REGORAFENIB comprimé pelliculé 40 mg, emballage de 3 flacons de 28

Régorafénib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRm), en échec de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'un traitement par anti-VEGF ou, par une anti-EGFR (si le cancer exprime le gène KRAS non muté [type sauvage]), ou en cas de contre indication à ces traitements.

Les données cliniques reposent sur une étude de phase III dans laquelle n'étaient inclus que des patients ayant un ECOG ≤ 1.

Hypersensibilité au régorafenib ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Effetshépatiques

Des cas d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés chez 0,3% des 1 100 patients traités par régorafénib au cours des essais cliniques. Les biopsies hépatiques réalisées chez ces patients ont montré une nécrose hépatocytaire avec infiltration lymphocytaire.

Dans l'étude de phase 3, une insuffisance hépatique fatale a été rapportée chez 1.6% des patients traités par régorafénib et 0,4% des patients du bras placébo.

Il est recommandé d'effectuer un contrôle du bilan hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant l'instauration du traitement, toutes les deux semaines pendant les 2 premiers mois du traitement puis au moins une fois par mois ou plus fréquemment si cliniquement indiqué.

Le régorafénib est un inhibiteur del'UGT1A1 (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une hyperbilirubinémie légère, indirecte (non conjuguée), peut survenir chez les patients atteints du syndrome de Gilbert.

En cas d'altération du bilan hépatique considérée comme liée au traitement, une modification de la posologie, un arrêt temporaire voire définitif du traitement, peuvent être nécessaires (voir rubrique Posologie et mode d'administration, « Ajustements posologiques »).

Une surveillance étroite de la tolérance globale est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Le régorafénib n'ayant pas été étudié chez les patients présentant une insuffisancehépatique sévère (Child-Pugh C), son utilisation n'est pas recommandée dans cette population (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hémorragie

Régorafénib a été associé à une incidence accrue des événements hémorragiques, dont certains ont été fatals (voir rubrique Effets indésirables) L'incidence des hémorragies (tout grade) était de 21% dans le bras régorafénib et 8% dans le bras placébo de l'étude de phase 3. Des hémorragies fatales ont été observées chez 0,8% des patients traités par régorafénib. Il s'agissait d'hémorragies respiratoires, gastro intestinales ou urogénitales. Les numérations sanguines et les paramètres de coagulation doivent être surveillés chez les patients à risque et chez ceux qui sont traités par des anticoagulants ou d'autres traitements augmentant le risque hémorragique. En cas d'hémorragie sévère nécessitant une intervention médicale en urgence, régorafénib devra être arrêté définitivement.

Ischémie cardiaque et infarctus du myocarde

Régorafénib a été associé à une incidence accrue des ischémies myocardiques et des infarctus (1,2% chez les patients traités par régorafénib versus 0,4% dans le bras placebo) (voir rubrique Effets indésirables).

Les signes et symptômes cliniques d'ischémie myocardique doivent être surveillés, chez les patients présentant des antécédents de cardiopathie ischémique. En cas d'apparition d'une ischémie cardiaque et/ou d'un infarctus, il est recommandé d'interrompre le traitement par régorafénib jusqu'à la résolution des troubles. Ladécision de réinstaurer le traitement devra être prise après évaluation du bénéfice et des risques potentiels pour le patient. En l'absence de résolution des symptômes, le traitement par régorafénib sera définitivement arrêté.

Les patients ayant des antécédents d'ischémies myocardiques et d'infarctus ou ayant une maladie coronaire instable récents n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible

Des syndromes de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (LEPR) ont été décrits en association avec le traitement par régorafénib (voir rubrique Effets indésirables). Les signes et symptômes de la LEPR comprennent des crises convulsives, des céphalées, des altérations de l'état mental, des troubles de la vision ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de la LEPR doit être confirmé parl'imagerie cérébrale. En cas d'apparition d'une LEPR, il est recommandé d'arrêter le traitement par régorafénib, ainsi que de prendre des mesures pour contrôler l'hypertension et d'assurer une prise en charge médicale des autres symptômes.

