IRBESARTAN ZYDUS 75 mg, comprimé pelliculé, boîte de 90

IRBESARTAN ZYDUS est indiqué´ chez l'adulte dans le traitement de l'hypertension arte´rielle essentielle.

Il est également indique´ dans le traitement de l'atteinte re´nale chez les patients adultes hypertendus diabe´tiques de type 2, dans le cadre de la prise en charge par un médicament antihypertenseur (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilite´ a` la substance active ou a` l'un des excipients mentionne´s a` la rubrique Liste des excipients.

Deuxie`me et troisie`me trimestres de la grossesse (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Fertilité, grossesse et allaitement).

L'association de IRBESARTAN ZYDUS a` des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indique´e chez les patients pre´sentant un diabe`te ou une insuffisance re´nale (DFG [de´bit de filtration glome´rulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Hypovole´mie

Une hypotension symptomatique, en particulier apre`s la premie`re dose, peut survenir chez les patients pre´sentant une de´ple´tion sode´e et/ou une hypovole´mie secondaire a` un traitement diure´tique intensif, une alimentation hyposode´e, une diarrhe´e ou des vomissements. Ces anomalies doivent e^tre corrige´es avant l'administration de IRBESARTAN ZYDUS.

Hypertension arte´rielle re´novasculaire

Il existe un risque accru d'hypotension se´ve`re et d'insuffisance re´nale lorsque des patients pre´sentant une ste´nose bilate´rale de l'arte`re re´nale ou une ste´nose arte´rielle re´nale sur rein fonctionnel unique, rec¸oivent des me´dicaments qui agissent sur le syste`me re´nine- angiotensine-aldoste´rone. Bien que cela n'ait pas e´te´ documente´ avec IRBESARTAN ZYDUS, un phe´nome`ne similaire est a` pre´voir avec les antagonistes des re´cepteurs de l'angiotensine-II.

Insuffisance re´nale et transplantation re´nale

Quand IRBESARTAN ZYDUS est utilisé´ chez les patients pre´sentant une alte´ration de la fonction re´nale, un contro^le pe´riodique du potassium et de la cre´atinine se´riques est recommandé´. Aucune expe´rience n'est disponible concernant l'utilisation de IRBESARTAN ZYDUS chez les patients ayant eu une transplantation re´nale re´cente.

Patients hypertendus diabe´tiques de type 2 ayant une atteinte re´nale

Dans une analyse faite sur une e´tude mene´e chez des patients ayant une atteinte re´nale avance´e, les effets de l'irbe´sartan a` la fois sur les e´ve´nements re´naux et cardiovasculaires n'ont pas e´te´ uniformes a` travers tous les sous-groupes. En particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et chez les patients non-blancs (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Double blocage du syste`me re´nine-angiotensine-aldoste´rone (SRAA)

Il est e´tabli que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des re´cepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkalie´mie et d'alte´ration de la fonction re´nale (incluant le risque d'insuffisance re´nale aigue¨). En conse´quence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé´ (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Ne´anmoins, si une telle association est conside´re´e comme absolument ne´cessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spe´cialiste et avec un contro^le e´troit et fre´quent de la fonction re´nale, de l'ionogramme sanguin et de la pression arte´rielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas e^tre associe´s chez les patients atteints d'une ne´phropathie diabe´tique.

Hyperkalie´mie

Comme avec les autres me´dicaments agissant sur le syste`me re´nine-angiotensine- aldoste´rone, une hyperkalie´mie peut survenir au cours d'un traitement par IRBESARTAN ZYDUS, en particulier en pre´sence d'une insuffisance re´nale, d'une prote´inurie ave´re´e lie´e a` une atteinte re´nale due au diabe`te, et/ou d'une insuffisance cardiaque. Un contro^le rapproche´ du potassium se´rique chez ces patients a` risque est recommande´ (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Hypoglycémie

IRBESARTAN ZYDUS peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques. Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Angioedème intestinal

Des angioedèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II y compris irbésartan (voir rubrique Effets indésirables). Ces patients présentaient des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus après l'arrêt des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angioedème intestinal est diagnostiqué, IRBESARTAN ZYDUS doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en oeuvre jusqu'à disparition complète des symptômes.

