PROPRANOLOL CHLORHYDRATE PIERRE FABRE solution buvable, boîte de 1 flacon de 120 ml

Traitement des hémangiomes infantiles prolifératifs entrainant un risque vital ou fonctionnel, et des hémangiomes ulcérés ne répondant pas à des soins simples, chez les enfants ne pouvant être inclus dans un essai clinique.

• Bronchopneumopathie chronique obstructive et asthme: les bêta-bloquants non sélectifs sont formellement contre-indiqués chez les asthmatiques (même si l'asthme est ancien et non actuellement symptomatique, quelle que soit la posologie),

• bradycardie (< 45-50 battements par minute),

• hypotension artérielle,

• prématuré n'ayant pas atteint l'âge corrigé,

• nouveau-né allaité par sa mère traitée par béta-bloquant (risque de surdosage),

• insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement,

• choc cardiogénique,

• blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés non appareillés,

• angor de Prinzmetal,

• maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

• phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques,

• phéochromocytome non traité,

• antécédent de réaction anaphylactique,

• hypersensibilité au propranolol,

• dans le cadre de la prévention primaire et secondaire des hémorragies digestives chez le cirrhotique: insuffisance hépatique évoluée avec hyperbilirubinémie, ascite massive, encéphalopathie hépatique,

• prédisposition à l'hypoglycémie (comme après un jeûne ou en cas d'anomalie de réponse aux hypoglycémies).

Mises en garde spéciales

• Un bilan doit être effectué avant la mise sous traitement par propranolol. Ce bilan doit comporter un examen clinique complet et des examens complémentaires :

o   bilan hépatique et rénal

o   ECG et échographie cardiaque bidimensionnelle (dépistage d'un trouble de la fonction cardiaque pré-existant ou induit)

• Une surveillance en milieu hospitalier doit être effectuée pendant 4 heures après la mise sous traitement et après toute augmentation de dose. Elle comporte :

o   Un examen clinique complet (toutes les heures)

o   Une glycémie capillaire (toutes les 2 heures)

o   Un ECG (toutes les 2 heures)

• Une surveillance mensuelle doit être effectuée comprenant un examen clinique complet.

• L'ECG est réalisé tous les 3 mois.

• Si le traitement a été administré pendant une durée au moins égale à 3 mois, deux visites de surveillance post-traitement du patient sont à prévoir à 12 mois et à 24 mois afin d'évaluer le retentissement du traitement sur la croissance staturo-pondérale et le développement neurologique du patient.

Il est nécessaire d'arrêter le traitement par propranolol en cas de :

- Fréquence cardiaque < 60 bpm

- Pression artérielle < 60/40 mmHg

- Glycémie < 40 mg/dl

- Bronchospasme

Une surveillance appropriée de l'enfant sera mise en place jusqu'à disparition des symptômes.

En cas de bronchite dyspnéisante avec sibilants, le traitement doit être suspendu. L'administration de beta2 mimétiques et de corticostéroïdes inhalés est possible.

La reprise du propranolol pourra être envisagée à distance de cet épisode, selon le schéma posologique progressif recommandé à l'initiation du traitement.

L'arrêt de traitement doit être définitif en cas de réapparition de ces manifestations respiratoires.

En cas d'hémangiome sous glottique, la surveillance de l'enfant doit être renforcée. Le prescripteur devra évaluer individuellement le risque bronchoconstricteur au regard du bénéfice attendu. La décision de la reprise du traitement devra être objectivée par un examen exploratoire approprié.

Précautions d'emploi

Les précautions d'emploi sont celles connues du propranolol.

• Hypoglycémie:

Le propranolol s'oppose à la réponse des catécholamines endogènes permettant de corriger une hypoglycémie. Il masque les signes adrénergiques annonciateurs d'hypoglycémie en particulier tachycardie, palpitations et sueurs. Il peut aggraver les hypoglycémies survenant chez les patients à risque tels que le nouveau-né, l'enfant, l'insuffisant hépatique, ou dans des situations à risque, telles que le jeûne ou les vomissements ou le surdosage.

Ces hypoglycémies associées à la prise de propranolol ont pu se présenter exceptionnellement sous forme de crise convulsive et/ou de coma.

La première administration et toute augmentation de dose doit faire l'objet d'un suivi renforcé de la glycémie capillaire en milieu hospitalier.

Le traitement par propranolol sera arrêté si la glycémie < 40 mg/dl.