Hypertension artérielle

Régorafénib a été associé à une augmentation de l'incidence de l'hypertension artérielle (30% chez les patients traités par régorafénib versus 8% dans le bras placebo dans l'étude de phase 3) (voir rubrique Effets indésirables). Des crises hypertensives ont été rapportées chez 0,18% des 1 100 patients traités par régorafénib.

La pression artérielle doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par régorafénib puis au moins toutes les semaines pendant les 6 premières semaines de traitement. En cas d'hypertension sévère ou persistante en dépit d'une prise en charge médicale adéquate, le traitement par régorafénib doit être temporairement interrompu et/ou la dose doit être réduite (voir rubrique Posologie et mode d'administration, « Ajustements posologiques »). En cas de crise hypertensive, le traitement par régorafénib doit être définitivement arrêté.

Perforation et fistule gastro-intestinales

Des cas de perforation et de fistules gastro-intestinales ont été rapportés chez 0,6% des 1 100 patients traités par régorafénib (voir rubrique Effets indésirables). Ces événements sont également connus pour être des complications fréquentes liées à la maladie chez les patients atteints de tumeurs intra-abdominales. En cas d'apparition d'une perforation ou d'une fistule gastro-intestinale, le traitement par régorafénib doit être arrêté.

Troubles de la cicatrisation

Les médicaments anti-angiogéniques peuvent inhiber la cicatrisation ou interférer avec cette dernière, il est donc recommandé d'interrompre temporairement le traitement par régorafénib par mesure de précaution chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure. La décision de réinstaurer le traitement par régorafénib après une intervention chirurgicale majeure devra s'appuyer sur le jugement clinique du médecin concernant l'avancée de la cicatrisation.

Toxicité dermatologique

Le syndrome main-pied (SMP/érythrodysesthésie palmo-plantaire) et les éruptions cutanées sont les effets indésirables dermatologiques les plus fréquemment observés avec régorafénib (voir rubrique Effets indésirables).L'incidence des syndromes main-pied était de 45 % dans le bras régorafénib versus 7% dans le bras placebo et l'incidence des SMP de grade 3 était de 17 % dans le bras régorafénib versus 0% dans le bras placebo, dans l'essai de phase3.

L'incidence des rashs était de 26 % dans le brasrégorafénib versus 4% dans le bras placebo et l'incidence des rashs de grade 3 était de 6 % dans le brasrégorafénib versus <1 % dans le bras placebo, dans l'essai de phase 3.

Les mesures préventives contre le SMP comprennent le contrôle des callosités et l'utilisation de semelles intérieures molletonnées et de gants afin de protéger la plante des pieds et la paume des mains contre le stress des pressions. La prise en charge du SMP pourra inclure l'utilisation de crèmes kératolytiques (par exemple, à base d'urée, d'acide salicylique ou d'alpha-hydroxy-acide appliquées avec parcimonie sur les régions affectées uniquement), de crèmes crèmes hydratantes (appliquées à volonté) pour soulager les symptômes.

Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire du traitement par régorafénib, ou un arrêt définitif en cas de réaction sévère ou persistante, devront être envisagés (voir rubrique Posologie et mode d'administration, « Ajustements posologiques »).

Anomalies biochimiques et métaboliques

Régorafénib a été associé à une incidence accrue d'anomalies électrolytiques (y compris des cas d'hypophosphatémie, d'hypocalcémie, d'hyponatrémie et d'hypokaliémie) et d'anomalies métaboliques (y compris des élévations de la thyréostimuline [TSH], de la lipase et de l'amylase). Ces anomalies sont généralement de sévérité légère à modérée, sans manifestations cliniques, et ne nécessitent habituellement pas d'interruption du traitement ou de réduction de la posologie.

Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques une fois par mois pendant le traitement par régorafénib et de mettre en place un traitement de substitution approprié conformément à la pratique clinique, si cela est nécessaire.

Une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt définitif de régorafénib devront être envisagés en cas d'anomalies significatives persistantes ou récurrentes (voir rubrique Posologie et mode d'administration, « Ajustements posologiques »).

Ce médicament contient 2,427 mmol (ou 55,8 mg) de sodium par dose (160 mg). À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global de régorafénib est basé sur les données issues de plus de 1 100 patients traités dans les essais cliniques, dont 500 dans un essai de phase 3 contrôlé versus placebo chez des patients atteints de cancer colorectal (CCR) métastatique.

