VYNDAQEL 20 mg, capsule molle, boîte de 30 plaquettes prédécoupées de 1

Vyndaqel est indiqué dans le traitement de l'amylose à transthyrétine (TTR) chez les patients adultes présentant une polyneuropathie symptomatique de stade 1 pour retarder le déficit neurologique périphérique.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace lorsqu'elles sont traitées par tafamidis méglumine et doivent continuer à utiliser une contraception efficace pendant 1 mois après l'arrêt du traitement par tafamidis méglumine (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Tafamidis méglumine doit être ajouté à la prise en charge thérapeutique standard des patients atteints d'ATTR-PN. Les médecins doivent surveiller leurs patients et continuer à évaluer le besoin d'autres thérapies, notamment la nécessité d'une transplantation hépatique. Comme il n'existe pas de données disponibles en ce qui concerne l'emploi de tafamidis méglumine après transplantation hépatique, tafamidis méglumine doit être interrompu chez les patients bénéficiant d'une transplantation hépatique.

Ce médicament ne contient pas plus de 44 mg de sorbitol par capsule. Le sorbitol est une source de fructose.

L'effet additif de l'administration concomitante de produits contenant du sorbitol (ou du fructose) avec l'apport de sorbitol (ou de fructose) contenu dans l'alimentation doit être pris en compte.

La biodisponibilité des médicaments à usage oral peut être affectée par l'administration concomitante par voie orale de médicaments contenant du sorbitol.

Résumé du profil de sécurité

Les données cliniques globales reflètent l'exposition de 127 patients atteints d'ATTR-PN traités par 20 mg de tafamidis méglumine une fois par jour, pendant en moyenne 538 jours (variant de 15 à 994 jours). Les effets indésirables étaient généralement d'intensité légère ou modérée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par Classe de Systèmes d'Organes (SOC) (dictionnaire MedDRA) et par catégorie de fréquence selon la convention standard : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100). Ils sont présentés par ordre décroissant de gravité dans chaque groupe de fréquence. Les effets indésirables observés lors du programme de recherche clinique sont mentionnés dans le tableau ci-dessous et reflètent les taux auxquels ils sont survenus lors de l'étude de phase III menée en double aveugle et contrôlée contre placebo (Fx-005).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Anomalie des tests de laboratoire
Le produit peut diminuer les concentrations sériques de thyroxine totale, sans modification de la thyroxine libre (T4) ou de l'hormone thyréostimulante (TSH). Ceci résulte probablement d'une réduction de la liaison de la thyroxine à la transthyrétine (TTR) ou de la délocalisation de la thyroxine
du fait de la forte affinité du tafamidis au récepteur de la TTR. Aucun résultat clinique correspondant à un dysfonctionnement thyroïdien n'a été observé.

En cas de VOMISSEMENT, juste après la prise et si la capsule est identifiée, une nouvelle capsule de tafamidis pourra être prise si cela est possible. Si la capsule ne peut être identifiée, le traitement sera poursuivi le jour suivant selon les mêmes modalités.
POURSUIVRE l'utilisation d'un moyen de CONTRACEPTION pendant 1 mois après l'arrêt du traitement.

FEMME en AGE de procréer : utiliser un moyen de contraception pendant le traitement et le poursuivre pendant un mois après l'arrêt du traitement.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par tafamidis méglumine et pendant un mois après l'arrêt du traitement, du fait de la longue demi-vie du médicament.

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de tafamidis méglumine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité pour le développement embryonnaire (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Tafamidis méglumine n'est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Les données disponibles chez l'animal montrent que le tafamidis est excrété dans le lait. Un risque pour les nouveaux nés/nourrissons ne peut être exclu. Tafamidis méglumine ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Fertilité

Aucune diminution de la fertilité n'a été observée dans les études précliniques (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, 20 mg de tafamidis méglumine n'a pas induit ou inhibé l'iso-enzyme du cytochrome P450 de type CYP3A4.

In vitro, tafamidis inhibe le transporteur d'efflux BCRP (protéine de résistance au cancer du sein) avec une CI₅₀ = 1,16 µM et peut entraîner des interactions médicamenteuses à des concentrations cliniquement pertinentes avec les substrats de ce transporteur (par ex., méthotrexate, rosuvastatine, imatinib). Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, l'exposition de la rosuvastatine, substrat de la BCRP, a été multipliée par 2 environ, après administration de doses répétées de 61 mg de tafamidis par jour.