Chez l'enfant diabétique, la surveillance glycémique doit être renforcée.

• Troubles de la fonction cardiaque

Le propranolol, de par son action pharmacologique, peut entraîner ou majorer certains troubles de la fonction cardiaque, avec en particulier une bradycardie ou des troubles de la pression artérielle. Il est nécessaire d'arrêter le traitement par propranolol si :

- Fréquence cardiaque < 60 bpm

- Pression artérielle < 60/40 mmHg

C'est pourquoi, lors de la première administration du produit, et lors de toute augmentation de posologie, les paramètres cliniques (pouls, tension artérielle, fréquence respiratoire, auscultation pulmonaire) ainsi que l'ECG doivent être vérifiés. Ces examens doivent être répétés pendant la surveillance de 4 heures en milieu hospitalier.

• Insuffisance hépatique ou rénale

Le propranolol est métabolisé au niveau hépatique et éliminé par le rein. Une prudence dans l'institution de la posologie initiale s'impose en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.

• Phéochromocytome:

L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due au phéochromocytome nécessite une surveillance étroite de la pression artérielle.

• Psoriasis:

Chez les patients souffrant de psoriasis, des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants, l'indication mérite d'être pesée.

• Thyrotoxicose:

Les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes cardio-vasculaires d'une thyrotoxicose.

• Réaction anaphylactique :

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) ou au cours de traitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

• Anesthésie générale :

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et de poussées hypertensives. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêta-bloquant.

Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heures peut être considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de la sensibilité aux catécholamines.
Dans certains cas, le traitement bêta-bloquant ne peut être interrompu :

o   Chez les malades atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants.

o   En cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit être protégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisante d'atropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à des produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertes sanguines devront être compensées.

Le risque anaphylactique devra être pris en compte.

• Hémorragie digestive du cirrhotique :

Il est indispensable de surveiller régulièrement la numération globulaire, l'hématocrite et le taux d'hémoglobine afin de dépister d'éventuels saignements occultes.

Les effets indésirables rapportés au cours d'un traitement par propranolol sont présentés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence d'apparition décroissante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000).

Affections cardiaques

Fréquent: bradycardie,

Rare: insuffisance cardiaque, ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou intensification d'un bloc auriculo-ventriculaire existant, hypotension orthostatique pouvant être associée à une syncope, aggravation d'une claudication intermittente existante.

Affections vasculaires

Fréquent: refroidissement des extrémités, syndrome de Raynaud.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : thrombocytopénie.

Affections du système nerveux

Fréquent: insomnie, cauchemars

Rare : sensations vertigineuses, impuissance, paresthésies.
Très rare: des cas isolés de myasthénie ou d'exacerbation.

Dans la population pédiatrique, des cas isolés de somnolence ont également été rapportés.

Affections psychiatriques

Rare: hallucinations, psychoses, modifications de l'humeur, confusion

Affections oculaires

Rare : sécheresse oculaire, perturbation de la vision.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: bronchospasme pouvant survenir chez les patients présentant un asthme ou des antécédents d'asthme, avec parfois une issue fatale.

Des cas de bronchospasme sont survenus en l'absence d'antécédents d'asthme

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent: gastralgies, nausées, vomissements, diarrhées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : purpura, alopécie, éruptions psoriasiformes, exacerbation d'un psoriasis, rash cutané

Affections endocriniennes

Très rare : hypoglycémie chez les sujets à risque.

Fréquent: asthénie

Investigations

Très rare : apparition d'anticorps antinucléaires ne s'accompagnant qu'exceptionnellement de manifestations cliniques à type de syndrome lupique et cédant à l'arrêt du traitement.

AVANT L'INSTAURATION DU TRAITEMENT, réaliser :
- un bilan hépatique et rénal.
- un ECG et une échographie cardiaque bidimensionnelle.

LORS DE LA MISE SOUS TRAITEMENT ou APRES TOUTE AUGMENTATION DE DOSE, une surveilance en milieu hospitalier fdpendant 4 heures s'impose avec :
- la réalisation d'un examen clinique complet toutes les heures, notamment des paramètres cliniques suivants : pouls, tension artérielle, fréquence respiratoire, auscultation pulmonaoire.
- la mesure de la glycémie capillaire toutes les deux heures.
- la réalisation d'un ECG toutes les deux heures.

SURVEILLANCE GLOBALE EN COURS DE TRAITEMENT :
- examen clinique complet tous les mois.
- ECG tout les trois mois.