Les effets indésirables observés le plus fréquemment (≥ 30 %) chez les patients traités par régorafénib sont l'asthénie/la fatigue, la diminution de l'appétit et de la prise alimentaire, le syndrome main-pied, la diarrhée, la perte de poids, les infections, l'hypertension et la dysphonie.

Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients traités par régorafénib sont les lésions hépatiques sévères, les hémorragies et les perforations gastro-intestinales. Un cas de Steven Johnson a été rapporté au cours des essais cliniques.

Tableaurécapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables observés au cours des essais cliniques avec régorafénib sont présentés dans le tableau 3. Ils sont catégorisés par classe de système d'organe (MedDRA, version 14.1). Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les affections liées, est utilisé. Les effets indésirables observés sont regroupés par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis sur la base de la convention suivante : très fréquent : > 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ; rare : ³ 1/10 000, < 1/1 000.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables observés dans les essais cliniques chez les patients traités par régorafénib

*              Des cas fatals ont été rapportés. **  Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire selon la terminologie MedDRA

^#                      Selon les critères du groupe de travail international DILI (drug-induced liver injury) définissant une lésion hépatique d'origine médicamenteuse

Description de certains effets indésirables

Au cours des essais cliniques, des cas d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés chez 0,3% des 1 100 patients traités par régorafénib. Dans l'étude de phase3, une insuffisance hépatique fatale a été rapportée chez 1,6% des patients traités par régorafénib et 0,4% des patients du bras placébo.

Dans l'essai de phase 3 contrôlé versus placebo mené chez des patients atteints de CCR métastatique, l'incidence globale des hémorragies/événements hémorragiques a été de 21,4 % chez les patients traités par régorafénib. Les événements hémorragiques ont été dans la plupart des cas de sévérité légère à modérée (Grades 1 et 2 : 19,2 %), plus particulièrement l'épistaxis (8,8 %).

Les événements fatals chez les patients traités par régorafénib ont été peu fréquents (0,8 %), et ont affecté les voies respiratoires, gastro-intestinales et génito-urinaires.

Dans l'essai de phase 3 contrôlé versus placebo mené chez des patients atteints de CCR métastatique, les infections ont été plus fréquentes chez les patients traités par régorafénib que chez les patients ayant reçu le placebo (tous grades confondus : 30,8 % contre 17,0 %). Les infections survenues chez les patients traités par régorafénib ont été pour la plupart de sévérité légère à modérée (Grades 1 et 2 : 22,0 %) ; il s'agissait notamment d'infections urinaires (7,2 %) ainsi que d'infections cutanéo-muqueuses et d'infections fongiques systémiques (6,6 %). Aucune différence n'a été observée entre les groupes de traitement s'agissant des évolutions fatales associées aux infections (0,6 % dans le groupe régorafénib contre 0,8 % dans le groupe placebo).

Dans l'essai de phase 3 contrôlé versus placebo mené chez des patients atteints de CCR métastatique, l'incidence globale du syndrome main-pied a été de 45,2 % chez les patients traités par régorafénib. Les syndromes main-pied ont été pour la plupart de sévérité légère à modérée (Grades 1 et 2 : 30,4 %) et ils sont apparus majoritairement au cours du premier cycle de traitement par régorafénib.

Anomalies biologiques

Les anomalies biologiques apparues sous traitement lors de l'essai de phase 3 contrôlé versus placebo mené chez des patients atteints de CCR métastatique, sont présentées dans le tableau 4 (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Tableau 2 : Anomalies biologiques apparues sous traitement au cours de l'essai de phase III contrôlé versus placebo mené chez des patients atteints de CCR métastatique

*              Échelle de classification clinique internationale CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), Version 3.0 **  rapport normalisé international (International Normalized Ratio)

^#               Pas de grade 4 indiqué dans l'échelle CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), Version 3.0

SURVEILLANCE DU TRAITEMENT :

- Contrôle du bilan hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant l'instauration du traitement, toutes les deux semaines pendant les 2 premiers mois du traitement puis au moins une fois par mois ou plus fréquemment si cliniquement indiqué.

