NEVANAC 1 mg-ml, collyre en suspension, étui de 1 flacon de 5 ml

NEVANAC 1mg/ml est indiqué chez l'adulte pour :

-     la prévention et le traitement de la douleur et de l'inflammation post-opératoires liées à une chirurgie de la cataracte.

-     la réduction du risque d'oedème maculaire post-opératoire lié à une chirurgie de la cataracte chez les patients diabétiques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en rubrique Composition.

Hypersensibilité à tout autre médicament anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Patients pour lesquels l'acide acétylsalicylique ou un autre AINS ont déclenché des crises d'asthme, de l'urticaire ou des rhinites aiguës.

Le produit ne doit pas être injecté. Il faut demander aux patients de ne pas avaler NEVANAC.

Il faut demander aux patients d'éviter l'exposition au soleil pendant le traitement avec NEVANAC.

Effets oculaires

L'utilisation d'un AINS topique peut entraîner une kératite. Chez quelques patients ayant une prédisposition, l'utilisation continue d'AINS topiques peut entraîner une perte épithéliale, un amincissement de la cornée, une érosion cornéenne, un ulcère cornéen ou une perforation de la cornée (voir rubrique Effets indésirables). Ces effets peuvent menacer le pronostic visuel. Les patients présentant une perte épithéliale cornéenne doivent interrompre immédiatement l'utilisation de NEVANAC et l'état de leur cornée doit être soigneusement surveillé.

Les AINS topiques peuvent ralentir ou retarder la cicatrisation. Les corticoïdes topiques sont également connus pour ralentir ou retarder la cicatrisation. L'utilisation concomitante d'AINS topiques et de stéroïdes topiques peut augmenter les risques liés à la cicatrisation. Par conséquent, il est recommandé de faire attention si NEVANAC est administré en même temps que des corticostéroïdes, en particulier chez les patients ayant risque élevé de survenu d'effets indésirables coméens décrits ci-dessous.

Les données obtenues suite à la commercialisation d'AINS topiques suggèrent que les patients présentant une intervention ophtalmologique compliquée, une dénervation cornéenne, des pertes épithéliales cornéennes, un diabète sucré, des maladies de la surface oculaire (ex : syndrome de l'oeil sec), une arthrite rhumatoïde ou des interventions ophtalmologiques répétées sur une courte période peuvent présenter une augmentation du risque d' effets indésirables cornéens pouvant menacer le pronostic visuel. Les AINS topiques doivent être administrés avec précaution chez ces patients. L'utilisation prolongée d'AINS topiques peut augmenter la fréquence et la gravité des effets indésirables cornéens.

Il a été rapporté que les AINS ophtalmiques utilisés à l'occasion d'une intervention ophtalmologique peuvent provoquer une augmentation du saignement des tissus oculaires (incluant des hyphémas). NEVANAC doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une prédisposition connue aux saignements ou qui reçoivent d'autres médicaments pouvant prolonger le temps de saignement.

Une infection oculaire aiguë peut être masquée par l'utilisation d'anti-inflammatoires topiques. Les AINS n'ont pas de propriété antibactérienne. En cas d'infection oculaire, leur utilisation avec des anti-infectieux doit être instaurée avec précaution.

Lentilles de contact

Le port des lentilles de contact est déconseillé pendant la période post-opératoire après une chirurgie de la cataracte. En conséquence, les patients doivent être avertis de ne pas porter de lentilles de contact à moins que cela soit clairement indiqué par leur médecin.

Chlorure de benzalkonium

NEVANAC contient du chlorure de benzalkonium qui peut entraîner une irritation et est connu pour teinter les lentilles de contact souples. Si des lentilles de contact doivent être utilisées pendant le traitement, les patients doivent être informés qu'ils doivent enlever leurs lentilles de contact avant l'instillation et qu'ils doivent attendre au moins 15 minutes après l'instillation avant de remettre des lentilles de contact.

Des kératopathies ponctuées et/ou des kératopathies ulcératives toxiques ont été rapportées avec le chlorure de benzalkonium. NEVANAC contenant du chlorure de benzalkonium, une surveillance étroite des patients est nécessaire lors d'une utilisation fréquente ou prolongée.