Lithium

L'association du lithium et de IRBESARTAN ZYDUS est de´conseille´e (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ste´nose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulie`re est indique´e chez les patients souffrant de ste´nose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldoste´ronisme primaire

Les patients avec hyperaldoste´ronisme primaire ne re´pondent ge´ne´ralement pas aux me´dicaments antihypertenseurs agissant par l'interme´diaire de l'inhibition du syste`me re´nine-angiotensine. En conse´quence, l'utilisation de IRBESARTAN ZYDUS n'est pas recommande´e.

Général

Chez les patients dont la tonicite´ vasculaire et la fonction re´nale de´pendent de fac¸on pre´dominante de l'activite´ du syste`me re´nine-angiotensine-aldoste´rone (par exemple les patients pre´sentant une insuffisance cardiaque congestive se´ve`re ou une maladie re´nale sous-jacente, y compris une ste´nose des arte`res re´nales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des re´cepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce syste`me a e´te´ associe´ a` une hypotension aigue¨, une azote´mie, une oligurie ou, rarement, a` une insuffisance re´nale aigue¨ (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Comme avec n'importe quels agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression arte´rielle chez des patients porteurs d'une cardiopathie ische´mique ou d'une maladie cardiovasculaire ische´mique pourrait entrai^ner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire ce´re´bral.

Comme observe´ avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'irbe´sartan et les autres antagonistes de l'angiotensine semblent moins efficaces pour baisser la pression arte´rielle chez les sujets noirs par rapport aux sujets non-noirs, probablement a` cause d'une plus forte pre´valence d'un taux de re´nine bas dans la population hypertendue noire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Grossesse

Les inhibiteurs des re´cepteurs de l'angiotensine II (ARAII) dont IRBESARTAN ZYDUS ne doivent pas e^tre de´bute´s au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit conside´re´ comme essentiel, il est recommande´ de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un me´dicament ayant un profil de se´curite´ e´tabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit e^tre arre^te´ imme´diatement et si ne´cessaire un traitement alternatif sera de´bute´ (voir rubriques Contre-indications et Fertilité, grossesse et allaitement).

Lactose

IRBESARTAN ZYDUS 75 mg comprimés pelliculés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.  

Population pédiatrique

L'irbe´sartan a e´te´ e´tudie´ dans des populations pe´diatriques de 6 a` 16 ans mais les donne´es actuelles sont insuffisantes pour supporter une extension d'utilisation chez l'enfant jusqu'a` ce que des donne´es comple´mentaires soient disponibles (voir rubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Lors des essais cliniques contro^le´s versus placebo, mene´s chez des patients hypertendus, l'incidence globale des e´ve´nements inde´sirables ne pre´sentaient pas de diffe´rence entre le groupe traite´ par irbe´sartan (56,2%) et le groupe recevant un placebo (56,5%). Les interruptions de traitement dues aux e´ve´nements inde´sirables d'ordre clinique ou biologique e´taient moins fre´quentes chez les patients traite´s par irbe´sartan (3,3%) que chez les patients sous placebo (4,5%). L'incidence des e´ve´nements inde´sirables e´tait inde´pendante de la posologie (dans la fourchette des posologies recommande´es), du sexe, de l'a^ge, de la race ou de la dure´e du traitement.

Chez les patients hypertendus diabe´tiques pre´sentant une microalbuminurie et une fonction re´nale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont e´te´ rapporte´s chez 0,5% (c'est-a`-dire, peu fre´quemment) des patients, mais en exce`s par rapport au placebo.

Les effets inde´sirables suivants ont e´te´ rapporte´s au cours des e´tudes cliniques versus placebo dans lesquelles 1965 patients ont rec¸u de l'irbe´sartan.

Chez les patients hypertendus diabe´tiques ayant une insuffisance re´nale chronique et une prote´inurie patente, les effets inde´sirables marque´s d'une (*) ont e´te´ rapporte´s en plus chez plus de 2% des patients et en exce`s par rapport au placebo.

La fre´quence des effets inde´sirables liste´s ci-apre`s est de´finie selon la convention suivante : tre`s fre´quent (= 1/10) ; fre´quent (= 1/100 a` < 1/10) ; peu fre´quent (= 1/1.000 a` < 1/100) ; rare (= 1/10.000 a` < 1/1.000) ; tre`s rare (< 1/10.000). Dans chaque groupe de fre´quence, les effets inde´sirables sont pre´sente´s par ordre de´croissant de gravite´.