- Numérations sanguines et paramètres de coagulation chez les patients à risque hémorragique et chez ceux qui sont traités par des anticoagulants ou d'autres traitements augmentant le risque hémorragique.

- Signes et symptômes cliniques d'ischémie myocardique chez les patients présentant des antécédents de cardiopathie ischémique.

- La pression artérielle doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par régorafénib puis au moins toutes les semaines pendant les 6 premières semaines de traitement.

- Contrôle des callosités et utilisation de semelles intérieures molletonnées et de gants afin de protéger la plante des pieds et la paume des mains contre le stress des pressions.

- Paramètres biochimiques et métaboliques une fois par mois.

PREVENIR IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- Troubles hépatiques : coloration jaunâtre de la peau et du blanc des yeux (ictère), urines sombres, fatigue excessive et somnolence inhabituelle, nausées ou vomissements ou perte d’appétit, confusion et/ou désorientation, ecchymoses (bleus) apparaissant facilement, douleur du côté droit de l’estomac.

- Hémorragie : présence de sang dans les selles ou des selles de couleur noire, présence de sang dans les urines, maux d’estomac, toux/vomissements contenant du sang.

- Infarctus du myocarde et ischémie myocardique (crise cardiaque et diminution de l’afflux sanguin vers les parois du coeur) : douleur dans la poitrine, essoufflement, douleur dans la mâchoire, tête qui tourne ou évanouissement, nausées ou vomissements, brûlures d’estomac, forte transpiration.

- Perforation ou fistule gastro-intestinale : diarrhée, déshydratation, douleurs intenses dans l’estomac, fièvre, frissons, vomissements de sang, sang dans les selles ou selles noires.

- Troubles cutanés appelés syndromes main-pied : rougeurs, douleur, gonflement, cloques.

EVITER la prise de jus de pamplemousse et de millepertuis pendant toute la durée du traitement.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du régorafénib chez la femme enceinte.

Compte tenu de son mécanismed'action, lerégorafénib est susceptible de provoquer des effets délétères chez le foetus en cas d'administration pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Régorafénib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Contraception

Les femmes susceptibles de procréer et les hommes doivent être informés que le régorafénib peut avoir des effets délétères sur le foetus et doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage du régorafénib et de ses métabolites dans le lait maternel.

Chez le rat, le régorafénib et ses métabolites sont excrétés dans le lait. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Le régorafénib pourrait avoir des effets délétères sur la croissance et le développement des nourrissons (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec régorafénib.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de régorafénib sur la fertilité chez l'Homme. Les résultats des études effectuées chez l'animal indiquent que le régorafénib peut altérer la fertilité des mâles et des femelles (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

CYP3A4

Les données in vitro indiquent que le régorafénib est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et par l'uridine diphosphate glucuronosyl-transférase UGT1A9.

Inhibiteur puissant du CYP3A4

L'administration de kétoconazole (400 mg pendant 18 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A4, avec une dose unique de régorafénib (160 mg au Jour 5) a entraîné une augmentation de l'exposition moyenne (ASC) au régorafénib d'environ 33 % et une réduction de l'exposition moyenne aux métabolites actifs, M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl), d'environ 90 %.

L'administration concomitante de régorafénib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (tel que clarithromycine, jus de pamplemousse, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télithromycine et voriconazole) doit être évitée.

Inducteur puissant du CYP3A4

L'administration de rifampicine (600 mg pendant 9 jours), un puissant inducteur du CYP3A4, avec une dose unique de régorafénib (160 mg au Jour 7) a entraîné une réduction de l'exposition moyenne (ASC) au régorafénib d'environ 50 %, une augmentation d'un facteur 3 à 4 de l'exposition moyenne au métabolite actif M-5, mais aucune modification de l'exposition au métabolite actif M-2.

L'administration concomitante de régorafénib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tel que rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) doit être évitée.

Substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9

Les données in vitro indiquent que le régorafénib et ses métabolites actifs M-2 et M-5 inhibent la glucuroconjugaison faisant intervenir les uridine diphosphate glucuronosyl-transférases UGT1A1 et UGT1A9 à des concentrations qui sont atteintes in vivo à l'état d'équilibre.