Sensibilité croisée

Il y a une possibilité de sensibilité croisée entre le népafénac et l'acide acétylsalicylique, les dérivés de l'acide phénylacétique, et les autres AINS.

Résumé du profil de sécurité

Lors des études cliniques incluant 2314 patients traités avec NEVANAC 1 mg/ml les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient kératite ponctuée, sensation de corps étranger et croûtes sur le bord des paupières présentes chez 0,2% à 0,4% des patients.

Liste tabulée des réactions indésirables

Les réactions indésirables suivantes sont classées selon la convention suivante : très fréquentes (≥ 1/10), fréquentes (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquentes (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000) ou indéterminées (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées suivant un ordre décroissant de gravité. Les réactions indésirables ont été obtenues à partir des essais cliniques et du recueil des effets indésirables rapportés après commercialisation.

Patients diabétiques

Dans les deux études cliniques incluant 209 patients, les patients diabétiques ont été exposés au traitement par NEVANAC pendant 60 jours ou plus pour la prévention de l'oedème maculaire après une chirurgie de la cataracte. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était la kératite ponctuée qui a concerné 3 % des patients, faisant, par conséquent, partie de la catégorie des réactions indésirables fréquentes. Les autres effets indésirables déclarés étaient la perte d'épithélium cornéen et les dermatites allergiques qui ont concerné respectivement 1% et 0,5% des patients, les deux faisant, par conséquent, partie de la catégorie des réactions indésirables peu fréquentes.

Description de certaines réactions indésirables

L'expérience liée aux études cliniques sur l'utilisation à long terme de NEVANAC dans la prévention de l'oedème maculaire après une chirurgie de la cataracte chez les patients diabétiques est limitée. Les réactions indésirables oculaires chez les patients diabétiques peuvent survenir à une fréquence supérieure à celle observée sur l'ensemble de la population (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les patients présentant une perte épithéliale de la cornée y compris une perforation de la cornée doivent interrompre immédiatement l'utilisation de NEVANAC et l'état de leur cornée doit être soigneusement surveillé (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Suite à la commercialisation de NEVANAC, des cas de troubles/pertes d'épithélium cornéen ont été identifiés. La gravité de ces cas est variable : des effets peu graves sur l'intégrité épithéliale de l'épithélium cornéen jusqu'à des effets plus graves où des interventions chirurgicales et/ou des traitements médicaux sont nécessaires pour retrouver une vision nette.

Les données obtenues suite à la commercialisation d'AINS topiques suggèrent que les patients présentant une intervention ophtalmologique compliquée, une dénervation cornéenne, des pertes épithéliales cornéennes, un diabète sucré, des maladies de la surface oculaire (ex : syndrome d'oeil sec), une arthrite rhumatoïde ou des interventions ophtalmologiques répétées sur une courte période peuvent présenter une augmentation du risque d'effets indésirables cornéens pouvant menacer le pronostic visuel. Lorsque le népafénac est prescrit à un patient diabétique après une chirurgie de la cataracte pour prévenir un oedème maculaire, l'existence de tout facteur de risque supplémentaire devrait conduire à une réévaluation du rapport bénéfice/risque attendu et à une surveillance accrue du patient.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de NEVANAC chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas été établies.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V*.

En cas d'administration concomitante avec d'autres collyres, ESPACER chaque instillation d'au moins 5 minutes.

EVITER le port de lentilles de contact pendant le traitement, si besoin les retirer avant l'instillation et attendre 15 minutes avant de les replacer (risque de coloration).

EVITER l'exposition au soleil pendant le traitement.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (troubles visuels, vision floue).

