INCIVO 375 mg, comprimé pelliculé, boîte de 4 flacons de 42

INCIVO, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique due au virus VHC de génotype 1, chez les patients adultes ayant une maladie hépatique compensée (y compris ceux ayant une cirrhose) :

- soit naïfs de traitement ;

- soit ayant préalablement été traités par l'interféron alfa (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine, y compris les patients rechuteurs, répondeurs partiels et répondeurs nuls (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Administration concomitante avec des substances actives dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquelles des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital. Ces substances actives incluent l'alfuzosine, l'amiodarone, le bépridil, la quinidine, l'astémizole, la terfénadine, le cisapride, le pimozide, les dérivés de l'ergot de seigle (la dihydroergotamine, l'ergonovine, l'ergotamine, la méthylergonovine), la lovastatine, la simvastatine, l'atorvastatine, le sildénafil ou le tadalafil (uniquement lorsqu'ils sont utilisés dans le traitement d'une hypertension artérielle pulmonaire) la quétiapine et le midazolam ou le triazolam administrés par voie orale ( voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante avec les antiarythmiques de classe Ia ou III, à l'exception de la lidocaïne par voie intraveineuse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Administration concomitante d'INCIVO avec des substances actives qui induisent fortement le CYP3A, par exemple la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital et pouvant entraîner ainsi une diminution de l'exposition et une perte d'efficacité d'INCIVO.

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine pour plus d'informations sur leurs contre-indications, INCIVO devant être administré en association avec ces deux médicaments.

Eruptions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être fatales, ont été rapportées lors du traitement par INCIVO en association. Des cas de nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell), dont un cas fatal, ont été identifiés après la mise sur le marché (voir rubrique Effets indésirables). Des cas fatals ont été décrits chez des patients ayant une éruption cutanée évolutive et des symptômes systémiques et qui ont continué à recevoir le traitement par INCIVO en association après qu'une réaction cutanée grave ait été identifiée.

Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, une éruption cutanée sévère (principalement de type eczémateux, prurigineux et recouvrant plus de 50% de la surface corporelle) a été rapportée chez 4,8% des patients ayant reçu un traitement par INCIVO en association au peginterféron alfa et de la ribavirine versus 0,4% des patients ayant reçu uniquement du peginterféron alfa et de la ribavirine. Les données disponibles suggèrent que le peginterféron alfa et éventuellement la ribavirine, pourraient contribuer à la fréquence et à la sévérité des éruptions cutanées associées au traitement par INCIVO pris en association.

5,8% des patients ont arrêté INCIVO seul et 2,6% des patients ont arrêté l'association INCIVO, peginterferon alfa et ribavirine du fait de la survenue d'éruptions cutanées versus aucun des patients ayant reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, 0,4% des patients ont présenté une suspicion de cas de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Dans les essais cliniques avec INCIVO, moins de 0,1% des patients ont présenté un syndrome de Stevens-Johnson. Toutes ces réactions ont disparu à l'arrêt du traitement.

Le DRESS se présente sous la forme d'une éruption cutanée associée à une éosinophilie avec un ou plusieurs des signes suivants : fièvre, lymphadénopathie, oedème du visage, et atteinte des organes internes (hépatique, rénale, pulmonaire). Il peut apparaître à tout moment après l'initiation du traitement, bien que la majorité des cas soit apparue entre la sixième et la dixième semaine après le début du traitement par INCIVO.

Les prescripteurs doivent s'assurer que leurs patients sont pleinement informés du risque d'éruptions cutanées sévères et de la nécessité de consulter leur médecin immédiatement en cas d'apparition d'une nouvelle éruption cutanée ou d'aggravation d'une éruption cutanée existante. Toute éruption cutanée doit faire l'objet d'une surveillance à la recherche d'une aggravation et ceci jusqu'à sa disparition. La disparition de l'éruption cutanée peut prendre plusieurs semaines. Les autres médicaments associés à des réactions cutanées sévères doivent être utilisés avec précaution lors du traitement par INCIVO en association afin d'éviter un risque de confusion quant au médicament qui pourrait être à l'origine d'une réaction cutanée sévère. En cas de réaction cutanée grave, l'arrêt des autres médicaments connus pour être associés à des réactions cutanées graves doit être envisagé.

Pour plus d'informations concernant les éruptions cutanées légères à modérées, voir rubrique Effets indésirables.

Les recommandations concernant le suivi des réactions cutanées et l'arrêt d'INCIVO, de la ribavirine et du peginterféron alfa sont résumées dans le tableau ci-dessous :

Si INCIVO est arrêté à cause d'une réaction cutanée, il ne doit pas être réintroduit. Se reporter également aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine en ce qui concerne les réactions cutanées sévères associées à ces produits.

