KALYDECO comprimé pelliculé 150 mg, boîte de 4 plaquettes thermoformées de 14

KALYDECO est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus, porteurs de la mutation G551D du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Seuls les patients atteints de mucoviscidose qui présentaient une mutation G551D sur au moins un allèle du gène CFTR ont été inclus dans les études de phase III (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Peu de données sont disponibles chez les patients présentant un Volume Expiratoire Maximum Seconde (VEMS) inférieur à 40 % de la valeur théorique (4 patients traités pendant 96 semaines et 8 patients traités pendant 48 semaines). La durée maximale du traitement a été de 96 semaines chez les patients traités par Ivacaftor ; aucune donnée de sécurité à plus long terme n'est actuellement disponible.

Patients atteints de mucoviscidose ne présentant pas la mutation CFTR-G551D

Les résultats d'efficacité d'une étude de phase II réalisée chez des patients atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation CFTR-F508del, n'ont pas mis en évidence de différence statistiquement significative du VEMS après 16 semaines de traitement par Ivacaftor comparé au placebo (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Par conséquent, l'utilisation de KALYDECO n'est pas recommandée chez ces patients.

Ivacaftor n'a pas été étudié dans d'autres populations de patients atteints de mucoviscidose.

Effets sur la fonction hépatique

Des augmentations modérées des transaminases [(alanine amino-transférase (ALAT) ou aspartate amino-transférase (ASAT)] sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose. L'incidence des augmentations des transaminases et les tableaux cliniques associés étaient comparables dans le groupe de patients traités par Ivacaftor et celui des patients recevant le placebo (voir rubrique Effets indésirables). Dans le sous-groupe de patients ayant des antécédents d'augmentation des transaminases, une augmentation des ALAT ou ASAT a été décrite plus fréquemment chez les patients recevant l'Ivacaftor comparativement au placebo.

Il est donc recommandé de surveiller la fonction hépatique des patients avant l'instauration du traitement par Ivacaftor, à S4, S12, puis tous les 3 mois.

En cas d'augmentation des transaminases hépatiques, le traitement doit être interrompu, les patients doivent être surveillés étroitement jusqu'au retour à la normale du bilan hépatique et la poursuite du traitement doit être reconsidérée au cas pas cas après évaluation du rapport bénéfice/risque et avis d'un hépatologue. En cas de réintroduction, une surveillance rapprochée de la fonction hépatique devra être effectuée.

Insuffisance rénale

Une surveillance accrue est recommandée lors de l'utilisation de KALYDECO chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

L'utilisation de KALYDECO n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sauf si le bénéfice escompté prédomine sur le risque encouru d'une augmentation de l'exposition systémique. Dans ce cas, la dose recommandée est de 150 mg de KALYDECO, administrée un jour sur deux (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients greffés:

KALYDECO n'a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d'organe. Par conséquent, l'utilisation chez les patients greffés n'est pas recommandée. Concernant les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus, se reporter à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Interactions avec d'autres médicaments

L'ivacaftor est un substrat des isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5. Les médicaments inducteurs ou inhibiteurs de l'activité du CYP3A peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'ivacaftor (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'ivacaftor est un inhibiteur faible du CYP3A et peut modifier les paramètres pharmacocinétiques des médicaments dont le métabolisme fait intervenir le système CYP3A.

Les études in vitro ont montré un effet inhibiteur potentiel de l'ivacaftor sur la glycoprotéine-P (P-gp) et le cytochrome CYP2C9.

En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, la dose de KALYDECO doit être ajustée. L'exposition systémique de l'ivacaftor est réduite en cas d'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A, pouvant entraîner une diminution de l'efficacité de KALYDECO (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Lactose

KALYDECO contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être administré chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de KALYDECO a été établi sur la base des données groupées à partir d'études cliniques contrôlées contre placebo de phase 11b et de phase III, soit au total 109 patients traités par KALYDECO et 104 patients sous le placebo pendant une durée maximum de 48 semaines.

Les évènements indésirables les plus fréquemment observés chez les patients ayant reçu KALYDECO dans les études de phase III contrôlées étaient : douleur abdominale (15,6 % contre 12,5 % avec le placebo), diarrhée (12,8 % contre 9,6 % avec le placebo), sensations vertigineuses (9,2 % contre 1,0 % avec le placebo), rash cutané (12,8 % contre 6,7 % avec le placebo), affections des voies respiratoires supérieures (dont infections des voies respiratoires supérieures, congestion nasale, érythème laryngé, douleur oro-pharyngée, rhinite, congestion sinusienne et nasopharyngite) (63,3 % contre 50,0 % avec le placebo), céphalées (23,9 % contre 16,3 % avec le placebo) et contamination bactérienne de l'expectoration (7,3 % contre 3,8 % avec le placebo). Un effet indésirable grave, à type de douleur abdominale, a été rapporté chez deux des patients traités par

KALYDECO.