Femmes en âge de procréer

NEVANAC ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du népafénac chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu. Dans la mesure où l'exposition systémique après un traitement par NEVANAC est faible chez les femmes en âge de procréer, le risque pendant la grossesse peut être considéré comme faible. Cependant, comme l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter la grossesse, et/ou le développement de l'embryon/du foetus, et/ou l'accouchement, et/ou le développement post-natal, NEVANAC n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'a pas été établi que le népafénac est excrété dans le lait maternel. Les études sur l'animal ont montré l'excrétion du népafénac dans le lait chez le rat. Cependant, aucun effet sur le nourrisson allaité n'est attendu, car l'exposition systémique de la femme allaitante est négligeable. NEVANAC peut être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée sur l'effet de NEVANAC sur la fertilité humaine.

Les études in vitro ont montré une très faible possibilité d'interactions avec les autres médicaments et avec les protéines de liaison (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Analogues des prostaglandines

Il n'existe que très peu de données sur l'utilisation concomitante des analogues des prostaglandines et de NEVANAC. Compte tenu de leurs mécanismes d'action, l'utilisation concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée.

L'utilisation concomitante d'AINS topiques et de stéroïdes topiques peut accentuer les problèmes de cicatrisation.

L'utilisation concomitante de NEVANAC et de médicaments qui prolongent le temps de saignement peut augmenter les risques d'hémorragie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Posologie

Adultes et sujets âgés

Pour la prévention et le traitement de la douleur et de l'inflammation, la posologie est de 1 goutte de NEVANAC dans le cul-de-sac conjonctival de l'oeil ou des yeux atteints, 3 fois par jour, en commençant le jour précédant la chirurgie de la cataracte, puis en continuant le jour de l'intervention et pendant les 2 premières semaines suivant l'intervention. Le traitement peut être prolongé aux 3 premières semaines suivant l'intervention sur décision du médecin. Une goutte supplémentaire doit être administrée 30 à 120 minutes avant l'intervention.

Pour la réduction du risque d'oedème maculaire lié à une chirurgie de la cataracte chez les patients diabétiques, la posologie est de 1 goutte de NEVANAC dans le cul-de-sac conjonctival de l'oeil ou des yeux atteint(s) 3 fois par jour en commençant le jour précédant la chirurgie de la cataracte, puis en continuant le jour de l'intervention, et jusqu'à 60 jours suivant l'intervention sur décision du médecin. Une goutte supplémentaire doit être administrée 30 à 120 minutes avant l'intervention.

Populations spécifiques

Patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale

NEVANAC n'a pas été étudié chez les patients présentant une maladie hépatique ou une insuffisance rénale. Le népafénac est éliminé principalement par biotransformation et l'exposition systémique est très faible après une instillation oculaire. Aucune adaptation de la posologie n'est justifiée chez ces patients.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de NEVANAC chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. L'utilisation n'est pas recommandée dans cette population de patients jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles.

Population gériatrique

Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les personnes âgées et les patients plus jeunes.

Mode d'administration

Voie oculaire.

Il faut demander au patient de bien agiter le flacon avant utilisation. Après avoir retiré le capuchon, si la bague de sécurité est trop lâche, la retirer avant utilisation du produit.

En cas d'utilisation de plusieurs médicaments topiques ophtalmiques, les administrations de médicament doivent être espacées d'au moins 5 minutes. Les pommades ophtalmiques doivent être administrées en dernier.

Pour éviter la contamination de l'embout compte-gouttes et de la solution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfaces voisines ou d'autres surfaces avec l'embout compte-gouttes du flacon. Il faut demander au patient de conserver le flacon hermétiquement fermé quand il n'est pas utilisé.

En cas d'oubli d'une dose, instiller une seule goutte dès que possible avant de reprendre le schéma d'administration normal. Ne pas administer de dose double pour compenser une dose oubliée.

2 ans.

Jeter 4 semaines après la première ouverture.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique Durée de conservation.

Sans objet.

Aucun effet toxique n'est attendu en cas de surdosage oculaire ou en cas d'ingestion accidentelle.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, Anti-inflammatoires non stéroïdiens, code ATC : S01BC10

Mécanisme d'action

Le népafénac est une prodrogue anti-inflammatoire non stéroïdienne et un analgésique. Après instillation oculaire, le népafénac pénètre dans la cornée où il est transformé par les hydrolases des tissus oculaires en amfénac, un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien. L'amfénac inhibe l'action de la prostaglandine H synthase (cyclooxygénase) qui est une enzyme nécessaire dans la production des prostaglandines.