Les effets inde´sirables supple´mentaires rapporte´s apre`s commercialisation sont e´galement liste´s. Ces effets inde´sirables proviennent des de´clarations spontane´es.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquence indéterminée :         anémie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée :         réactions d'hypersensibilité, telles qu'angio-oedème, rash, urticaire, réaction anaphylactique, choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée :         hyperkaliémie, hypoglycémie

Affections du système nerveux

Fréquent :                                sensation de vertige, vertige orthostatique*

Fréquence indéterminée :         vertige, céphalée

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquence indéterminée :         acouphène

Affections cardiaques

Peu fréquent :                          tachycardie

Affections vasculaires

Fréquent :                                hypotension orthostatique*

Peu fréquent :                          bouffée vaso-motrice

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent :                          toux

Affections gastro-intestinales

Fréquent :                                nausée/vomissement

Peu fréquent :                          diarrhée, dyspepsie/brûlure d'estomac

Rare :                                      angioedème intestinal

Fréquence indéterminée :         dysgueusie

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent :                          ictère

Fréquence indéterminée :         hépatite, anomalie de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquence indéterminée :         vascularite leukocytoclasique

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent :                                douleur musculo-squelettique*

Fréquence indéterminée :         arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence indéterminée :         altération de la fonction rénale y compris des cas d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent :                          dysfonctionnement sexuel

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent :                                fatigue

Peu fréquent :                          douleur thoracique

Investigations :

Très fréquent : Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (= 5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo.

Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, une hyperkaliémie (= 5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.

Fréquent :         des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces augmentations n'a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement identifiables.

Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée traitée par l'irbésartan, une diminution de l'hémoglobine*, non cliniquement significative a été observée.

Population pédiatrique

Dans une e´tude randomise´e ayant inclus 318 enfants et adolescents hypertendus a^ge´s de 6 a` 16 ans, les effets inde´sirables suivants ont e´te´ rapporte´s pendant la phase en double aveugle de 3 semaines : ce´phale´es (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Dans la pe´riode en ouvert de 26 semaines de cette e´tude, les anomalies biologiques les plus fre´quemment observe´es ont e´te´ des augmentations de la cre´atinine (6,5%) et des valeurs de CK augmente´es chez 2% des enfants recevant le produit.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

L'irbésartan peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients diabétiques. Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela est indiqué.
NOUVEAU-NE de mère traitée : Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel en raison du risque d'hypotension.

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN ET ARRETER LE TRAITEMENT en cas d'éruption cutanée, de gonflement de la face, des lèvres et/ou de la langue ou en cas d'essoufflement.
PREVENIR LE MEDECIN en cas de :
- Hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) (les symptômes peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête, rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du coeur rapides et forts).
- Intervention chirurgicale ou anesthésie programmée.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (vertiges, fatigue).

Grossesse

Les donne´es e´pide´miologiques disponibles concernant le risque de malformation apre`s exposition aux IEC lors du 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation conge´nitale ne peut e^tre exclue. Il n'existe pas d'e´tudes e´pide´miologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII au 1^er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soit conside´re´ comme essentiel, il est recommande´ de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un me´dicament ayant un profil de se´curite´ e´tabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit e^tre arre^te´ imme´diatement et si ne´cessaire un traitement alternatif sera de´bute´.

L'exposition aux ARAII au cours des 2^{e`me</sup> et3<sup>e`me} trimestres de la grossesse est connue pour entrainer une foetotoxicite´ (diminution de la fonction re´nale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du cra^ne) et une toxicite´ chez le nouveau-ne´ (insuffisance re´nale, hypotension, hyperkalie´mie). (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

En cas d'exposition aux ARAII a` partir du 2<sup>e`me</sup> trimestre de la grossesse il est recommande´ de faire une e´chographie foetale afin de ve´rifier la fonction re´nale et les os de la vou^te du cra^ne.
Les nouveau-ne´s de me`re traite´e par un ARAII doivent e^tre surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Allaitement

Aucune information n'e´tant disponible concernant l'utilisation de IRBESARTAN ZYDUS au cours de l'allaitement, IRBESARTAN ZYDUS n'est pas recommande´. Il est conseille´ d'utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de se´curite´ mieux e´tabli au cours de l'allaitement, en particulier pour l'allaitement des nouveau-ne´s et des pre´mature´s.