Tableau des effets indésirables :

Les effets indésirables rapportés dans les études de phase III conduites chez les patients âgés de 6 ans et plus et porteurs de la mutation G551D sur au moins un allèle sont présentés dans le tableau 1 par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la définition MedDRA: très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Effets indésirables chez les patients traités par KALYDECO âgés de 6 ans et plus et porteurs de la mutation CFTR-G551D

Description des effets indésirables observés durant les études cliniques de 48 semaines contrôlées contre placebo :

Rash cutané

L'incidence des rashs cutanés a été de 12,8 % chez les patients traités par KALYDECO. Leur intensité était décrite comme légère à modérée, aucun des cas n'a été décrit comme grave, aucun n'a entrainé l'arrêt du traitement.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

L'incidence des affections de l'oreille et du labyrinthe a été de 9,2 % chez les patients traités par KALYDECO. L'intensité de la plupart des cas rapportés était décrite comme légère à modérée, 1 cas (douleur auriculaire) a été décrit comme sévère, mais aucun n'a été considéré comme grave, aucun n'a entrainé l'arrêt du traitement.

Troubles du système nerveux
Céphalée

L'incidence des céphalées a été de 23,9 % chez les patients traités par KALYDECO. L'intensité de ces cas était décrite comme légère à modérée, aucun d'entre eux n'a été décrit comme grave ou n'a entrainé l'arrêt du traitement.

Sensation vertigineuse

L'incidence des sensations vertigineuses a été de 9,2 % chez les patients traités par KALYDECO. L'intensité des cas rapportés était décrite comme légère à modérée, aucun cas n'a été décrit comme grave et aucun n'a entrainé l'arrêt du traitement.

Affections des voies respiratoires supérieures

L'incidence des affections des voies respiratoires supérieures (infections des voies respiratoires supérieures, congestion nasale, érythème laryngé, douleur oro-pharyngée, rhinite, congestion sinusienne et nasopharyngite) a été de 63,3 % chez les patients traités par KALYDECO. L'intensité de la plupart de ces cas était décrite comme légère à modérée, 1 cas d'infection des voies respiratoires supérieures et 1 cas de congestion nasale ont été considérés comme sévères, mais aucun n'a été décrit comme grave et aucun n'a entrainé l'arrêt du traitement.

Anomalies biologiques

Elévation du taux de transaminases

Au cours des études cliniques de 48 semaines contrôlées contre placebo, l'incidence de l'augmentation des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 x LSN était respectivement de 1,8 %, 2,7 % et 6,3 % chez les patients traités par KALYDECO et de 1,5 %, 2,3 % et 8,4 % chez les patients ayant reçu le placebo. Trois patients, 2 (1,5 %) sous placebo et 1 (0,5 %) sous KALYDECO ont arrêté définitivement le traitement en raison de transaminases élevées > 8 x LSN. Aucun des patients traités par KALYDECO n'a présenté une augmentation des transaminases > 3 x LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 1,5 x LSN. La plupart des augmentations des transaminases allant jusqu'à 5 x LSN ont régressé sans interruption du traitement. L'administration de KALYDECO a été interrompue chez la plupart des patients présentant une augmentation des transaminases > 5 x LSN. Dans tous les cas où l'administration de KALYDECO a été interrompue en raison des transaminases élevées, le traitement par KALYDECO a pu être repris (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Le tableau 2 présente les effets indésirables par classe de systèmes d'organes et par fréquence dans la population pédiatrique âgée de 6 à 17 ans atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D, traitée par KALYDECO au cours des deux études cliniques de phase III, de 48 semaines. Les données de sécurité sont limitées à 23 patients âgés de 6 à 11 ans et à 22 patients âgés de 12 à 17 ans. Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la définition MedDRA : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables chez les patients traités par KALYDECO, âgés de 6 à 17 ans et porteurs de la mutation CFTR-G551D

SURVEILLANCE fonction hépatique avant l’instauration du traitement, à S4, S12, puis tous les 3 mois.