De la même manière, tafamidis inhibe les transporteurs OAT1 et OAT3 (transporteurs d'anions organiques) avec respectivement, une CI₅₀ = 2,9 µM et une CI₅₀ = 2,36 µM, et peut entraîner des interactions médicamenteuses à des concentrations cliniquement pertinentes avec les substrats de ces transporteurs (par ex., anti-inflammatoires non stéroïdiens, bumétanide, furosémide, lamivudine, méthotrexate, oseltamivir, ténofovir, ganciclovir, adéfovir, cidofovir, zidovudine, zalcitabine). D'après les données in vitro, les modifications maximales prédites de l'ASC des substrats d'OAT1 et d'OAT3 pour une dose de 20 mg de tafamidis méglumine ont été déterminées comme étant inférieures à 1,25. Par conséquent, l'inhibition des transporteurs OAT1 ou OAT3 par le tafamidis ne devrait pas entraîner d'interactions cliniquement significatives.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée pour évaluer l'effet d'autres médicaments sur tafamidis méglumine.

Anomalie des tests de laboratoire

Tafamidis peut diminuer les concentrations sériques de thyroxine totale, sans modification de la thyroxine libre (T4) ou de l'hormone thyréostimulante (TSH). Ceci résulte probablement d'une réduction de la liaison de la thyroxine à la transthyrétine (TTR) ou de la délocalisation de la thyroxine du fait de la forte affinité du tafamidis au récepteur de la TTR. Aucun résultat clinique correspondant à un dysfonctionnement thyroïdien n'a été observé.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients ayant une polyneuropathie amyloïde à transthyrétine (ATTR-PN).

Posologie

La posologie recommandée est de 20 mg de tafamidis méglumine, administré par voie orale en une prise journalière.

Les milligrammes de tafamidis et de tafamidis méglumine ne sont pas interchangeables.

Si des vomissements se produisent après l'administration du médicament et que la capsule de

Vyndaqel est retrouvée intacte, une nouvelle dose de Vyndaqel doit alors, si possible, être administrée. Si aucune capsule n'est retrouvée, aucune dose supplémentaire n'est nécessaire et la prise du médicament doit se faire normalement le lendemain.

Populations particulières

Sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (≥ 65 ans) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique légère ou modérée.

Les données disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) sont limitées. Tafamidis méglumine n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère. La prudence est donc recommandée chez ces patients (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

L'utilisation de tafamidis n'est pas pertinente dans la population pédiatrique.

Mode d'administration

Voie orale

La capsule doit être avalée entière, sans la croquer ni la couper. Vyndaqel peut être pris avec ou sans nourriture

Durée de conservation :

2 ans

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Sans objet.

Symptômes

Les données disponibles concernant le surdosage chez l'homme sont limitées. Au cours des essais cliniques, deux patients ayant reçu un diagnostic de cardiomyopathie avec amylose à transthyrétine (ATTR-CM) ont accidentellement ingéré une dose unique de 160 mg de tafamidis méglumine sans qu'aucun évènement indésirable associé ne survienne. La dose maximale de tafamidis méglumine administrée à des volontaires sains lors d'une étude clinique a été de 480 mg en prise unique. À cette dose, un orgelet bénin a été rapporté en tant qu'évènement indésirable lié au traitement.

Prise en charge

En cas de surdosage, des mesures de soutien spécifiques doivent être instaurées si nécessaire.

Classe pharmacothérapeutique : Autre médicament du système nerveux, Code ATC N07XX08

Mécanisme d'action

Tafamidis est un stabilisateur sélectif de la TTR. Tafamidis se lie à la TTR au niveau des sites de liaison de la thyroxine, stabilisant le tétramère et ralentissant sa dissociation en monomères, ce qui limite le processus d'amyloïdogénèse.