Anémie

Dans les essais cliniques de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, l'incidence globale et la sévérité de l'anémie ont augmenté chez les patients traités par INCIVO en association, par rapport aux patients traités par peginterféron alfa et ribavirine seuls. Des taux d'hémoglobine < 10 g/dl ont été observés chez 34% des patients ayant reçu un traitement par INCIVO en association et chez 14% des patients ayant reçu du peginterféron alfa et de la ribavirine. Des taux d'hémoglobine < 8,5 g/dl ont été observés chez 8% des patients ayant reçu un traitement par INCIVO en association comparés à 2% des patients ayant reçu le peginterféron alfa et la ribavirine. Une diminution des taux d'hémoglobine survient durant les 4 premières semaines de traitement et les taux les plus bas ont été atteints à la fin du traitement par INCIVO. Les taux d'hémoglobine s'améliorent progressivement après la fin du traitement par INCIVO.

Le taux d'hémoglobine doit être contrôlé à intervalles réguliers avant et pendant le traitement par INCIVO en association (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Examens de laboratoire).

La réduction de la dose de ribavirine est la stratégie privilégiée pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement. Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine concernant les informations en matière de réduction de la posologie et/ou d'arrêt de la ribavirine. En cas d'arrêt définitif de la ribavirine dans le cadre de la prise en charge d'une anémie, INCIVO doit également être arrêté définitivement. En cas d'arrêt d'INCIVO en raison d'une anémie, les patients peuvent poursuivre le traitement par le peginterféron alfa et la ribavirine. La ribavirine peut être réintroduite conformément aux recommandations en matière de modification de la posologie de la ribavirine. La dose d'INCIVO ne doit pas être réduite et si INCIVO a été arrêté, il ne doit pas être réintroduit.

Grossesse et exigences en matière de contraception

INCIVO devant être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine, les contre-indications et mises en garde concernant ces médicaments s'appliquent à l'association thérapeutique.

Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Par conséquent, toutes les précautions doivent être prises pour éviter une grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients de sexe masculin.

Les patientes en âge de procréer et leurs partenaires de sexe masculin ainsi que les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent utiliser 2 méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par INCIVO et après celui-ci, comme recommandé dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et comme décrit ci-dessous.

Les contraceptifs hormonaux peuvent continuer à être utilisés mais ils peuvent ne pas être fiables durant la prise d'INCIVO et jusqu'à deux mois suivant l'arrêt du traitement par INCIVO (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Pendant cette période, les patientes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception non hormonales. Deux mois après la fin du traitement par INCIVO, les contraceptifs hormonaux peuvent être à nouveau utilisés comme l'une des deux méthodes efficaces de contraception requises.

Pour plus d'informations, voir les rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Grossesse et allaitement.

Cardiovasculaire

Les résultats d'une étude menée chez des volontaires sains ont montré un effet modeste du télaprévir à la dose de 1 875 mg toutes les 8 heures sur l'intervalle QTcF avec une augmentation maximale de la moyenne ajustée au placebo de 8,0 msec (IC à 90% : 5,1-10,9) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'exposition à cette dose était comparable à celle des patients infectés par le VHC recevant une dose de 750 mg d'INCIVO toutes les 8 heures en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. La pertinence clinique potentielle de ces résultats est incertaine.

INCIVO doit être utilisé avec précaution avec la propafénone et le flécaïnide, antiarythmiques de classe Ic, incluant une surveillance clinique et ECG adaptée.

La prudence est recommandée lors de la prescription d'INCIVO en association avec des médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT et qui sont des substrats du CYP3A tels que l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le posaconazole, le voriconazole, le kétoconazole, le tacrolimus, et le salmétérol (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). La co-administration d'INCIVO et de la dompéridone doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). INCIVO est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du médicament co-administré, ce qui peut entraîner une augmentation du risque des effets indésirables cardiaques associés. Dans le cas où la co-administration de ces médicaments avec INCIVO est jugée strictement nécessaire, une surveillance clinique, incluant des évaluations de l'ECG, est recommandée. Se reporter également à la rubrique Contre-indications pour les médicaments qui sont contre-indiqués avec INCIVO.

L'utilisation d'INCIVO doit être évitée chez les patients présentant un allongement congénital de l'intervalle QT, ou des antécédents familiaux d'allongement congénital de l'intervalle QT ou de mort subite. Dans le cas où le traitement par INCIVO chez ces patients est jugé strictement nécessaire, les patients doivent être étroitement surveillés, notamment par des évaluations de l'ECG.

INCIVO doit être utilisé avec précaution chez les patients :

-           ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT acquis;

-           présentant une bradycardie cliniquement significative (fréquence cardiaque systématiquement < 50 bpm);

-           ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite;

-           traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT mais dont le métabolisme ne dépend pas majoritairement du CYP3A4 (par exemple la méthadone, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Ces patients doivent être étroitement surveillés, notamment par des évaluations de l'ECG.