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- douleur ou gêne dans la partie haute et droite de l’estomac (abdomen),

- jaunissement de la peau ou du blanc des yeux,

- perte de l’appétit,

- nausées ou vomissements,

- urines foncées.

EVITER les aliments contenant du pamplemousse ou des oranges amères pendant le traitement.

PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertige).

Grossesse

Il n'a pas été conduit d'étude spécifique avec KALYDECO chez la femme enceinte. Les études animales conduites chez des rates et des lapines avec des doses journalières pouvant atteindre 5 fois la dose utilisée chez l'homme n'ont pas mis en évidence d'effet délétère de l'ivacaftor sur le développement embryo-foetal (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les études de reproduction conduites chez l'animal ne suffisent pas toujours à éliminer formellement tout risque chez l'homme. Par conséquent, KALYDECO ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu chez la mère est supérieur au risque encouru pour le foetus.

Allaitement

L'excrétion de l'ivacaftor et/ou ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connu. L'ivacaftor est retrouvé dans le lait de rates allaitantes. L'innocuité de KALYDECO pendant l'allaitement n'a pas été établie. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement.

Fécondité

L'ivacaftor a altéré la fécondité et les indices des performances de reproduction des rats mâles et femelles aux doses de 200 mg/kg/jour (correspondant à environ 5 et 6 fois, respectivement, la dose humaine maximale recommandée de l'ivacaftor et de ses métabolites), lorsque les mères étaient traitées avant la gestation et au cours des premiers stades de celle-ci (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Aucun effet sur la fécondité mâle ou femelle et sur les indices des performances de reproduction n'a été observé avec les doses < 100 mg/kg/jour (ce qui correspond à environ 3 fois la dose humaine maximale recommandée d'après les ASC globales de l'ivacaftor et de ses métabolites).

L'ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. C'est un inhibiteur faible du CYP3A et un inhibiteur potentiel de la P-gp et du CYP2C9.

Médicaments modifiant la pharmacocinétique de l'ivacaftor :

Inhibiteurs du CYP3A

L'ivacaftor est un substrat du CYP3A. L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique de l'ivacaftor [mesurée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC)] de 8,5 fois et celle à l'hydroxyméthyl-ivacaftor (M1) de 1,7 fois. Une réduction de la posologie de KALYDECO à 150 mg deux fois par semaine est recommandée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, le voriconazole, la télithromycine et la clarithromycine.

L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique de l'ivacaftor de 3 fois et celle du métabolite M1 de 1,9 fois. Une réduction de la posologie de KALYDECO à 150 mg une fois par jour est recommandée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A, tels que le fluconazole et l'érythromycine.

L'administration concomitante de KALYDECO et de jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l'exposition de l'ivacaftor. La prise de pamplemousse ou d'oranges amères doit être évitée pendant le traitement par KALYDECO.

Inducteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué l'exposition systémique de l'ivacaftor (ASC) de 9 fois et celle du métabolite M1 de 7,5 fois. L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la rifabutine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.
L'utilisation concomitante d'inducteurs faibles à modérés du CYP3A (tels que la dexaméthasone ou la prednisone à forte dose) peut diminuer l'exposition à l'ivacaftor et, ainsi, diminuer l'efficacité de KALYDECO.

Médicaments affectés par l'ivacaftor :

Substrats du CYP3A, de la P-gp ou du CYP2C9

L'ivacaftor et son métabolite M1 ont la capacité d'inhiber le CYP3A et la P-gp. L'administration concomitante de midazolam (par voie orale), un substrat du CYP3A, a augmenté l'exposition systémique du midazolam d'un facteur 1,5, ce qui correspond à une inhibition faible du CYP3A par l'ivacaftor. L'administration de KALYDECO peut augmenter l'exposition systémique des substrats du CYP3A et/ou de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. Utiliser avec précaution et surveiller les effets indésirables associés aux benzodiazépines lors de l'utilisation concomitante du KALYDECO avec le midazolam, l'alprazolam, le diazépam ou le triazolam. De même, la prudence et une surveillance adaptée sont préconisées lors de l'utilisation concomitante du KALYDECO avec la digoxine, la ciclosporine ou le tacrolimus. L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance de l'INR est recommandée pendant l'administration concomitante de warfarine.

Autres recommandations

Il n'a pas été mis en évidence d'effet significatif de l'ivacaftor sur les expositions systémiques d'un contraceptif oestro-progestatif administré par voie orale. L'ivacaftor ne devrait pas modifier l'efficacité des contraceptifs oraux. Aucune adaptation de la posologie des contraceptifs oraux n'apparait nécessaire.