Effets pharmacodynamiques

L'amylose à transthyrétine est une maladie sévèrement invalidante induite par l'accumulation dans les tissus de diverses protéines insolubles, sous forme de fibrilles amyloïdes, en quantité suffisante pour altérer leur fonctionnement normal. La dissociation du tétramère de transthyrétine (TTR) en monomères est l'étape limitante dans la pathogénie de l'amylose à transthyrétine. Les monomères subissent une dénaturation partielle entraînant la production d'intermédiaires monomériques amyloïdogéniques. Ces intermédiaires s'assemblent de façon anormale en oligomères solubles, profilaments, filaments et fibrilles amyloïdes. Tafamidis se lie de façon non spécifique aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères. Le rationnel de l'utilisation de tafamidis pour ralentir la progression de la maladie chez les patients atteints d'ATTR-PN de stade 1, repose sur l'inhibition de la dissociation des tétramères de TTR.

Un test de stabilisation TTR a été utilisé comme marqueur pharmacodynamique et a permis d'évaluer la stabilité du tétramère TTR.

Tafamidis a stabilisé à la fois le tétramère TTR de type sauvage et les tétramères de 14 variants de

TTR dans les essais cliniques à dose quotidienne et a également stabilisé le tétramère TTR de 25 variants en ex vivo, démontrant ainsi la stabilisation de la TTR de 40 génotypes TTR amyloïdogéniques.

Efficacité et sécurité clinique

L'étude pivot de tafamidis méglumine chez les patients atteints d'ATTR-PN de stade 1 était une étude d'une durée de 18 mois, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo. L'étude a évalué la tolérance et l'efficacité d'une prise quotidienne unique de 20 mg de tafamidis méglumine chez 128 patients ayant une ATTR-PN de stade 1 de la maladie avec mutation Val30Met de la TTR ; 126 sur 128 patients ne nécessitaient pas d'assistance pour marcher. Les critères principaux d'évaluation étaient le score de déficience neuropathique des membres inférieurs (NIS-LL), et la qualité de vie évaluée par le test de Norfolk Qualité de vie - Neuropathie diabétique (QOL-DN). Les autres critères d'évaluation comprenaient des scores composites évaluant la fonction des grosses fibres nerveuses (conduction nerveuse, seuil vibratoire et variation de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde) et des petites fibres nerveuses (sensibilité thermoalgique et variation de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde) et l'état nutritionnel grâce à l'indice de masse corporelle corrigé (IMCm - IMC multiplié par l'albumine sérique en g/l). Quatre-vingt-six des 91 patients ayant terminé la période de traitement de 18 mois ont ensuite été inclus dans une étude d'extension en ouvert au cours de laquelle ils ont tous reçu une fois par jour 20 mg de tafamidis méglumine pendant 12 mois supplémentaires.

Après 18 mois de traitement, le nombre de patients répondeurs au score NIS-LL (variation du score de moins de 2 points) a été plus élevé dans le groupe tafamidis méglumine que dans le groupe placebo. Les résultats des analyses prédéfinies sur les principaux critères d'évaluation sont indiqués dans le tableau ci-dessous :

Les critères d'évaluation secondaires ont démontré que le traitement par tafamidis méglumine entraînait une détérioration moins importante de la fonction neurologique et une amélioration du statut nutritionnel (IMCm) comparativement au placebo tel que présenté dans le tableau ci-après :

Dans l'étude d'extension en ouvert, le pourcentage de changement du score NIS-LL pendant les 12 mois de traitement était similaire à celui observé chez les patients randomisés et traités par tafamidis pendant la période précédente de 18 mois en double aveugle.

Les effets du tafamidis ont été évalués chez des patients présentant une ATTR-PN non-Val30Met dans le cadre d'une étude en ouvert, chez 21 patients et d'une étude observationnelle postcommercialisation chez 39 patients. D'après les résultats de ces études, le mécanisme d'action du tafamidis et les résultats sur la stabilisation de la TTR, il est attendu que le tafamidis méglumine apporte un bénéfice chez les patients présentant une ATTR-PN de stade 1 due à d'autres mutations que la mutation Val30Met.

Les effets du tafamidis ont été évalués dans une étude randomisée en double aveugle à 3 bras, contrôlée contre placebo, chez 441 patients atteints de cardiomyopathie avec amylose à transthyrétine de type sauvage ou héréditaire (ATTR-CM). L'analyse principale a montré une réduction significative (p = 0,0006) de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations liées aux maladies cardiovasculaires dans le groupe tafamidis méglumine combiné (20mg et 80mg) par rapport au groupe placebo.