L'administration de régorafénib, suivie d'une pause de 5 jours avant l'administrationd'irinotécan a entraîné une augmentation d'environ 44 % de l'exposition moyenne (ASC) au SN-38, un substrat de l'UGT1A1 et un métabolite actif de l'irinotécan. Une augmentation d'environ 28 % de l'exposition moyenne à l'irinotécan a également été observée. Ceci indique que l'administration concomitante de régorafénib peut augmenter l'exposition systémique aux substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9.

Substrats de la BCRP et de la glycoprotéine P

Les données in vitro indiquent que le régorafénib est un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) et de la glycoprotéine P. L'administration de régorafénib peut donc augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments concomitants qui sont des substrats de la BCRP, tels que le méthotrexate, ou des substrats de la glycoprotéine P, tels que la digoxine.

Substratssélectifs des isoformes du CYP

Les données in vitro indiquent que le régorafénib est un inhibiteur compétitif des cytochromes CYP2C8 (K_i de 0,6 micromole), CYP2C9 (K_i de 4,7 micromoles), CYP2B6 (K_i de 5,2 micromoles) aux concentrations atteintes in vivo à l'état d'équilibre (pic de concentration plasmatique de 8,1 micromoles). La puissance inhibitrice in vitro vis-à-vis du CYP3A4 (K_i de 11,1 micromoles) et du CYP2C19 (K_i de 16,4 micromoles) est moins marquée.

uUne étude sur substrats-sondes, destinée à évaluer les effets de 14 jours d'administration de 160 mg de régorafénib sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats-sondes du CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C9 (S-warfarine), CYP2C19 (oméprazole) et CYP3A4 (midazolam), a été réalisée.

Les données de pharmacocinétiques montrent que le régorafénib peut être administré de façon concomitante aux substrats du CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 et CYP2C19 sans interaction médicamenteuse cliniquement significative.

Antibiotiques

Le profil de concentration en fonction du temps indique que le régorafénib et ses métabolites pourraient être soumis au cycle entéro-hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'administration concomitante d'antibiotiques altérant la flore gastro-intestinale pourrait interférer avec la circulation entéro-hépatique du régorafénib, ce qui pourrait entraîner une réduction de l'exposition au régorafénib.

1 Posologie

La dose recommandée est de 160 mg de régorafénib (4 comprimés de 40 mg) par voie orale une fois par jour pendant 3 semaines, suivi d'une semaine d'arrêt. L'ensemble des 4 semaines composant un cycle de traitement.

Régorafénib doit être pris à heure fixe chaque jour, après un repas léger pauvre en graisse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau.

Si une dose de Régorafénib est oubliée, elle doit être prise le jour-même dès que le patient s'aperçoit de l'oubli. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser la prise oubliée.

Le traitement sera poursuivi tant qu'un bénéfice est observé ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

2 Ajustements posologiques

Une interruption du traitement et/ou une diminution de la posologie peut s'avérer nécessaire en fonction de la tolérance. Les modifications de la posologie doivent être effectuées par paliers de 40 mg (un comprimé). La dose quotidienne minimale recommandée est de 80 mg. La dose quotidienne maximale est de 160 mg.

A)      Modifications de la posologie et mesures recommandées en cas syndrome main-pied (SMP/érythrodysesthésie palmo-plantaire),

Le traitement devra être définitivement interrompu en cas d'intolérance à la dose de 80 mg par jour.

B)      Modifications de la posologie et mesures recommandées en cas d'anomalies du bilan hépatique liées au médicament

Insuffisancehépatique

Aucune différence clinique pertinente n'a été observée au niveau de l'exposition des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) par rapport à ceux présentant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique du régorafénib n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Une surveillance étroite de la tolérance globale est recommandée chez ces patients (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Le régorafénib n'ayant pas été étudié chez les patients présentant une insuffisancehépatique sévère (Child-Pugh C), son utilisation n'est pas recommandée dans cette population.

Insuffisancerénale

Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n'a été observée au niveau de l'exposition entre les patients atteints d'insuffisancerénale légère (clairance de la créatinine : 60-89 mL/min/1,73m²) et ceux présentant une fonction rénale normale.

