalutamide. Après une administration orale d'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, (200 mg une fois par jour) à des sujets sains masculins, l'ASC de l'enzalutamide a augmenté de 41 % tandis que la Cmax est restée fondamentalement inchangée (diminution de 2%) ; l'ASC du métabolite actif a augmenté de 21 % tandis que la Cmax a diminué de 14%. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire lorsque l'enzalutamide est co-administré avec des inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4.

Effet de l'enzalutamide sur l'exposition à d'autres médicaments

Induction enzymatique

L'enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19. L'administration concomitante d'enzalutamide (160 mg une fois par jour) avec des doses orales uniques de substrats des CYP sensibles chez des patients atteints de cancer de la prostate a entrainé une diminution de 86% de l'ASC du midazolam (substrat du CYP3A4), une diminution de 56% de l'ASC de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) et une diminution de 70% de l'ASC de l'oméprazole (substrat du CYP2C19). L'uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT1A1) pourrait également avoir été induite. Si on les considère dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que l'enzalutamide provoque une induction enzymatique via l'activation du récepteur nucléaire PXR (nuclear pregnane X receptor).

En raison de la longue demi-vie de l'enzalutamide (5,8 jours, voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), ses effets sur les enzymes peuvent perdurer pendant un mois ou plus après l'arrêt du traitement. Par conséquent, il convient d'utiliser avec prudence les médicaments étant dotés d'une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19 et de l'UGT1A1 lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec l'enzalutamide en raison d'un risque de diminution de leur efficacité.

Ceux-ci peuvent être contre-indiqués avec l'enzalutamide, déconseillés ou nécessiter une adaptation posologique pour maintenir leurs concentrations plasmatiques thérapeutiques. Ces substrats comprennent, entre autres, les substances suivantes :

Sont contre-indiqués :

+ cabazitaxel, praziquantel, télaprevir, voriconazole, inhibiteurs de protéases boostées par ritonavir (voir rubrique Contre-indications)

Sont déconseillés :

+ quinine, ranolazine, simvastatine, télithromycine, posaconazole, nimodipine, névirapine, midazolam, kétoconazole, itraconazole, inhibiteurs de tyrosines kinases, irinotecan, fluconazole, fentanyl, dronédarone, dabigatran, bosentan, boceprevir, atorvastatine, aprépitant, miansérine, sertraline (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Nécessitent une précaution d'emploi :

+ albendazole, antagonistes des canaux calciques sauf nimodipine, antiarythmiques de classe IA, , antidiabétiques glitazones, buspirone, carbamazépine, carvédilol, clozapine, déférasirox, digitoxine, efavirenz, glucocorticoïdes, halopéridol, hormones thyroïdiennes, immunosuppresseurs, isoniazide, ivabradine, linézolide, métronidazole, méthadone, minéralocorticoïdes, montélukast, morphine, propafénone, terbinafine, tiagabine, acide valproïque, zolpidem et zopiclone.

+ Antivitamines K : diminution de l'effet de l'antivitamine K par augmentation de son métabolisme hépatique. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique et biologique (INR) doivent être réalisées pendant l'association et dans le mois qui suit l'arrêt d'enzalutamide (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Substrats de la P-gp

Association faisant l'objet d'une précaution d'emploi :

Des données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la P-gp, un transporteur d'efflux. L'effet de l'enzalutamide sur les substrats de la P-gp n'a pas été étudié in vivo ; cependant, en conditions d'utilisation clinique, l'enzalutamide pourrait être un inducteur de la P-gp via l'activation du PXR. Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments dotés d'une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats de la P-gp (ex : colchicine, dabigatran etexilate, digoxine) lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec l'enzalutamide en raison d'un risque de moindre absorption, ceux-ci peuvent nécessiter une adaptation posologique pour maintenir les concentrations plasmatiques optimales.

Substrats du CYP2C8

L'enzalutamide (160 mg une fois par jour) a augmenté de 20% l'ASC de la pioglitazone (substrat du CYP2C8). Cet effet n'est pas considéré comme cliniquement pertinent, et aucune adaptation posologique systématique n'est donc nécessaire lors de l'administration concomitante de l'enzalutamide et d'un substrat du CYP2C8 (par exemple : répaglinide, triméthoprime).

Substrats de la BCRP et de la MRP2

Association faisant l'objet d'une précaution d'emploi :

Des données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistant protein BCRP) et de la MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) à des concentrations cliniquement significatives au niveau de la paroi gastro-intestinale durant l'absorption. Par conséquent, l'enzalutamide pourrait accroître les concentrations plasmatiques de médicaments co-administrés qui sont des substrats de la BCRP ou de la MRP2. Les effets de l'enzalutamide sur les substrats de la BCRP et de la MRP2 n'ont pas été étudiés in vivo.