On ignore si l'irbesartan et ses me´tabolites sont excre´te´s dans le lait chez la femme. Les donne´es pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montre´ que l'irbesartan et ses me´tabolites sont excre´te´s dans le lait (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Fertilité

L'irbesartan n'a pas pre´sente´ d'effets sur la fertilite´ des rats traite´s et leurs descendances jusqu'aux doses entrainant les premiers signes de toxicite´ parentale (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Diure´tiques et autres antihypertenseurs

D'autres agents antihypertenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseurs de l'irbe´sartan. Cependant IRBESARTAN ZYDUS a e´te´ associe´ sans proble`me a` d'autres antihypertenseurs tels que des be^tabloquants, des antagonistes calciques a` longue dure´e d'action et des diure´tiques thiazidiques. Un traitement ante´rieur par des diure´tiques a` une dose e´leve´e peut provoquer une hypovole´mie et un risque d'hypotension lorsqu'un traitement par IRBESARTAN ZYDUS est mis en route (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Produits contenant de l'aliskiren ou un IEC

Les donne´es issues des essais cliniques ont montre´ que le double blocage du syste`me re´nine-angiotensine-aldoste´rone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion , d'antagonistes des re´cepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associe´ a` une fre´quence plus e´leve´e d'e´ve´nements inde´sirables tels que l'hypotension, l'hyperkalie´mie et l'alte´ration de la fonction re´nale (incluant l'insuffisance re´nale aigue¨) en comparaison a` l'utilisation d'un seul me´dicament agissant sur le SRAA (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Supple´mentation en potassium ou diure´tiques e´pargneurs de potassium

En vertu de l'expe´rience acquise avec les autres substances intervenant dans le syste`me re´nine-angiotensine, l'administration concomitante de IRBESARTAN ZYDUS avec des diure´tiques d'e´pargne potassique, une supple´mentation en potassium, des sels de re´gime contenant du potassium ou d'autres me´dicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium se´rique (par exemple he´parine) peut entrai^ner une e´le´vation de la kalie´mie, et donc n'est pas recommande´e (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Lithium

Des augmentations re´versibles des concentrations se´riques et de la toxicite´ du lithium ont e´te´ rapporte´es avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont e´te´ tre`s rarement rapporte´s avec l'irbe´sartan. Par conse´quent, cette association est de´conseille´e (voir
rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Si l'association se re´ve`le ne´cessaire, une surveillance stricte de la lithe´mie est recommande´e.

Anti-inflammatoires non ste´roi¨diens

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administre´s simultane´ment avec des anti-inflammatoires non ste´roi¨diens (c'est-a`-dire les inhibiteurs se´lectifs de la cyclo-oxyge´nase de type 2 (COX-2), l'acide ace´tylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non ste´roi¨diens non se´lectifs), une atte´nuation de l'effet antihypertenseur de l'irbésartan peut se produire.

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non ste´roi¨diens non se´lectifs peut accroi^tre le risque de de´te´rioration de la fonction re´nale, avec une possibilite´ d'insuffisance re´nale aigue¨, et une augmentation du potassium se´rique en particulier chez les patients pre´sentant une fonction re´nale pre´alablement alte´re´e. L'association devra e^tre administre´e avec prudence, en particulier chez les personnes a^ge´es. Les patients devront e^tre correctement hydrate´s et une surveillance de la fonction re´nale devra e^tre envisage´e apre`s l'initiation de l'association the´rapeutique, puis pe´riodiquement.

Répaglinide

L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide.

Dans une autre étude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Autres informations sur les interactions de l'irbe´sartan

Dans les e´tudes cliniques, la pharmacocine´tique de l'irbe´sartan n'a pas e´te´ modifie´e par l'administration simultane´e d'hydrochlorothiazide. L'irbe´sartan est principalement me´tabolise´ par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n'a pas e´te´ observe´ d'interactions pharmacocine´tique et pharmacodynamique significatives quand l'irbe´sartan a e´te´ administre´ simultane´ment avec la warfarine, un me´dicament me´tabolise´ par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocine´tique de l'irbe´sartan n'ont pas e´te´ e´value´s. La pharmacocine´tique de la digoxine n'a pas e´te´ alte´re´e par l'administration simultane´e d'irbe´sartan.