Pharmacologie secondaire

Chez le lapin, il a été démontré que le népafénac inhibait la rupture de la barrière hématorétinienne, de façon concommitante avec la suppression de la synthèse des PGE₂. Ex vivo, il a été démontré qu'une application locale unique de népafénac inhibait la synthèse des prostaglandines dans l'iris/corps ciliaire (85%-95%) et la rétine/choroïde (55%) pour une durée pouvant atteindre respectivement 6 et 4 heures.

Effets pharmacodynamiques

La plus grande partie de la conversion hydrolytique a lieu dans la rétine/choroïde puis dans l'iris/corps ciliaire et dans la cornée, en liaison avec le niveau de vascularisation des tissus.

Les résultats d'études cliniques montrent que NEVANAC collyre n'a pas d'effet significatif sur la pression intraoculaire.

Efficacité clinique et tolérance

Prévention et traitement de la douleur et de l'inflammation post-opératoires liées à une chirurgie de la cataracte

Trois études pivots ont été conduites afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de NEVANAC, administré 3 fois par jour, comparé au placebo et/ou au kétorolac trométhamine dans la prévention et le traitement de la douleur et de l'inflammation post-opératoires chez des patients subissant une chirurgie de la cataracte. Dans ces études, le traitement avec le médicament testé a été initié le jour précédant l'intervention, puis le jour de l'intervention et jusqu'à 2-4 semaines après l'intervention. De plus, presque tous les patients ont reçu une antibioprophylaxie, conformément à la pratique des centres d'essai clinique.

Dans deux études en double aveugle, randomisées, controlées versus placebo, les patients traités avec NEVANAC ont eu signicativement moins d'inflammation (Tyndall protéique et cellulaire) que ceux traités avec son placebo au début de la période post-opératoire et jusqu'à la fin du traitement.

Dans une étude en double aveugle, randomisée, controlée versus placebo et versus substance active, les patients traités avec NEVANAC ont eu signicativement moins d'inflammation que ceux traités avec le placebo. De plus, NEVANAC était non-inférieur au kétorolac 5 mg/ml pour diminuer l'inflammation et la douleur oculaire, et était légèrement plus confortable à l'instillation.

Dans le groupe NEVANAC, un pourcentage significativement plus élevé de patients a rapporté une absence de douleur oculaire après une chirurgie de la cataracte par rapport au groupe placebo.

Réduction du risque d'oedème maculaire post-opératoire lié à une chirurgie de la cataracte chez les patients diabétiques

Quatre études (deux conduites chez des patients diabétiques et deux chez des patients non diabétiques) ont été conduites afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de NEVANAC dans la prévention de l'oedème maculaire post-opératoire lié à une chirurgie de la cataracte. Dans ces études, le traitement avec le médicament testé a été initié le jour précédant l'intervention, puis le jour de l'intervention et jusqu'à 90 jours après l'intervention.

Dans 1 étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, conduite chez des patients atteints de rétinopathie diabétique, un pourcentage significativement plus élevé de patients dans le groupe placebo a développé un oedème maculaire (16,7%) par rapport aux patients traités avec NEVANAC (3,2%). Un pourcentage plus élevé de patients traités avec le placebo (11,5%) a connu une diminution du score de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) de plus de 5 lettres de Jour 7 à Jour 90 (ou sortie anticipée) par rapport aux patients traités avec Nepafenac (5,6%). Plus de patients traités avec NEVANAC ont obtenu une amélioration de 15 lettres du MAVC par rapport aux patients traités par le placebo, respectivement 56,8% et 41,9%, p=0,019.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec NEVANAC dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention et le traitement de la douleur et de l'inflammation post-opératoires liées à une chirurgie de la cataracte et dans la prévention du risque d'oedème maculaire post-opératoire (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Suite à une instillation 3 fois par jour de NEVANAC collyre dans les deux yeux, des concentrations plasmatiques faibles mais quantifiables de népafénac et d'amfénac ont été observées chez la majorité des sujets, respectivement 2 et 3 heures après l'administration. A l'état d'équilibre, après l'administration oculaire, les C_max plasmatiques du népafénac et de l'amfénac étaient respectivement de 0,310 ± 0,104 ng/ml et de 0,422 ± 0,121 ng/ml.