L'ivacaftor a été étudié en présence de rosiglitazone, un substrat du CYP2C8. Aucun effet significatif sur l'exposition systémique de la rosiglitazone n'a été mis en évidence. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie des substrats du CYP2C8, tels que la rosiglitazone, n'apparait nécessaire.

L'ivacaftor a été étudié en présence de désipramine, un substrat du CYP2D6. Aucun effet significatif sur l'exposition systémique de la désipramine n'a été mis en évidence. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie des substrats du CYP2D6, tels que la désipramine, n'apparait nécessaire.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez des sujets adultes.

La prescription de KALYDECO est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode validée devra être réalisé afin de confirmer la présence de la mutation G551D sur au moins un allèle du gène CFTR avant d'instaurer le traitement.

Posologie

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus

La posologie recommandée est de 150 mg par voie orale toutes les 12 heures (soit une dose journalière totale de 300 mg).

KALYDECO doit être administré avec un repas riche en graisses. Les recommandations diététiques pour la prise en charge des patients atteints de mucoviscidose mentionnent les repas et collations contenant les quantités appropriées de graisses. Les repas contenant des graisses sont, par exemple, ceux préparés avec du beurre, des huiles ou des oeufs, du fromage, des fruits à coque, du lait entier ou de la viande. La prise de pamplemousse ou d'oranges amères doit être évitée durant le traitement par KALYDECO (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations particulières

Personnes âgées

La sécurité et l'efficacité de KALYDECO chez les patients âgés de 65 ans et plus n'ont pas été étudiées.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de KALYDECO chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) ou terminale. (Voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques.)

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Une posologie réduite de 150 mg une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de KALYDECO chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'utilisation de KALYDECO chez ces patients n'est donc pas recommandée, sauf si le bénéfice l'emporte sur le risque encouru. Dans ce cas, la dose recommandée est de 150 mg un jour sur deux. L'intervalle entre deux administrations doit être adapté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A

En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), KALYDECO doit être administré à la dose de 150 mg deux fois par semaine (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (tels que fluconazole, érythromycine), KALYDECO doit être administré en une prise unique de 150 mg par jour (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de KALYDECO chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été établies.

Mode d'administration
Voie orale.

Il convient de préciser aux patients d'avaler les comprimés en entier avec un grand verre (les patients ne doivent notamment pas croquer, casser ou dissoudre le comprimé).

30 mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Sans objet.

Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage avec KALYDECO. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en des mesures générales d'appoint, telles que la surveillance des fonctions vitales, de la fonction hépatique et de l'état clinique du patient.

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire

Mécanisme d'action

L'ivacaftor est un activateur sélectif de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). In vitro, il améliore le transport des ions chlorures en augmentant l'ouverture du canal CFTR. Le mécanisme d'action de l'ivacaftor ayant pour effet la prolongation de l'ouverture de certaines formes mutées du CFTR n'a pas été entièrement élucidé.

Effets pharmacodynamiques

Dans les 2 études cliniques conduites chez des patients âgés respectivement de plus de 12 ans et entre 6 et 11 ans et porteurs de la mutation G551D sur un allèle du gène CFTR, l'ivacaftor a entraîné une diminution rapide (15 jours), importante [la variation moyenne du taux de chlorures dans la sueur entre la valeur à 24 semaines et la valeur initiale était de -48 mmol/l (IC à 95 % : -51, -45) et de -54 mmol/l (IC à 95 % : -62, -47) respectivement] et prolongée (jusqu'à 48 semaines) de la concentration des ions chlorures dans la sueur.

Données d'efficacité et de sécurité cliniques

L'efficacité de KALYDECO a été évaluée dans deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation G551D sur au moins un allèle du gène CFTR, ayant un VEMS > 40 % de la valeur théorique théorique et stables cliniquement.

Les patients des deux études ont été randomisés dans les proportions 1/1 pour recevoir 150 mg de KALYDECO ou le placebo toutes les 12 heures avec des repas contenant des graisses pendant 48 semaines, en plus de leur traitement prescrit pour la mucoviscidose (par exemple, tobramycine, dornase alfa). L'utilisation d'une solution saline hypertonique inhalée n'était pas autorisée.