Des données de pharmacocinétiques limitées n'ont pas montré de différence au niveau de l'exposition des patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine : 30-59 mL/min/1,73m²). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisancerénale légère ou modérée (voir également rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine : <30mL/min/1,73m²).

Populationpédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Régorafénib chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Populationgériatrique

Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n'a été observée au niveau de la sécurité ou de l'efficacité entre les personnes âgées (65 ans et plus) et les patients plus jeunes. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées (voir également rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sexe

Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n'a été observée au niveau de la sécurité ou de l'efficacité entre les patients de sexe masculin et féminin. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe (voir également rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Différences ethniques

Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n'a été observée au niveau de la sécurité ou de l'efficacité entre les patients des différents groupes ethniques. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique (voir également rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Moded'administration

Voie orale.

Durée de conservation :

3 ans
Conserver le flacon soigneusement fermé après la première ouverture. Une fois le flacon ouvert, le médicament reste stable pendant 14 jours même en l'absence du dessicant. Passé ce délai, le produit doit être éliminé.

Pas précautions particulières de conservation :

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.
Conserver le dessicant dans le flacon.

Sans objet.

La plus forte dose de régorafénib étudiée cliniquement a été de 220 mg par jour. Les effets indésirables observés le plus fréquemment à cette dose ont été des événements dermatologiques, dysphonie, diarrhée, inflammation des muqueuses, sécheresse de la bouche, diminution de l'appétit, hypertension et fatigue.

Il n'existe aucun antidote spécifique au surdosage de régorafénib. En cas de surdosage suspecté, le traitement par régorafénib doit être immédiatement suspendu, les soins de support symptomatique les plus adaptés doivent être mis en place par un professionnel de santé et le patient doit être placé en observation jusqu'à stabilisation clinique.

Classe pharmaco-thérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteur de protéine kinase ; Code ATC : L01XE21

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le régorafénib est un inhibiteur des protéines kinases, y compris des kinases impliquées dans l'angiogénèse tumorale (VEGFR1, 2, 3, TIE2), l'oncogénèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^V600E) et le micro-environnement tumoral (PDGFR, FGFR). Dans les études précliniques, le régorafénib a fait preuve d'une activité anti-tumorale sur un large spectre de modèles tumoraux, notamment des modèles de tumeur colorectale, activité due à ses effets à la fois anti-angiogéniques et antiprolifératifs. En outre, le régorafénib a présenté des effets anti-métastatiques in vivo. Les principaux métabolites humains (M-2 et M-5) ont fait preuve d'efficacités similaires à celle du régorafénib chez les modèles in vitro aussi bien qu'in vivo.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité cliniques de régorafénib ont été évaluées dans une étude internationale de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (CORRECT), chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant présenté une progression de la maladie après l'échec de traitements standards.

Le principal critèred'évaluation de l'efficacité était la survie globale (SG). Les critèresd'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse tumorale objective et le taux de contrôle de la maladie.

Au total, 760 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 pour recevoir soit 160 mg de régorafénib (4 comprimés contenant chacun 40 mg de régorafénib) par voie orale une fois par jour (N = 505) associé aux soins de support, soit le placebo correspondant associé aux soins de support (N = 255), pendant 3 semaines suivies d'une semaine de pause sans traitement. La dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de 147 mg.

Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Une analyse intermédiaire planifiée del'efficacité a été réalisée une fois que 432 décès s'étaient produits. L'aveugle a été levé dans cette étude une fois que le seuil d'efficacité prédéfini a été franchi dans cette analyse intermédiaire planifiée de la SG, montrant des signes d'allongement de la survie avec régorafénib associé aux soins de support par rapport au placebo associé aux soins de support.

Parmi les 760 patients randomisés, l'âge médian était de 61 ans, 61 % étaient de sexe masculin, 78 % étaient caucasiens et tous les patients présentaient en début d'étude un indice de performance ECOG de 0 ou 1. La localisation primitive de la maladie était le côlon (65 %), le rectum (29 %) ou les deux (6 %). Une mutation KRAS a été rapportée chez 57 % des patients lors de l'inclusion dans l'étude.