- Chez l’enfant diabétique, la surveillance glycémique doit être renforcée.

- Chez le cirrhotique il est indispensable de surveiller régulièrement la numération globulaire, l’hématocrite et le taux d’hémoglobine afin de dépister d’éventuels saignements occultes.

PREVENIR l'anesthésiste en cas d'anesthésie générale.

Sans objet (médicament réservé au nourrisson).

Les interactions médicamenteuses sont celles connues du propranolol.

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas des anti-arythmiques de la classe Ia, des bêta-bloquants, de certains anti-arythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium et des anticholinestérasiques, de la pilocarpine.

Associations déconseillées

+ Bépridil (antagoniste du calcium)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et risque majoré de troubles du rythme ventriculaire (torsades de pointes) ainsi que défaillance cardiaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en début de traitement.

+ Diltiazem et Vérapamil (antagonistes du calcium)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque.

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en début de traitement.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Amiodarone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants. L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-mimétiques.

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Antihypertenseurs centraux : clonidine, alphaméthyldopa, guanfacine, moxonidine, rilménidine

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central.

Eviter l'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Surveillance clinique.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Ergotamine

Ergotisme : quelques rares cas de spasmes artériels avec ischémie des extrémités ont été observés (addition des effets vasculaires).

Surveillance clinique renforcée, en particulier pendant les premières semaines de l'association.

+ Fluvoxamine

Augmentation des concentrations plasmatiques de propranolol par inhibition de son métabolisme hépatique, avec majoration de l'activité et des effets indésirables , par exemple : bradycardie importante. Surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie du propranolol pendant le traitement par la fluvoxamine et après son arrêt.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants, glinides

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.

Prévenir les parents / titulaires de l'exercice de l'autorité parentale et renforcer, surtout en début de traitement, la surveillance glycémique.

+ Lidocaïne IV

Augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de la lidocaïne).

Surveillance clinique ECG et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l'association et après l'arrêt du bêta-bloquant. Adaptation si besoin de la posologie de la lidocaïne.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf sultopride)

• anti-arythmiques de la classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

• anti-arythmiques de la classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol)

• certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide)

• autres : cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV, luméfantrine, véralipride.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Propafénone

Trouble de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.

+ Rizatriptan

Augmentation des concentrations plasmatiques de rizatriptan par diminution de son métabolisme hépatique par le propranolol.

Diminuer la posologie de rizatriptan de moitié en cas de traitement par le propranolol.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon

Diminution de l'absorption digestive du bêtabloquant.

Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance du bêta-bloquant (plus de 2 heures, si possible).

Associations à prendre en compte

+ AINS

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

+ Alphabloquants à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Dihydropyridines

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Dipyridamole (voie IV)

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Phénobarbital (par extrapolation primidone), rifampicine (inducteurs enzymatiques)

Diminution des concentrations plasmatiques du propranolol avec réduction de ses effets cliniques (augmentation de son métabolisme hépatique).

Voie orale.

Le traitement doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des hémangiomes infantiles.

La dose initiale recommandée est de 1 mg/kg/jour (0,5 mg/kg deux fois par jour) et doit être augmentée jusqu'à la dose thérapeutique de 2 mg/kg/jour (1 mg/kg deux fois par jour) après 1 semaine. Dans des cas exceptionnels et en fonction de la réponse et de la tolérance, la posologie peut être augmentée à 3 mg/kg/jour (1,5 mg/kg deux fois par jour).

Chlorhydrate de propranolol Pierre Fabre Dermatologie 3,75 mg/ml doit être administré en 2 prises par jour, le matin et en fin d'après midi, juste avant le repas directement dans la bouche de l'enfant à l'aide de la pipette graduée en mg de propranolol fournie avec le flacon, sans être au préalable mélangé avec un aliment ou une boisson.

La mise sous traitement nécessite un bilan préalable (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.). La première administration ainsi que toute augmentation de posologie doivent se faire en milieu hospitalier avec une surveillance appropriée d'au moins 4h (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.).

L'arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution de dose progressive.

24 mois.

Le flacon se conserve 1 mois après ouverture.

Pas de conditions particulières de conservation.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Les symptômes du surdosage peuvent inclure une bradycardie, une hypotension, une insuffisance cardiaque aiguë et un bronchospasme.

Un traitement symptomatique approprié doit être instauré dans tous les cas de surdosage.