Distribution

L'amfénac a une forte affinité envers les protéines sériques de l'albumine. In vitro, le pourcentage de liaison avec l'albumine du rat, l'albumine humaine et le sérum humain était respectivement de 98,4%, 95,4% et 99,1%.

Des études chez le rat ont montré que des produits radio-marqués apparentés à la substance active sont distribués largement dans le corps après administration de doses orales uniques et répétées de népafénac-¹⁴C.

Des études chez le lapin ont démontré que le népafénac administré par voie topique est distribué localement de l'avant de l'oeil jusqu'aux segments postérieurs de l'oeil (rétine et choroïde).

Biotransformation

Le népafénac est bioactivé relativement rapidement en amfénac par les hydrolases intraoculaires. Ensuite, l'amfénac est largement métabolisé en métabolites plus polaires impliquant une hydroxylation du noyau aromatique, et conduisant à la formation de métabolites glucuronoconjugués. Les analyses par radiochromatographie avant et après hydrolyse de la P-glucuronidase montrent que tous les métabolites étaient sous forme de glucuronoconjugués à l'exception de l'amfénac. L'amfénac était le métabolite plasmatique principal, représentant environ 13% de la radioactivité plasmatique totale. Le deuxième métabolite plasmatique identifié comme le plus abondant, était le 5-hydroxy-népafénac correspondant à environ 9% de la radioactivité totale à C_max.

Interaction avec d'autres médicaments : In vitro, à des concentrations allant jusqu'à 300 ng/ml, ni le népafénac ni l'amfénac n'inhibe l'activité métabolique de la plupart des cytochromes P450 humains (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4). Les interactions avec des médicaments administrés en même temps ayant une activité sur le métabolisme des cytochromes sont donc improbables. Les interactions induites par les protéines de liaison sont également improbables.

Elimination

Après administration orale de népafénac-¹⁴C à des volontaires sains, l'élimination urinaire a été déterminée comme étant la voie principale d'élimination de la radioactivité, comptant pour environ 85% de la dose alors que l'élimination fécale représentait environ 6% de la dose. Le népafénac et l'amfénac n'étaient pas quantifiables dans les urines.

Les concentrations dans l'humeur aqueuse ont été mesurées 15, 30, 45 et 60 minutes après administration d'une dose unique de NEVANAC chez 25 patients ayant subi une chirurgie de la cataracte. Les concentrations moyennes maximales dans l'humeur aqueuse ont été observées 1 heure après l'administration (népafénac 177 ng/ml, amfénac 44,8 ng/ml). Ces résultats indiquent une pénétration rapide dans la cornée.

NEVANAC n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Une vision floue transitoire ou d'autres troubles visuels peuvent diminuer l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. En cas de trouble de la vision survenant lors de l'instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Le népafénac n'a pas été évalué dans des études de carcinogénicité à long terme.

Dans les études de reproduction réalisées avec le népafénac chez le rat, des doses maternelles toxiques ≥ 10 mg/kg ont été associées à des dystocies, une augmentation de la perte post-implantation, une réduction du poids et de la taille du foetus et une réduction de la survie foetale. Chez les lapines gravides, une dose maternelle de 30 mg/kg qui a provoqué une légère toxicité maternelle, a entraîné une augmentation statistiquement significative de l'incidence des malformations de la portée.

Pas d'exigences particulières.

Liste I

Suspension uniforme jaune pâle à orange pâle.

Flacon rond de 5 ml en polyéthylène basse densité avec embout de dispensation et bouchon à vis en polypropylène blanc contenant 5 ml de suspension.

Etui contenant 1 flacon.