La plupart des patients avaient déjà été traités en 3^e intention ou moins pour leur maladie métastatique. Les traitements antérieurs comprenaient une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, des anti-VEGF et, en cas de gène KRAS de type sauvage, des anti-EGFR.

L'ajout de régorafénib aux soins de support a été associéà une survie significativement plus longue par rapport au placebo plus les soins de support, avec un hazard ratio de 0,774 (p = 0,005178 pour le test du log-rank stratifié) et une SG médiane de 6,4 mois vs. 5,0 mois [IC à 95 % : 0,636-0,942] (voir le tableau 3). La SSP a été significativement plus longue chez les patients traités par régorafénib associé aux soins de support (HR : 0,494 ; p < 0,000001 ; voir le tableau 5). Le bénéfice en termes de SG et de SSP a été considéré comme indépendant de l'âge, de la présence ou non d'une mutation KRAS et du nombre de traitements antérieurs.

Tableau 3 : Données d'efficacité issues de l'étude CORRECT

* Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de régorafénib

Absorption

Des pics moyens de concentration plasmatique du régorafénib de 2,5 mg/l sont atteints en 3 à 4 heures environ suite à l'administration d'une dose orale unique de 160 mg de régorafénib sous la forme de 4 comprimés contenant chacun 40 mg. La biodisponibilité relative moyenne des comprimés par comparaison à une solution buvable est de 69-83 %.

Les concentrations du régorafénib et de ses principaux métabolites ont été maximales lorsque le médicament a été administré suite à un petit-déjeuner à faible teneur lipidique (léger), par comparaison à un petit-déjeuner à forte teneur lipidique ou à une administration à jeun. L'exposition au régorafénib et aux deux métabolites actifs, suite à un petit-déjeuner à faible teneur lipidique, a été de 20-40 % plus élevée que celle observée à jeun.

Distribution

Le profil des concentrations plasmatiques en fonction du temps, pour le régorafénib ainsi que pour les principaux métabolites en circulation, ont fait apparaître de multiples pics au cours de l'intervalle de 24 heures entre les doses, lesquels ont été attribués au cycle entéro-hépatique. Le taux de liaison du régorafénib aux protéines plasmatiques humaines est élevé (99,5 %).

Métabolisme/biotransformation

Le régorafénib est principalement métabolisé dans le foie par métabolisation oxydative, par l'intermédiaire du CYP3A4, ainsi que par glucuroconjugaison par l'intermédiaire de l'UGT1A9. Deux métabolites majeurs et six métabolites mineurs du régorafénib ont été identifiés dans le plasma. Les principaux métabolites circulants du régorafénib dans le plasma humain sont le M-2 (N-oxyde) et le M-5 (N-oxyde et N-déméthyl), qui sont pharmacologiquement actifs et dont les concentrations sont similaires à celle du régorafénib à l'état d'équilibre. Le taux de liaison des métabolites M-2 et M-5 aux protéines plasmatiques est plus élevé (99,8 % et 99,95 %, respectivement) que celui du régorafénib.

Les métabolites primaires peuvent êtreréduits ou hydrolysés par la flore microbienne dans le tractus gastrointestinal, ce qui permet une réabsorption du médicament et des métabolites non conjugués (cycle entéro-hépatique).

Élimination

Après administration orale, la demi-vie d'élimination moyenne du régorafénib et de son métabolite M-2 dans le plasma est comprise entre 20 et 30 heures d'après les différentes études. La demi-vie d'élimination moyenne du métabolite M-5 est d'environ 60 heures (comprise entre 40 et 100 heures).

Environ 90 % de la dose radioactive ont été récupérés dans un délai de 12 jours après administration, dont environ 71 % excrétés dans les selles (47 % sous forme de substance mère, 24 % sous forme de métabolites) et environ 19 % dans les urines sous forme glucuroconjuguée. La substance mère retrouvée dans les selles peut provenir de la décomposition intestinale des métabolites conjugués, ainsi que du médicament non absorbé.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition systémique au régorafénib à l'état d'équilibre augmente proportionnellement à la dose jusqu'à 60 mg et de façon moins que proportionnelle aux doses supérieures à 60 mg. L'accumulation du régorafénib à l'état d'équilibre aboutit à une augmentation d'un facteur 2 des concentrations plasmatiques, ce qui est cohérent avec la demi-vie d'élimination et la fréquence d'administration. À l'état d'équilibre, le régorafénib atteint un pic de concentration plasmatique moyen d'environ 3,9 mg/l (8,1 micromoles) après administration orale de 160 mg de régorafénib et le rapport entre pic et nadir des concentrations plasmatiques moyennes est inférieur à 2.