Etude 1 :

L'étude 1 a évalué 161 patients âgés de 12 ans et plus ; 122 (75,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. La consommation de médicaments en début d'étude était plus fréquente dans le groupe placebo que dans le groupe traité par KALYDECO. Ces médicaments comprenaient la dornase-alpha (73,1 % contre 65,1 %), le salbutamol (53,8 % contre 42,2 %), la tobramycine (44,9 % contre 33,7 %) et l'association salmétérol/fluticasone (41,0 % contre 27,7 %). Le VEMS moyen initial était égal à 63,6 % (de 31,6 % à 98,2 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 26 ans (de 12 à 53 ans).

Etude 2 :

L'étude 2 a évalué 52 patients âgés de 6 à 11 ans lors de la phase de recrutement; le poids corporel moyen (ET) était de 30,9 (8,63) kg ; 42 (80,8 %) patients étaient porteurs de la mutation F508del sur le deuxième allèle. Le VEMS moyen initial était de 84,2 % (de 44,0 % à 133,8 %) de la valeur théorique et l'âge moyen était de 9 ans (de 6 à 12 ans) ; 8 (30,8 %) patients du groupe placebo et 4 (15,4 %) patients du groupe KALYDECO présentaient un VEMS initial inférieur à 70 % de la valeur théorique.

Le critère de jugement principal de l'efficacité dans les deux études était l'amélioration de la fonction pulmonaire déterminée par la variation absolue moyenne en pourcentage du VEMS prédit après 24 semaines de traitement par rapport à sa valeur initiale.

La différence de variation absolue moyenne (IC à 95 %) en pourcentage du VEMS prédit entre sa valeur à la Semaine 24 et sa valeur initiale produite par KALYDECO et par le placebo était de 10,6 points (8,6 ; 12,6) dans l'étude 1 et de 12,5 points (6,6 ; 18,3) dans l'étude 2. La différence de variation relative moyenne (IC à 95 %) en pourcentage du VEMS prédit entre sa valeur à la Semaine 24 et sa valeur initiale produite par KALYDECO et par le placebo était de 17,1 % (13,9 ; 20,2) dans l'étude 1 et de 15,8 % (8,4 ; 23,2) dans l'étude 2. La variation moyenne du VEMS (l) entre la Semaine 24 et la valeur initiale était de 0,37 litres pour le groupe KALYDECO et de 0,01 litres pour le groupe placebo dans l'étude 1, elle était de 0,30 litres pour le groupe KALYDECO et de 0,07 litres pour le groupe placebo dans l'étude 2. Dans les deux études, l'amélioration du VEMS était obtenue rapidement (Jour 15) et persistait tout au long des 48 semaines.

La différence entre KALYDECO et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS prédit en pourcentage de la valeur théorique entre la Semaine 24 et la valeur initiale chez les patients âgés de 12 à 17 ans dans l'étude 1 était de 11,9 % (5,9 ; 17,9). La différence entre KALYDECO et placebo de la variation absolue moyenne (IC à 95 %) du VEMS en pourcentage de la valeur théorique entre la Semaine 24 et la valeur initiale chez les patients dont le VEMS initial était supérieur à 90 % de la valeur théorique dans l'étude 2 était de 6,9 % (-3,8 ; 17,9).

IC : intervalle de confiance ; NA : non analysé en raison de la faible incidence des événements.
^a   Différence entre les traitements = effet de KALYDECO - effet du placebo.

^b   CFQ-R : questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose, mesure de la qualité de vie relative à la santé pour la mucoviscidose. ^c   Les données des versions du CFQ-R pour adultes/adolescents et du CFQ-R pour enfants de 12-13 ans ont été groupées dans l'étude 1 ; les données de l'étude 2 ont été obtenues à partir du CFQ-R pour enfants de 6 à 11 ans.
^d   Rapport des risques instantanés (hazardratio) pour le délai d'apparition de la première exacerbation pulmonaire.

^e   Chez les patients de moins de 20 ans (courbes de croissance des CDC américains).

Etude 3 : étude chez des patients atteints de mucoviscidose et porteurs de la mutation CFTR-F508del L'étude 3 (partie A) était une étude de phase II de 16 semaines, randomisée dans les proportions de 4/1, conduite en double insu, contrôlée contre placebo, sur des groupes parallèles de KALYDECO (150 mg toutes les 12 heures) chez 140 patients atteints de mucoviscidose, âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et ayant un VEMS > 40 % de la valeur théorique.