Posologie

La posologie initiale et d'entretien habituelle recommande´e est de 150 mg, administre´e en une seule prise par jour, au cours ou en dehors des repas. IRBESARTAN ZYDUS a` la dose de 150 mg une fois par jour permet généralement un meilleur contro^le de la pression arte´rielle sur 24 heures que la dose de 75 mg. Cependant, l'initiation du traitement avec 75 mg par jour pourra e^tre envisage´e particulie`rement chez les patients he´modialyse´s ou les patients a^ge´s de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contro^le´s a` la dose de 150 mg une fois par jour, la posologie peut e^tre augmente´e a` 300 mg ou un autre agent antihypertenseur peut e^tre ajoute´ (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En particulier, il a e´te´ de´montre´ que l'addition d'un diure´tique tel que l'hydrochlorothiazide a un effet additif avec IRBESARTAN ZYDUS (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez les patients hypertendus diabe´tiques de type 2, le traitement doit e^tre initie´ a` la dose de 150 mg d'irbe´sartan une fois par jour et augmente´ a` 300 mg une fois par jour, dose d'entretien pre´fe´rable pour le traitement de l'atteinte re´nale. La de´monstration du be´ne´fice re´nal de IRBESARTAN ZYDUS chez les patients hypertendus diabe´tiques de type 2 est base´e sur des e´tudes dans lesquelles l'irbe´sartan e´tait utilise´, si ne´cessaire, en addition a` d'autres antihypertenseurs pour atteindre un objectif tensionnel (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques).

Populations particulières

Insuffisance re´nale

Aucune adaptation posologique n'est ne´cessaire chez les patients insuffisants re´naux. Une dose de de´part plus faible (75 mg) devra e^tre envisage´e chez les patients sous he´modialyse (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance he´patique

Aucune adaptation posologique n'est ne´cessaire chez les patients atteints d'insuffisance he´patique le´ge`re a` mode´re´e. Il n'y a pas d'expe´rience clinique chez les patients atteints d'insuffisance he´patique se´ve`re.

Personne a^ge´e

En dehors du sujet a^ge´ de plus de 75 ans, chez lequel le traitement pourra e^tre initie´ a` la dose de 75 mg/j, aucune adaptation posologique n'est habituellement nécessaire chez la personne a^ge´e.

Population pe´diatrique

L'efficacite´ et la tole´rance IRBESARTAN ZYDUS chez l'enfant a^ge´ de 0 a` 18 ans n'a pas e´te´ e´tablie. Les donne´es disponibles sont de´crites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation de posologie ne peut e^tre faite.

Mode d'administration

Voie orale.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

Sans objet.

Aucune toxicite´ n'a e´te´ rapporte´e suite a` l'exposition d'adultes a` des doses allant jusqu'a` 900 mg/jour pendant 8 semaines. En cas de surdosage, les signes cliniques les plus probables seraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait e´galement survenir.

Aucune information spe´cifique n'est disponible sur le traitement en cas de surdosage par l'irbe´sartan. Le patient doit e^tre place´ sous e´troite surveillance et un traitement symptomatique et de soutien devrait e^tre instaure´. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont sugge´re´es. Le charbon active´ peut e^tre utile dans le traitement du surdosage. L'irbe´sartan n'est pas he´modialysable.

Classe pharmacothe´rapeutique : Antagonistes des re´cepteurs de l'angiotensine-II, code ATC C09C A04.

Mécanisme d'action

Irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Irbésartan bloque tous les effets de l'angiotensine-II, faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas une activation métabolique pour être actif.

Efficacité et sécurité clinique

Hypertension

L'irbésartan abaisse la pression artérielle en entraînant des changements minimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante avec une tendance vers un plateau aux doses supérieures à 300 mg, en une seule prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise quotidienne, abaissent les valeurs de la pression artérielle, en position couchée ou assise, en moyenne de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) à la 24ème heure après la prise (vallée). Cette baisse est supérieure à celle observée sous placebo.

La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l'administration du produit. L'effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures. A 24 heures, la baisse de la pression artérielle est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique au pic, aux doses recommandées. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la même dose répartie en 2 prises par jour.

L'effet antihypertenseur de IRBESARTAN ZYDUS se manifeste en une à deux semaines, l'effet maximal étant observé quatre à six semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs se maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n'entraîne pas d'effet rebond.

Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d'une faible dose d'hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienne produit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de 7-10/3-6 mm Hg (PAS/PAD).

L'efficacité de IRBESARTAN ZYDUS est indépendante de l'âge ou du sexe. Comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse notablement moindre à l'irbésartan administré seul. Quand l'irbésartan est administré en association avec une faible dose d'hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs rejoint celle des patients blancs.

Il n'y a pas d'effet cliniquement significatif sur l'uricémie ou sur l'uricurie.

Population pédiatrique

La baisse de pression artérielle obtenue après titration avec des doses cibles d'irbésartan de 0,5 mg/kg (faible), 1,5 mg/kg (moyenne) et 4,5 mg/kg (forte) a été évaluée chez 318 enfants et adolescents hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d'hypertension) âgés de 6 à 16 ans sur une période de trois semaines.

A la fin des trois semaines, la baisse moyenne par rapport à la valeur initiale du critère principal d'efficacité, pression artérielle systolique en position assise à la vallée (PAS ass), était de 11,7 mm Hg (faible dose), 9,3 mm Hg (dose moyenne) et 13,2 mm Hg (forte dose). Aucune différence significative n'a été mise en évidence entre ces doses. La baisse moyenne ajustée de la pression artérielle diastolique en position assise à la vallée (PAD ass) était la suivante : 3,8 mm Hg (faible dose), 3,2 mm Hg (dose moyenne), 5,6 mm Hg (forte dose). Sur une période ultérieure de deux semaines pendant laquelle les patients ont été re-randomisés sous la substance active ou le placebo, les patients sous placebo ont eu une augmentation de la PAS ass de 2,4 mm Hg et de la PAD ass de 2,0 mm Hg comparée à une modification de +0,1 et - 0,3 mm Hg respectivement pour les patients sous irbésartan toutes doses (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Hypertension et diabète de type 2 avec atteinte rénale

L'étude « Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) » montre que l'irbésartan ralentit la progression de l'atteinte rénale chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie avérée. IDNT est une étude de morbi-mortalité en double aveugle, contrôlée, comparant IRBESARTAN ZYDUS, amlodipine et un placebo. Les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) de IRBESARTAN ZYDUS sur la progression de l'atteinte rénale et sur la mortalité toute cause ont été étudiés chez 1715 patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une protéinurie = 900 mg/jour et une créatininémie comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dl. Les patients ont reçu des doses progressives, en fonction de la tolérance, de 75 mg jusqu'à une dose d'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg jusqu'à une dose de 10 mg d'amlodipine, ou un placebo. Dans tous les groupes de traitement, les patients ont reçu en général 2 à 4 antihypertenseurs (par exemple diurétiques, bêtabloquants, alpha-bloquants) afin d'atteindre un objectif tensionnel prédéfini = 135/85 mm Hg ou une réduction de 10 mm Hg de la pression artérielle systolique si celle-ci était > 160 mm Hg à l'état basal. Soixante pour cent (60%) des patients du groupe placebo ont atteint cet objectif tensionnel et respectivement 76% et 78% dans les groupes irbésartan et amlodipine. L'irbésartan a réduit significativement le risque relatif du critère principal combiné : doublement de la créatininémie, insuffisance rénale terminale (IRT) ou mortalité toute cause. Environ 33% des patients du groupe irbésartan ont atteint ce critère principal combiné rénal comparativement à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [réduction du risque relatif de 20% versus placebo (p= 0,024) et réduction du risque relatif de 23% par rapport à l'amlodipine (p= 0,006)]. Lors de l'analyse individuelle des composants du critère principal, aucun effet sur la mortalité toute cause n'a été observé, alors qu'une tendance positive sur la réduction de l'IRT et une réduction significative du doublement de la créatininémie ont été observées.

L'effet du traitement a été évalué dans des sous-groupes tenant compte du sexe, de la race, de l'âge, de la durée du diabète, de la pression artérielle à l'état basal, de la créatininémie et du taux d'albuminurie. Chez les femmes et dans le sous-groupe des patients noirs, qui représentaient respectivement 32% et 26% de la population totale de l'étude, le bénéfice rénal n'était pas évident, bien que les intervalles de confiance ne l'excluaient pas. De même pour le critère secondaire constitué des événements cardiovasculaires fatals ou non, il n'y a pas eu de différence entre les trois groupes sur la population totale, alors qu'une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les femmes et qu'une diminution de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les hommes dans le groupe irbésartan versus le traitement comportant le placebo. Une augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde non mortels et d'accidents vasculaires cérébraux a été observée chez les femmes dans le groupe de traitement comportant irbésartan versus le groupe de traitement comportant amlodipine, alors que les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été réduites sur la population globale. Toutefois, aucune explication particulière de ces résultats chez la femme n'a été identifiée.