Insuffisancehépatique

L'exposition au régorafénib et à ses métabolites M-2 et M-5 est comparable chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et chez les patients dont la fonction hépatique est normale.

Les données limitées disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) indiquent une exposition similaire à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique est normale suite à l'administration d'une dose unique de 100 mg de régorafénib.

Insuffisancerénale

L'exposition au régorafénib à l'état d'équilibre est comparable chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les données limitées issues des études de phase 1 et 2 indiquent que l'intervalle d'exposition, chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée, est comparable à celui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou au stade terminal.

Personnes âgées

L'âge n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib dans l'intervalle des âges étudiés (29-85 ans).

Sexe : Les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib ne sont pas influencés par le sexe.

Différences ethniques

L'exposition au régorafénib observée dans plusieurs études de phase1I et 2 chez diverses populations asiatiques (Chinoise, Japonaise, Coréenne) a été comprise dans le même intervalle que celle observée chez les sujets caucasiens.

Électrophysiologie cardiaque/allongement de l'intervalle QT

Aucun effet d'allongement de l'intervalle QTc n'a été observé après administration de 160 mg de régorafénib à l'état d'équilibre dans le cadre d'une étude dédiée à l'intervalle QT chez des patients cancéreux de sexe masculin et féminin.

Les effets de régorafénib sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Si le patient présente des symptômes affectant sa capacité de concentration et de réaction pendant le traitement par régorafénib, il lui est recommandé de ne pas conduire ni d'utiliser de machine jusqu'à disparition des effets.

Toxicité systémique

Après administration répétée chez des souris, des rats et des chiens, des effets indésirables ont été observés au niveau de nombreux organes, principalement les reins, le foie, le tube digestif, le coeur, le système lympho/hématopoïétique, le système endocrinien, le système reproductif et la peau. Ces effets se sont produits à des expositions systémiques comprises dans l'intervalle des expositions attendues chez l'être humain ou inférieures (d'après la comparaison de l'ASC).

Des altérations des dents et des os ont été observées chez les rats jeunes et en cours de croissance, indiquant un risque potentiel pour les enfants et les adolescents.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Aucune étude spécifique n'a été réalisée concernant la fertilité. Cependant, la possibilité d'effets indésirables du régorafénib sur la reproduction masculine et féminine doit être envisagée dans la mesure où des altérations morphologiques ont été observées au niveau des testicules, des ovaires et de l'utérus après administrations répétées du médicament chez des rats et des chiens à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition attendue chezl'être humain (d'après la comparaison de l'ASC). Les altérations observées n'ont été que partiellement réversibles.

Un effet du régorafénib sur le développement intra-utérin a été mis en évidence chez le lapin à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition attendue chezl'être humain (d'après la comparaison de l'ASC). Les principaux effets observés ont été des malformations du système urinaire, du coeur et des principaux vaisseaux, et du squelette.

Génotoxicité et cancérogénicité

Les tests standards réalisés in vitro et in vivo chez la souris n'ont fait apparaître aucun signe d'un potentiel, génotoxique du régorafénib.

Aucune étude n'a été réalisée concernant le potentiel cancérogène du régorafénib.

Faire tourner le bouchon vers la gauche tout en le maintenant enfoncé, comme indiqué sur le bouchon. Conserver le flacon soigneusement fermé après la première ouverture. Le dessicant ne doit pas être avalé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Comprimés pelliculés de couleur rose clair, de forme ovale, d'une longueur de 16 mm et d'une largeur de 7 mm, avec « BAYER » gravé sur une face et « 40 » sur l'autre face.

Flacon avec bouchon de sécurité enfant et dessicant. Chaque flacon contient 28 comprimés pelliculés.

Présentation :
Emballage collectif contenant 84 comprimés pelliculés (3 flacons de 28 comprimés).