La variation absolue moyenne en pourcentage de la valeur théorique du VEMS entre sa valeur à la Semaine 16 et sa valeur initiale (critère de jugement principal de l'efficacité) était de 1,5 point dans le groupe ivacaftor et de -0,2 point dans le groupe placebo. La différence estimée entre le traitement par KALYDECO et le placebo était de 1,7 point (IC à 95 % : -0,6 ; 4,1) ; cette différence n'était pas statistiquement significative (p = 0,15).

Etude 4 : étude d'extension en ouvert

L'étude 4 est une étude d'extension en ouvert de longue durée, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du traitement prolongé par KALYDECO administré per os (150 mg toutes les 12 heures) chez des patients ayant participé aux études 1 et 2. Le VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, était compris entre 29,1 % et 126,7 % au début de l'étude 4. L'utilisation d'une solution saline hypertonique inhalée était autorisée. Une analyse intermédiaire prédéfinie a été réalisée lorsque tous les patients de l'étude 1 et tous ceux de l'étude 2 ont reçu respectivement 48 semaines et 24 semaines de traitement par KALYDECO dans l'étude 4.

Chez les patients ayant reçu le placebo dans l'étude 1, 48 semaines de traitement par KALYDECO dans l'étude 4 (63 patients) ont entraîné une amélioration de 9,4 points en pourcentage de la variation absolue moyenne du VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, jusqu'à la Semaine 48, comparable à celle observée chez les patients traités par KALYDECO dans l'étude 1 contrôlée contre placebo. Chez les patients ayant reçu KALYDECO dans l'étude 1, 48 semaines de traitement par KALYDECO dans l'étude 4 (73 patients) ont entraîné une variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique de 9,5 points en pourcentage à la Semaine 96 par rapport à sa valeur initiale dans l'étude 1, comparable à celle observée à la Semaine 48 (10,5 points en pourcentage) dans l'étude 1.

Chez les patients ayant reçu le placebo dans l'étude 2, 24 semaines de traitement par KALYDECO dans l'étude 4 (22 patients) ont entraîné une amélioration de 8,1 points en pourcentage de la variation absolue moyenne du VEMS, exprimé en pourcentage de la valeur théorique, jusqu'à la Semaine 24, comparable à celle observée chez les patients traités par KALYDECO dans l'étude 2. Chez les patients ayant reçu KALYDECO dans l'étude 2, 24 semaines de traitement par KALYDECO dans l'étude 4 (26 patients) ont entraîné une variation absolue moyenne du VEMS en pourcentage de la valeur théorique de 10,1 points en pourcentage à la Semaine 72 par rapport à sa valeur initiale dans l'étude 2, comparable à celle observée à la Semaine 48 (10,0 points en pourcentage) dans l'étude 2.

Les paramètres pharmacocinétiques de l'ivacaftor sont similaires entre les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose.

Après administration orale d'une dose unique de 150 mg à des volontaires sains avec un repas, les ASC et C_max moyennes (± écart-type [ET]) étaient de 10 600 (5 260) ng*h/ml et de 768 (233) ng/ml, respectivement. Après administration toutes les 12 heures, les concentrations plasmatiques à l'équilibre de l'ivacaftor étaient atteintes aux Jours 3 à 5, avec un taux d'accumulation compris entre 2,2 et 2,9.

Absorption

Après administrations orales répétées d'ivacaftor, l'exposition à l'ivacaftor augmentait généralement avec la posologie. L'exposition systémique de l'ivacaftor était généralement de 2 à 4 fois supérieure après administration avec un repas contenant des graisses. Par conséquent, l'ivacaftor doit être administré avec un repas contenant des graisses. Le t_max médian (valeurs extrêmes) est de 4,0 (3,0 ; 6,0) heures environ après administration avec un repas.

Distribution

L'ivacaftor est lié aux protéines plasmatiques à 99 % environ, essentiellement à l'alpha-1 glycoprotéine acide et à l'albumine. L'ivacaftor ne se fixe pas sur les hématies humaines.

Le volume apparent de distribution (Vz/F) de l'ivacaftor après une dose unique de 275 mg administrée avec un repas était comparable entre les sujets sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration orale de 150 mg toutes les 12 heures pendant 7 jours à des volontaires sains, avec un repas, le volume apparent de distribution moyen (±ET) était de 353 (122) litres.

Biotransformation

L'ivacaftor est fortement métabolisé chez l'homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l'ivacaftor est essentiellement métabolisé par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux métabolites de l'ivacaftor chez l'homme. L'activité de M1 correspond à un sixième environ de celle de l'ivacaftor et M1 est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité de M6 correspond à moins d'un cinquantième de celle de l'ivacaftor et M6 n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif.