L'administration d'une dose orale, unique, supra thérapeutique de 400 mg de tafamidis en solution à des volontaires sains n'a pas montré d'allongement de l'intervalle QTc.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec tafamidis dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d'amylose à transthyrétine (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Absorption

Après administration journalière par voie orale d'une capsule molle, le pic de concentration maximal (Cmax) est atteint au terme d'une durée médiane (tmax) de 4 heures après une prise à jeun. La vitesse d'absorption est altérée par l'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses et en calories, mais la quantité absorbée ne l'est pas. Ces résultats confirment la possibilité d'administrer tafamidis avec ou sans nourriture.

Distribution

Tafamidis est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %). Le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est de 16 litres.

L'étendue de la liaison de tafamidis aux protéines plasmatiques a été évaluée à l'aide de plasma animal et humain. L'affinité de tafamidis pour la TTR est supérieure à celle de l'albumine. Par conséquent, dans le plasma, tafamidis est susceptible de se lier préférentiellement à la TTR malgré la concentration significativement plus élevée d'albumine (600 μM) par rapport à la TTR (3,6 μM).

Biotransformation et élimination

Il n'y a aucune preuve d'une excrétion biliaire du tafamidis chez l'homme. Les données précliniques suggèrent que tafamidis est métabolisé par glucuronidation et excrété dans la bile. Cette voie de biotransformation est plausible chez l'homme, car environ 59 % de la dose totale administrée se retrouve dans les fèces et environ 22 % dans les urines. Sur la base des résultats de pharmacocinétique de population, la clairance orale apparente du tafamidis méglumine est de 0,228 l/h et la demi-vie moyenne de la population est d'environ 49 heures.

Linéarité de la dose et du temps

L'exposition au tafamidis méglumine administré une fois par jour a augmenté avec l'augmentation de la dose jusqu'à 480 mg en dose unique et jusqu'à 80 mg/jour en doses multiples. En général, les augmentations ont été proportionnelles ou quasi proportionnelles à la dose et la clairance du tafamidis a été stationnaire dans le temps.

Les paramètres pharmacocinétiques étaient semblables après l'administration unique et l'administration répétée de 20 mg de tafamidis méglumine, indiquant l'absence d'induction ou d'inhibition du métabolisme du tafamidis.

Les résultats de l'administration d'une solution buvable de 15 mg à 60 mg de tafamidis méglumine une fois par jour pendant 14 jours ont montré que l'état d'équilibre était atteint au 14ème jour. Populations particulières

Insuffisance hépatique

Du fait d'une fraction non liée de tafamidis plus importante, les données de pharmacocinétique montrent une diminution de l'exposition systémique (environ 40%) et une augmentation de la clairance totale (0,52 l/h versus 0,31 l/h) du tafamidis méglumine chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9 inclus) comparativement aux sujets sains. Etant donné que les patients avec une insuffisance hépatique modérée ont des taux plus faibles de TTR que les sujets sains, l'ajustement du dosage n'est pas nécessaire car la stœchiométrie du tafamidis avec la protéine cible TTR reste suffisante pour stabiliser le tétramère de TTR. L'exposition au tafamidis chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'est pas connue.

Insuffisance rénale

Tafamidis n'a pas été spécifiquement évalué dans le cadre d'une étude dédiée aux patients atteints d'insuffisance rénale. L'influence de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique du tafamidis a été évaluée dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 18 ml/min. Les estimations pharmacocinétiques n'ont révélé aucune différence en termes de clairance orale apparente du tafamidis chez les patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 80 ml/min comparativement à ceux dont la clairance de la créatinine était supérieure ou égale à 80 ml/min. L'adaptation de la posologie n'est pas considérée comme nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Sujet âgé

Sur la base des résultats de la pharmacocinétique de population, les sujets ≥ 65 ans ont une clairance orale apparente à l'état d'équilibre en moyenne inférieure de 15 % à celle des sujets de moins de 65 ans. Cependant, cette différence de clairance entraîne une augmentation < 20 % de la C_max et de l'ASC moyennes par rapport aux sujets plus jeunes et n'est pas cliniquement significative.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les données in vitro ont indiqué que tafamidis n'inhibe pas de façon significative les enzymes du cytochrome P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et

CYP2D6. Tafamidis ne devrait pas provoquer d'interaction médicamenteuse cliniquement pertinente en raison de l'induction du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4.