Classe pharmacothérapeutique : BETA-BLOQUANT NON SELECTIF

Propriétés générales :

Le propranolol est un bêta-bloquant caractérisé par diverses propriétés pharmacologiques :

• Mécanisme d'action : absence d'activité bêta-bloquante bêta-1 cardiosélective, c'est un antagoniste compétitif non-sélectif des récepteurs bêta-adrénergiques (sous-types 1 et 2)

• Absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomimétique intrinsèque), pas d'impact sur le système nerveux autonome

• Propriétés principales : effet anti-arythmique, effet anti-hypertenseur, propriétés anti-angoreuses, propriétés anti-migraineuses.

Mécanisme d'action dans l'hémangiome infantile (HI)

La pathogénicité de l'HI reste mal connue ; cependant, des mécanismes de néovascularisation et d'angiogénèse sont probablement impliqués.

Les mécanismes d'action potentiels du propranolol dans l'hémangiome infantile prolifératif décrits dans la littérature pourraient inclure divers mécanismes imbriqués les uns aux autres:

• un effet hémodynamique local (vasoconstriction, conséquence classique du blocage des récepteurs bêta-adrénergiques, et donc diminution de la perfusion de l'hémangiome).

• un effet anti-angiogénique du propranolol, caractérisé par une diminution de la prolifération des cellules endothéliales vasculaires, une réduction de la néo-vascularisation et de la formation des tubules vasculaires, une réduction de la sécrétion de la Matrix Metalloproteinase 9, nécessaire à la migration des cellules endothéliales. Plusieurs hypothèses sur le mécanisme d'action moléculaire restent encore à élucider.

• un effet inducteur d'apoptose sur les cellules endothéliales capillaires a été proposé. Des récepteurs béta-2 adrénergiques sont exprimés sur les cellules endothéliales capillaires, ayant un rôle dans la signalisation de VEGF et bFGF ; le blocage de ces récepteurs induit un effet anti-prolifératif.

Chez l'adulte :

L'absorption est rapide et complète, mais le propranolol subit un effet de premier passage hépatique important. La concentration maximale est obtenue en 1 à 2 heures environ après l'administration orale. Le propranolol est lié à plus de 90 % aux protéines plasmatiques. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 3 heures. Le volume de distribution est de 300 l/1,73 m², avec des concentrations élevées dans le foie et le système nerveux central. La clairance totale est de 900 à 1200 ml/min/1,73 m², la clairance hépatique étant de 800 à 900 ml/min.

Le propranolol est métabolisé dans le foie, notamment en 4-hydroxypropranolol, métabolite doté également de propriétés bêta-bloquantes. Les métabolites sont éliminés par le rein, sous forme glycuroconjuguée, de même qu'une faible fraction de la molécule mère, inchangée (3 - 4 %) ou glycuroconjuguée (15 - 20 %).

L'élimination du propranolol et de ses métabolites est complète en 48 heures. La dialysance en épuration extra-rénale est d'environ 20 ml/min pour un débit de 250 ml/min.

Le propranolol passe la barrière placentaire et se retrouve dans le cordon (concentration: environ 1,5 fois celle du sang maternel).

La concentration dans le lait maternel est environ moitié de celle du sang. La quantité absorbée par le nourrisson serait ainsi inférieure à 1 % de la dose thérapeutique.

Un essai clinique de pharmacocinétique est en cours d'analyse chez l'enfant afin de vérifier ces données dans la population pédiatrique. Les données préliminaires permettent cependant de montrer que le niveau d'exposition systémique au propranolol à une posologie de 3 mg/kg/j en deux prises n'est pas plus élevé que celui observé chez l'adulte traité à la posologie de 160 mg/j.

Sans objet.

Des effets n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Les essais de toxicité aiguë en administration orale unique ont montré que le produit était modérément toxique. Les principaux effets rapportés après administration répétée de fortes doses de propranolol chez le rat ont été une perte de poids transitoire des animaux associée à une diminution transitoire du poids de leurs organes. Ces effets se sont avérés totalement réversibles après l'arrêt du traitement.

Aucun potentiel génotoxique du propranolol n'a été mis en évidence. Aucun effet carcinogène n'a été démontré.

Des effets secondaires transitoires sur la fertilité des rats ont été démontrés après administration orale à fortes doses pendant 2 mois.

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Solution incolore, avec une odeur de vanille / fraise.

Flacon (verre brun) de 120 ml, fermé par un bouchon (PEHD) sécurité enfant, accompagné de deux pipettes (PEBD) graduées en mg de propranolol (de 0 à 19 mg).