Il convient d'utiliser avec prudence les médicaments administrés par voie orale dotés d'une marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats de la BCRP ou de la MRP2 (ex : méthotrexate) lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante avec l'enzalutamide ; ceux-ci peuvent nécessiter une adaptation posologique pour maintenir les concentrations plasmatiques optimales.

Effet des aliments sur l'exposition à l'enzalutamide

Les aliments n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur le niveau d'exposition de l'enzalutamide. Lors des études cliniques, l'enzalutamide a été administré sans tenir compte de la prise de nourriture.

Posologie

La dose recommandée d'enzalutamide est de 160 mg (quatre capsules de 40 mg) en une prise orale journalière unique.

L'enzalutamide peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Si un patient oublie de prendre l'enzalutamide à l'heure habituelle, la dose prescrite devra être prise le plus près possible de l'heure habituelle. Si un patient oublie une dose durant une journée entière, le traitement devra être repris le jour suivant avec la dose journalière habituelle.

Populations spécifiques

Patients âgés

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée (Classe A ou B de Child-Pugh ; voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

L'administration est déconseillée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'administration est déconseillée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou d'une insuffisance rénale terminale (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation d'enzalutamide 40 mg capsules molles au sein de la population pédiatrique car le cancer de la prostate n'existe pas chez les enfants et les adolescents.

Mode d'administration

Les capsules molles d'enzalutamide doivent être avalées entières avec de l'eau et peuvent être prises pendant ou en dehors des repas.

3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Il n'existe aucun antidote à l'enzalutamide. En cas de surdosage, il faut arrêter le traitement avec enzalutamide et mettre en place des mesures symptomatiques générales en tenant compte de la demi-vie de 5,8 jours. Après un surdosage, les patients peuvent être exposés à un risque accru de convulsions.

Classe pharmacothérapeutique : non encore attribuée, code ATC : non encore attribué

Mécanisme d'action

On sait que le cancer de la prostate est sensible aux androgènes et qu'il répond à l'inhibition du signal des récepteurs des androgènes. Malgré des concentrations faibles voire non détectables d'androgènes sériques, la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes continue à favoriser la progression de la maladie. La stimulation de la croissance des cellules tumorales via les récepteurs des androgènes nécessite une translocation nucléaire et une liaison à l'ADN. L'enzalutamide est un inhibiteur puissant de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes, qui en bloque plusieurs étapes. L'enzalutamide inhibe de manière compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs, il inhibe la translocation nucléaire des récepteurs activés et inhibe leur fixation sur l'ADN, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes et dans les cellules prostatiques cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Le traitement par l'enzalutamide ralentit la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose ainsi qu'une régression tumorale. Dans les études précliniques, l'enzalutamide n'a pas montré d'activité agoniste sur les récepteurs aux androgènes.

Effets pharmacodynamiques

Dans le cadre d'une étude clinique de phase 3, menée chez des patients chez lesquels une chimiothérapie préalable au docétaxel avait échoué, 54% des patients traités avec l'enzalutamide ont présenté une diminution d'au moins 50% des taux de PSA par rapport à la valeur initiale, contre 1,5% des patients ayant reçu le placebo.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de l'enzalutamide ont été évaluées chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, ayant reçu du docétaxel et qui étaient traités par un analogue de la GnRH ou qui avaient subi une orchidectomie, dans le cadre d'une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo.

Un total de 1199 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et recevaient soit l'enzalutamide par voie orale à une dose de 160 mg une fois par jour (N=800), soit un placebo une fois par jour (N=399). Les patients pouvaient prendre de la prednisone, si besoin.

Les patients étaient traités dans les 2 bras de l'étude jusqu'à la progression de la maladie (définie par une progression radiographique confirmée ou par l'apparition d'un événement osseux), jusqu'à l'instauration d'un nouveau traitement systémique antinéoplasique, jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la décision d'interrompre le traitement.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales suivantes des patients étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 69 ans (intervalle de 41-92 ans) et la distribution par appartenance ethnique était de 92,7% de Caucasiens, 3,9% de sujets d'origine ethnique noire, 1,1% de sujets d'origine ethnique asiatique et 2,1% de sujets d'autres groupes ethniques. L'indice de performance à l'échelle ECOG était de 0-1 chez 91,5% des patients et de 2 chez 8,5% des patients ; 28,4% présentaient un score au Questionnaire concis sur la douleur (Brief Pain Inventory) ≥4 (moyenne des pires douleurs rapportées par le patient au cours des dernières 24 heures calculée pendant les sept jours précédant la randomisation). La majorité (91,2%) des patients présentaient des métastases osseuses et 23,2% montraient une atteinte viscérale pulmonaire et/ou hépatique.