Des études in vitro suggèrent qu'il est peu probable que tafamidis provoque des interactions médicamenteuses à des concentrations cliniquement pertinentes avec des substrats de l'UDPglucuronosyltransférase (UGT) de façon systémique. Tafamidis peut inhiber les activités intestinales de l'UGT1A1.

Tafamidis a démontré un faible potentiel d'inhibition de la protéine multirésistante aux médicaments (MDR1) (également connue sous le nom de glycoprotéine P ; P-gp) de façon systémique et dans le tractus gastro-intestinal (GI), du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), du transporteur d'extrusion de multiples médicaments et toxines 1 (MATE1) et MATE2K, du polypeptide de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) et OAT1B3, à des concentrations cliniquement pertinentes.

Sur la base des profils pharmacodynamique et pharmacocinétique, on estime que tafamidis méglumine n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, fertilité et développement embryonnaire précoce, génotoxicité et cancérogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans les études de toxicité après administration de doses répétées et des études de cancérogénicité, le foie apparait comme l'organe cible dans les différentes espèces testées. Les effets hépatiques sont observés à des expositions environ ≥ 2,5 fois celle observée chez l'homme à l'état d'équilibre (aire sous la courbe), à la dose clinique de 20 mg de tafamidis méglumine.

Les études de toxicité du développement embryofoetal réalisées chez des lapins ont montré une légère augmentation des malformations et variations du squelette, des avortements chez quelques femelles, une diminution de la survie embryo-fœtale, et une diminution du poids fœtal, à des expositions environ ≥ 7,2 fois celle observée chez l'homme à l'état d'équilibre (aire sous la courbe), à la dose clinique de 20 mg de tafamidis méglumine.

Au cours de l'étude de développement pré- et post-natal avec tafamidis, une diminution de la survie et du poids des ratons a été notée après l'administration de la dose maternelle pendant la gestation et la lactation à des doses de 15 et 30 mg/kg/jour. Une diminution du poids des ratons mâles a été associée à un retard de la maturation sexuelle (séparation préputiale) à 15 mg/kg/jour. Une altération des performances dans le test du labyrinthe aquatique concernant l'apprentissage et la mémoire a été observée à 15 mg/kg/jour. La NOAEL pour la viabilité et la croissance dans la génération F1 après l'administration de la dose maternelle pendant la gestation et la lactation a été de 5 mg/kg/jour (dose équivalente humaine = 0,8 mg/kg/jour), soit une dose environ 4,6 fois supérieure à la dose clinique de 20 mg de tafamidis méglumine.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I
Prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes et services NEUROLOGIE

Capsule molle.

Capsules de couleur jaune, opaques, de forme oblongue (environ 21 mm), avec « VYN 20 » imprimé en rouge.

Plaquettes (PVC/PA/alu/PVC-alu) prédécoupées en dose unitaire.,

Conditionnements : un conditionnement de 30 x 1 capsules molles et un conditionnement multiple contenant 90 (3 boites de 30 x 1) capsules molles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Chaque capsule molle contient 20 mg de tafamidis méglumine micronisé, équivalent à 12,2 mg de tafamidis.

Excipient à effet notoire :

Chaque capsule molle ne contient pas plus de 44 mg de sorbitol (E 420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Enveloppe de la capsule

Gélatine (E 441)

Glycérine (E 422)

Oxyde de fer jaune (E 172)

Sorbitane

Sorbitol (E 420)

Mannitol (E 421)

Dioxyde de titane (E 171) Eau purifiée

Contenu de la capsule

Macrogol 400 (E 1521)

Monooléate de sorbitane (E 494)

Polysorbate 80 (E 433)

Encre d'impression (Opacode violet) :

Alcool éthylique

Alcool isopropylique

Eau purifiée

Macrogol 400 (E 1521)

Acétophtalate de polyvinyle

Propylène glycol (E 1520)

Carmin (E 120)

Bleu brillant FCF (E 133)

Hydroxyde d'ammonium (E 527) 28%