Elimination

Après administration orale, la majorité de l'ivacaftor (87,8 %) a été éliminée dans les fèces sous formes métabolisées. Les principaux métabolites M1 et M6 représentaient 65 % environ de la dose totale éliminée, 22 % sous forme de M1 et 43 % sous forme de M6. L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée était négligeable. La demi-vie terminale apparente était de 12 heures environ après une dose unique prise avec un repas. La clairance apparente (Cl/F) de l'ivacaftor était comparable entre les volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. A l'équilibre, le Cl/F moyen (±ET) était de 17,3 (8,4) l/h pour la dose de 150 mg administrée à des sujets sains.

Linéarité/non linéarité

La pharmacocinétique de l'ivacaftor est généralement linéaire en fonction du temps pour des doses comprises entre 25 et 250 mg.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

L'analyse PK/PD de population portant sur les données groupées des études de phase 11a et III chez des patients porteurs d'une mutation G551D a mis en évidence une relation entre le VEMS et l'exposition à l'ivacaftor dans un modèle Emax avec une EC50 de 45 ng/ml et une EC90 correspondante de 405 ng/ml. Par conséquent, la Cmin médiane à la concentration efficace EC90 a été choisie comme critère PK cible pour l'efficacité.

Insuffisance hépatique

Après une dose unique de 150 mg d'ivacaftor, la C_max de l'ivacaftor (moyenne [±ET] de 735 [331] ng/ml) était comparable chez des sujets dont la fonction hépatique était modérément altérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9), mais l'ASC_0-« de l'ivacaftor (moyenne [±ET] de 16 800 [6 140] ng*h/ml) était augmentée de deux fois environ par rapport aux sujets sains appariés pour les données démographiques. Des simulations permettant de prédire l'exposition à l'ivacaftor à l'état d'équilibre ont montré qu'en réduisant la posologie de 150 mg toutes les 12 heures à 150 mg une fois par jour, les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée auraient des valeurs de Cmin à l'équilibre comparables à celles obtenues avec une posologie de 150 mg toutes les 12 heures chez des patients atteints de mucoviscidose. Par conséquent, une posologie réduite de 150 mg une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'impact de l'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A, score de 5 à 6) sur la pharmacocinétique de l'ivacaftor n'a pas été étudié, mais l'ASC_0-. de l'ivacaftor devrait augmenter de moins de deux fois. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Aucune étude n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15), mais l'exposition devrait être plus importante que chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée. L'utilisation de KALYDECO chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est donc pas recommandée sauf si les bénéfices l'emportent sur les risques. Dans ce cas, la posologie initiale doit être de 150 mg un jour sur deux. L'intervalle entre deux administrations sera adaptée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'ivacaftor chez des patients insuffisants rénaux. Dans une étude pharmacocinétique chez l'homme, l'élimination urinaire de l'ivacaftor et de ses métabolites était minime (seulement 6,6 % de la radioactivité totale ont été retrouvés dans l'urine). L'excrétion urinaire de l'ivacaftor sous forme inchangée était négligeable (moins de 0,01 % après une dose orale unique de 500 mg). Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est recommandée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée lors de l'administration d'ivacaftor à des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'absorption chez les enfants (2,99 h pour l'absorption d'ordre zéro et 0,546 h^-1 pour la constante de vitesse d'absorption (ka)) n'était pas différente de celle des adultes. Cependant, la clairance totale théorique était plus faible chez les enfants (p. ex., 10 l/h pour un garçon de 20 kg) que chez les adultes (p. ex., 18,9 l/h pour un homme adulte de 70 kg), ce qui a entraîné une exposition (mesurée par ASC) plus élevée chez les enfants que chez les adultes.

D'après les expositions mesurées à partir des données observées dans les études de phase II et de phase III, la posologie de 150 mg toutes les 12 heures a entraîné une C_min médiane et moyenne (ET) de l'ivacaftor de 752 et 1 180 (854) ng/ml chez les patients de 6 à 11 ans, de 492 et 556 (356) ng/ml chez les patients de 12 à 17 ans et de 690 et 774 (468) ng/ml chez les patients adultes. Les valeurs médiane et moyenne de l'ASC correspondante étaient de 16 560 et 18 200 (6 547) ng/ml*h chez les enfants de 6 à 11 ans, de 8 122 et 8 536 (3 064) ng/ml*h chez les adolescents de 12 à 17 ans et de 8 770 et 9 508 (3 763) ng/ml*h chez les adultes.