L'analyse intermédiaire prédéfinie dans le protocole après 520 décès a montré une supériorité statistiquement significative de la médiane de survie globale chez les patients traités avec l'enzalutamide par rapport à ceux traités avec le placebo (Tableau 2).

Tableau 2 : Survie globale des patients traités par l'enzalutamide ou sous placebo (Analyse en intention de traiter)

^a La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank stratifié selon le statut de score de performance ECOG (0-1 versus 2) et selon le score moyen de douleur (< 4 versus ≥ 4)

^b Le risque relatif est dérivé d'un modèle à risques proportionnels stratifié ; un risque relatif < 1 est en faveur de l'enzalutamide

L'analyse de survie en sous-groupes a montré un avantage de survie constant pour le traitement avec l'enzalutamide.

Outre l'amélioration observée au niveau de la survie globale, les critères d'évaluation secondaires de l'étude, décrits ci-dessous, étaient en faveur de l'enzalutamide et étaient statistiquement significatifs après ajustement en analyse multivariée :

La survie sans progression radiographique était de 8,3 mois pour les patients traités par l'enzalutamide et de 2,9 mois pour les patients sous placebo (RR = 0,404 ; IC à 95% : [0,350 - 0,466]) ; p < 0,0001).

Les diminutions confirmées du taux de PSA de 50% ou de 90% étaient de 54,0% et 24,8% chez les patients traités par l'enzalutamide et de 1,5% et 0,9% chez les patients sous placebo (p < 0,0001). Le temps médian jusqu'à progression du taux de PSA était de 8,3 mois pour les patients traités par l'enzalutamide et de 3,0 mois pour les patients sous placebo (RR = 0,248 ; IC à 95% : [0,204 ; 0,303] ; p < 0,0001).

Le délai médian jusqu'au premier événement osseux (« skeletal-related event », SRE) était de 16,7 mois pour les patients traités par l'enzalutamide et de 13,3 mois pour les patients sous placebo (RR = 0,688 ; IC à 95% : [0,566 ; 0,835] ; p < 0,0001). Un événement osseux était défini comme une radiothérapie ou une chirurgie osseuse, une fracture osseuse pathologique, une compression médullaire ou une modification du traitement antinéoplasique pour traiter les douleurs osseuses.

Le taux de réponse en termes de qualité de vie (Évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux - Prostate ; FACT-P pour « Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate ») était de 43,2% pour les patients traités par l'enzalutamide de 18,3% pour les patients sous placebo (p < 0,0001).

Le taux de réponse radiographique objective, évaluée par l'investigateur (définie comme la somme des réponses partielles et complètes) pour les patients traités par l'enzalutamide était de 28,9% contre un taux de réponse objective de 3,8% pour les patients sous placebo (p < 0,0001).

Le risque de progression de la douleur était réduit de 44% pour les patients traités par l'enzalutamide par rapport aux patients sous placebo (RR = 0,56 ; IC à 95% : [0,41 ; 0,78] ; p = 0,0004). Le temps médian jusqu'à progression de la douleur était de 13,8 mois pour les patients sous placebo et non atteint pour les patients traités par l'enzalutamide. La progression de la douleur était définie par une augmentation de la douleur au-dessus de la valeur initiale (évaluée par le questionnaire FACT-P), cette augmentation étant confirmée par une deuxième évaluation, effectuée dans les 3 semaines ou plus.

La diminution de la mortalité globale a été obtenue alors que la proportion de patients ayant reçu une chimiothérapie ultérieure était supérieure dans le groupe placebo (61.4 % vs. 42%) : abiraterone [24.3% vs. 20.9%], cabazitaxel [13.8% vs. 9.8%], - docetaxel [14.3% vs. 8.5%], mitoxantrone [8.0% vs. 2.6%], et mitoxantrone hydrochloride [3.0% vs. 0.0% ].