L'étude « Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2) » montre que l'irbésartan 300 mg retarde la progression vers une protéinurie avérée chez des patients ayant une microalbuminurie. IRMA 2 est une étude de morbidité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 590 patients ayant un diabète de type 2, une microalbuminurie (30-300 mg/jour) et une fonction rénale normale (créatininémie = 1,5 mg/dl chez les hommes et < 1,1 mg/dl chez les femmes). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) de IRBESARTAN ZYDUS sur la progression vers une protéinurie clinique (avérée) (taux d'excrétion urinaire d'albumine (TEUA) > 300 mg/jour et augmentation du TEUA d'au moins 30% de la valeur basale). L'objectif tensionnel prédéfini était = 135/85 mm Hg. D'autres antihypertenseurs (à l'exception des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, et des inhibiteurs calciques de type dihydropyridine) étaient ajoutés si besoin pour permettre l'atteinte de l'objectif tensionnel. Alors qu'une pression artérielle comparable a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de patients ont atteint le critère de protéinurie avérée dans le groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que dans les groupes placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%), démontrant ainsi pour la plus haute dose une réduction du risque relatif de 70% versus placebo (p= 0,0004).

Une amélioration concomitante du taux de filtration glomérulaire (TFG) n'a pas été observée pendant les trois premiers mois de traitement. Le ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique a été évidente dès le troisième mois et s'est poursuivi sur une période de 2 ans. Une régression vers une albuminurie normale (< 30 mg/jour) a été plus fréquente dans le groupe IRBESARTAN ZYDUS 300 mg (34%) que dans le groupe placebo (21%).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Absorption

L'irbésartan est bien absorbé après administration orale : des études de la biodisponibilité absolue donnent des valeurs d'environ 60-80%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas de façon significative la biodisponibilité de l'irbésartan.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution est de 53-93 litres.

Biotransformation

Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au ¹⁴C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peuvent être attribués à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glucuroconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d'irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

Linéarité/non-linéarité

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée), on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale : la cause en est inconnue. Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d'élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour.

Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d'irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n'y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d'irbésartan. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan furent un peu plus grandes chez les sujets âgés (= 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale ne fut pas significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la personne âgée.

Elimination

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au ¹⁴C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartan inchangé.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l'administration de doses d'irbésartan quotidiennes uniques ou multiples (2 mg/kg) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pour une comparaison avec les données pharmacocinétiques chez l'adulte (douze enfants de plus de 12 ans, neuf enfants entre 6 et 12 ans). Les résultats montrent que le Cmax, l'AUC et les taux de clairance étaient comparables à ceux observés chez des adultes recevant 150 mg d'irbésartan par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (18%) dans le plasma a été observée avec des doses répétées en une prise par jour.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n'a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

En se basant sur ses proprie´te´s pharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbe´sartan affecte cette aptitude. Lors de la conduite de ve´hicules ou l'utilisation de machines, il devra e^tre pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n'a été mise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d'irbésartan(= 250 mg/kg/jour chez le rat et = 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très forte dose (= 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à doses = 90 mg/kg/jour et chez le macaque à doses = 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d'irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires ne parait pas avoir d'implication.

L'irbésartan n'a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité et carcinogénicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées même à des doses orales d'irbesartan entrainant une certaine toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea, d'implants ou de foetus vivants.

L'irbesartan n'a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les études chez l'animal démontrent que l'irbesartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et chez le lapin.

Chez la rate allaitante, l'irbesartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

Comprime´ pelliculé.

14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Irbésartan......................................................................................................................... 75,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient a` effet notoire :

Chaque comprime´ pelliculé contient 7,00 mg de lactose monohydrate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellose sodique, poloxamers 188, cellulose microcristalline, stéarate de calcium.

Pelliculage :

OPADRY BLANC 03F58750 (hypromellose, macrogol, dioxyde de titane (E 171), talc).