Population âgée

Les études cliniques n'ont pas inclus de patients de plus de 65 ans. Ainsi, l'efficacité et la sécurité de KALYDECO n'ont pas été établies dans la population des sujets âgés.

Sexe

L'influence du sexe sur la pharmacocinétique de l'ivacaftor a été évaluée à l'aide d'une étude pharmacocinétique de population avec les données issues des études cliniques. Aucune adaptation de la posologie en fonction du sexe n'apparait nécessaire.

Une sensation vertigineuse susceptible d'avoir une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines a été décrite chez des patients traités par KALYDECO (voir rubrique Effets indésirables). Les patients devront en être informés et il leur sera conseillé de ne pas conduire de véhicule ni utiliser des machines tant qu'ils ressentiront une sensation vertigineuse.

Les effets observés dans les études non cliniques sont survenus uniquement avec des expositions systémiques considérées comme suffisamment élevées par rapport à l'exposition humaine maximale pour considérer que ces effets n'étaient pas pertinents eu égard à l'utilisation en thérapeutique humaine.

L'ivacaftor a entraîné un effet inhibiteur concentration-dépendant des courants des canaux hERG (human ether-a-go-go related gene) avec une IC₁₅ de 5,5 µM, ce qui est comparable à la C_max (5,0 µM) de l'ivacaftor observées aux doses thérapeutiques. Cependant, aucun allongement de l'espace QT induit par l'ivacaftor n'a été observé lors d'une étude de télémétrie chez le chien à des doses uniques allant jusqu'à 60 mg/kg ou lors de mesures électrocardiographiques (ECG) dans le cadre d'études à doses répétées pendant 1 an maximum à la dose de 60 mg.kg/jour chez le chien (C_max après 365 jours = 36,2 à 47,6 µM). L'ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante, mais transitoire, des paramètres mesurant la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant jusqu'à 60 mg/kg.

L'ivacaftor n'a pas entraîné de toxicité pour l'appareil reproducteur de rats mâles et femelles à des doses respectivement de 200 et 100 mg/kg/jour. Chez les femelles, les posologies supérieures ont été associées à une réduction de l'indice global de fécondité, du nombre de gestations, du nombre de corps jaunes et de sites d'implantation, ainsi qu'à des modifications du cycle oestral. Chez les mâles, une légère diminution du poids des vésicules séminales a été observée.

L'ivacaftor ne s'est pas révélé tératogène après administration orale à des rates et lapines gravides au stade de l'organogenèse du développement foetal, à des doses correspondant à 12 fois environ l'exposition chez l'homme aux doses thérapeutiques. Aux doses maternotoxiques chez la rate, l'ivacaftor a entraîné une réduction du poids corporel des foetus, une augmentation de l'incidence des syndromes de la côte cervicale, des cas de côtes ondulées et d'irrégularités du sternum, y compris des fusions. La signification de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.

L'ivacaftor n'a pas provoqué d'anomalies du développement dans la portée de rates gravides traitées per os depuis la gestation jusqu'à la parturition et au sevrage à une dose de 100 mg/kg/jour. Les posologies supérieures ont entraîné une réduction de 92 % et 98% de la survie et des indices de lactation, respectivement, ainsi qu'une réduction du poids corporel des ratons.

Des études de deux ans chez les souris et les rats dans le but d'évaluer le pouvoir cancérogène de l'ivacaftor ont montré que l'ivacaftor n'était carcinogène pour aucune de ces espèces. Les expositions plasmatiques à l'ivacaftor chez la souris à une dose non carcinogène (200 mg/kg/jour, la plus forte dose testée) étaient environ 4 à 7 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques mesurées chez l'homme après un traitement par l'ivacaftor. Les expositions plasmatiques à l'ivacaftor chez le rat à une dose non carcinogène (50 mg/kg/jour, la plus forte dose testée) étaient environ 17 à 31 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques mesurées chez l'homme après un traitement par l'ivacaftor.

Une batterie standard de tests, réalisés in vitro et in vivo avec l'ivacaftor, n'a pas mis en évidence de génotoxicité.

Pas d'exigences particulières.

Comprimés pelliculés oblongs bleu clair, portant la mention « VX R&D» imprimée à l'encre noire sur une face et unis sur l'autre face (16,5 mm x 8,4 mm, de forme oblongue).

Boite comprenant 4 plaquettes thermoformées (polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE)/aluminium) contenant 14 comprimés pelliculés chacune, pour un total de 56 comprimés