Il n'y a pas de données chez les patients traités antérieurement par abiratérone (critère d'exclusion) et 3 patients avaient reçu un traitement antérieur cabazitaxeldans l'étude AFFIRM.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'enzalutamide dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le cancer de la prostate (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La pharmacocinétique de l'enzalutamide a été étudiée chez des patients atteints de cancer de la prostate et chez des sujets sains de sexe masculin. La demi-vie terminale moyenne (t1/2) de l'enzalutamide chez les patients, après une dose orale unique, est de 5,8 jours (intervalle compris entre 2,8 et 10,2 jours) et l'état d'équilibre est atteint en un mois environ. En cas d'administration orale quotidienne, l'enzalutamide s'accumule environ 8,3 fois par rapport à une dose unique. Les fluctuations journalières des concentrations plasmatiques sont faibles (le rapport entre la concentration maximale et minimale est de 1,25). La clairance de l'enzalutamide se fait principalement via le métabolisme hépatique, en produisant un métabolite actif circulant à une concentration plasmatique environ identique à celle de l'enzalutamide.

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l'enzalutamide chez les patients s'observent 1 à 2 heures après l'administration. Sur la base d'une étude de bilan de masse menée chez l'homme, l'absorption orale de l'enzalutamide est estimée à au moins 84,2%. L'enzalutamide n'est pas un substrat des transporteurs d'efflux P-gp ou BCRP. À l'équilibre, les valeurs de Cmax moyennes pour l'enzalutamide et son métabolite actif sont respectivement de 16,6 µg/ml (CV de 23 %) et de 12,7 µg/ml (CV de 30%).

Les aliments n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur le niveau d'absorption. Lors des études cliniques, l'enzalutamide a été administré sans tenir compte de la prise de nourriture.

Distribution

Le volume de distribution apparent (VAD) moyen de l'enzalutamide chez les patients après une dose orale unique est de 110 L (CV de 29 %). Le volume de distribution de l'enzalutamide est plus élevé que le volume d'eau total de l'organisme, ce qui indique une distribution extravasculaire étendue. Des études menées chez les rongeurs indiquent que l'enzalutamide et son métabolite actif peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique.

L'enzalutamide est lié à 97% - 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le métabolite actif est lié à 95% aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

L'enzalutamide est fortement métabolisé. Il existe deux métabolites majeurs dans le plasma humain : le N-desméthyl enzalutamide (actif) et un dérivé d'acide carboxylique (inactif). L'enzalutamide est métabolisé par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4/5 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions), lesquels jouent tous deux un rôle dans la formation du métabolite actif. L'enzalutamide n'est pas métabolisé in vitro par le CYP1A1, le CYP1A2, le CYP2A6, le CYP2B6, le CYP2C9, le CYP2C18, le CYP2C19, le CYP2D6 ou le CYP2E1.

Les études in vitro montrent que l'enzalutamide et/ou son métabolite actif sont des inhibiteurs du CYP2C8 et du CYP2C19, avec des effets inhibiteurs moindres sur le CYP2B6 et le CYP2C9. En conditions d'utilisation clinique, l'enzalutamide est un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19 et n'a aucun effet cliniquement significatif sur le CYP2C8 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Élimination

La clairance apparente (Cl) moyenne de l'enzalutamide chez les patients est comprise entre 0,520 et 0,564 l/h.

Après une administration orale d'enzalutamide marqué au C¹⁴, 84,6% de la radioactivité sont retrouvés dans les 77 jours suivant la dose : 71,0% sont récupérés dans l'urine (principalement sous la forme du métabolite inactif, avec des traces d'enzalutamide et du métabolite actif) et 13,6% sont retrouvés dans les selles (0,39% de la dose sous forme d'enzalutamide inchangé).

Les données in vitro indiquent que l'enzalutamide n'est pas un substrat du polypeptide transporteur d'anion organique 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, ou du transporteur de cation organique 1 (OCT1).

Les données in vitro indiquent que l'enzalutamide et ses métabolites majeurs n'inhibent pas les transporteurs suivants à des concentrations cliniquement significatives : OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, transporteur d'anion organique 1 (OAT1) ou OAT3.

Linéarité

Aucun écart majeur par rapport à la proportionnalité de dose dans l'intervalle posologique allant de 40 à 160 mg n'a été observé. Les valeurs de Cmin à l'équilibre de l'enzalutamide et du métabolite actif chez chaque patient sont restées constantes pendant plus d'un an de traitement chronique, ce qui démontre une pharmacocinétique linéaire dans le temps une fois que l'état d'équilibre est atteint.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucune étude sur l'insuffisance rénale n'a été réalisée pour l'enzalutamide. Les patients présentant une créatinine sérique > 177 µmol/l (2 mg/dl) ont été exclus des essais cliniques. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients qui présentent des valeurs de clairance de la créatinine (Cl Cr) calculées ≥ 30 ml/min (estimées par la formule de Cockcroft et Gault).

L'enzalutamide n'a pas été évalué chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou de maladie rénale terminale. Il est peu probable que l'enzalutamide soit éliminé de manière significative par une hémodialyse intermittente ou une dialyse péritonéale continue ambulatoire (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients atteints d'insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'enzalutamide a été étudiée chez des sujets atteints d'une insuffisance hépatique initiale légère (N=6) ou modérée (N=8) (respectivement Classe A et B de Child-Pugh) ainsi que chez 14 sujets témoins correspondants présentant une fonction hépatique normale. Après une dose orale unique de 160 mg d'enzalutamide, les paramètres d'exposition pour l'enzalutamide ont augmenté respectivement d'environ 24% et 29% chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée, par rapport aux sujets témoins sains. L'insuffisance hépatique a induit des effets minimes similaires sur l'ASC du métabolite actif. De manière générale, ces résultats suggèrent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique initiale légère ou modérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ont été exclus des études cliniques (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Personnes âgées

Des 800 patients inclus dans l'étude de phase 3 ayant reçu l'enzalutamide, 568 patients (71%) étaient âgés de 65 ans et plus et 199 patients (25%) étaient âgés de 75 ans et plus. Il n'a pas observé de différences globales de sécurité ou d'efficacité entre ces patients âgés et les patients plus jeunes. Sur la base de l'analyse de pharmacocinétique de la population pour l'âge, les âges extrêmes de l'étude AFFIRM de 41 et de 92 ans ont été comparés à l'âge de 69 ans (âge médian des patients de cette étude). Par rapport à la clairance apparente d'un individu âgé de 69 ans, les individus de 41 et 92 ans étaient associés respectivement à une augmentation de 4% et une diminution de 2% de la clairance apparente. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

L'enzalutamide peut avoir des effets non négligeables sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines : convulsions, hallucinations visuelles, troubles de l'attention et de la mémoire, céphalées, fatigue, troubles cognitifs.

Si les patients ressentent des symptômes qui affectent leur vision ou leur concentration, ou leur capacité à réagir, il faut leur conseiller de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines (voir rubrique Effets indésirables).

L'enzalutamide n'a pas fait l'objet d'études de toxicologie des fonctions de la reproduction ou du développement mais lors d'études menées chez le rat (4 et 26 semaines) et le chien (4 et 13 semaines), il a été observé une atrophie, une aspermie/hypospermie et une hypertrophie/hyperplasie au niveau de l'appareil reproducteur, ce qui concorde avec l'activité pharmacologique de l'enzalutamide. Dans les études menées chez le rat (4 et 26 semaines) et le chien (4 et 13 semaines), les modifications observées au niveau des organes reproducteurs associées à l'enzalutamide étaient des diminutions du poids des organes avec atrophie de la prostate et de l'épididyme. Les autres modifications du tissu reproducteur comprenaient une hypertrophie/hyperplasie de l'hypophyse et une atrophie des vésicules séminales chez le rat et une hypospermie testiculaire et une dégénérescence des tubules séminifères chez le chien. Des différences entre mâles et femelles ont été observées au niveau des glandes mammaires (atrophie chez les mâles et hyperplasie lobulaire chez les femelles). Les modifications des organes reproducteurs concordaient, pour les deux espèces, avec l'activité pharmacologique de l'enzalutamide et ont disparu ou se sont partiellement résolues après une période de récupération de 8 semaines. Il n'a été observé aucune autre modification importante d'un point de vue clinique ou histopathologique dans tout autre système d'organes, y compris le foie, et ce pour les deux espèces.

L'enzalutamide n'a pas induit de mutations au niveau du test de mutagenèse microbienne (Ames) et n'a pas montré d'effet clastogène tant au niveau du test cytogénétique in vitro sur les cellules de lymphome de souris qu'au niveau du test du micronoyau in vivo chez la souris. Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l'enzalutamide. L'enzalutamide n'était pas phototoxique in vitro.

Évaluation du risque environnemental

L'exposition environnementale prédite à l'enzalutamide est très faible et il n'existe pas d'autres problèmes environnementaux. Il n'est pas attendu de risque pour l'environnement dû à l'utilisation de l'enzalutamide conformément à la prescription chez les patients.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Capsule molle, allongée, opaque, blanche à blanc cassé avec MDV imprimé à l'encre noire.

120 capsules molles en flacon (PEHD).