Les troubles électrolytiques (tels que hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie) doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par INCIVO.

Utilisation chez les patients atteints d'une maladie hépatique à un stade avancé

Une hypoalbuminémie et un faible taux de plaquettes ont été identifiés comme des facteurs prédictifs de complications sévères de la maladie hépatique et des traitements à base d'interferon (telles que décompensation hépatique, infections bactériennes sévères). Par ailleurs, des taux élevés d'anémie ont été observés lorsqu'INCIVO est utilisé avec le peginterféron et la ribavirine chez les patients ayant ces caractéristiques. L'utilisation d'INCIVO en association avec le peginterféron et la ribavirine n'est pas recommandée chez les patients ayant un taux de plaquettes < 90 000/mm³ et/ou un taux d'albumine < 3,3 g/dl. Lorsqu'INCIVO est utilisé chez les patients ayant une maladie hépatique à un stade avancé, une surveillance très étroite et une prise en charge précoce des effets indésirables sont recommandées.

Examens de laboratoire

Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12, et en fonction de l'état clinique (voir aussi les recommandations concernant l'arrêt du traitement par INCIVO, rubrique Posologie et mode d'administration).

Avant l'initiation du traitement par INCIVO en association, les examens de laboratoire suivants doivent être réalisés chez tous les patients : numération formule sanguine incluant formule leucocytaire, électrolytes, créatininémie, bilan hépatique, TSH, acide urique.

Des examens hématologiques (incluant la formule leucocytaire) sont recommandés aux semaines 2, 4, 8 et 12 et, dès que médicalement approprié.

Il est recommandé d'effectuer des examens biochimiques (électrolytes, créatininémie, acide urique, enzymes hépatiques, bilirubine, TSH) aussi souvent que les examens hématologiques ou dès que médicalement indiqué (voir rubrique Effets indésirables).

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine, notamment pour les exigences en matière de tests de grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Utilisation d'INCIVO en association avec le peginterféron alfa-2b

Les études de phase 3 ont toutes été menées avec le peginterféron alfa-2a en association avec INCIVO et la ribavirine. Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation d'INCIVO en association avec le peginterféron alfa-2b chez les patients en échec à un précédent traitement et les données chez les patients naïfs de traitement sont limitées. Dans une étude en ouvert, les sujets naïfs traités soit par peginterféron alfa-2a/ribavirine (n = 80), soit par peginterféron alfa-2b/ribavirine (n = 81) en association avec INCIVO avaient des taux de RVS comparables. Cependant, les patients traités par peginterféron alfa-2b ont présenté plus fréquemment un échappement virologique et étaient moins susceptibles d'atteindre le critère retenu pour être éligible à une réduction de la durée totale de traitement (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

En général

INCIVO ne doit pas être administré en monothérapie et doit être prescrit uniquement en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Les Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine doivent donc être consultés avant de débuter un traitement par INCIVO.

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant le re-traitement des patients ayant échoué à un traitement comportant un inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Réponse virologique insuffisante

Chez les patients ayant obtenu une réponse virale insuffisante, le traitement doit être arrêté (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi, Examens de laboratoire).

Utilisation d'INCIVO dans le traitement d'autres génotypes du VHC

Les données cliniques concernant le traitement des patients infectés par des génotypes du VHC autres que le génotype 1 sont insuffisantes. Par conséquent, l'utilisation d'INCIVO chez des patients infectés par un génotype du VHC autre que le génotype 1 n'est pas recommandée.

Insuffisance rénale

La sécurité et l'efficacité chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr < 50 ml/min) ou chez les patients sous hémodialyse n'ont pas été établis. Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi Examens de laboratoire. Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour les patients ayant une clairance ClCr < 50 ml/min (voir aussi rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques)

Insuffisance hépatique

INCIVO n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, score ≥ 10) ou une maladie hépatique décompensée (ascite, saignement lié à une hypertension portale, encéphalopathie, et/ou ictère autre que le syndrome de Gilbert) et n'est pas recommandé dans ces populations.

INCIVO n'a pas été étudié chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, score 7 -9). Chez les patients non-infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée, une réduction de l'exposition au télaprévir a été observée. La dose d'INCIVO à utiliser chez les patients infectés par le VHC ayant une insuffisance hépatique modérée n'a pas été déterminée. Par conséquent, INCIVO n'est pas recommandé chez ces patients (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine, qui doivent être co-administrés avec INCIVO.

Patients transplantés

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant le traitement par INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine des patients en pré-, péri- ou post-transplantation du foie ou d'autres organes (voir aussi rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Immunosuppresseurs).

Co-infection VHC/VIH (virus de l'immunodéficience humaine)

INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine a été étudié chez 60 patients infectés par le VIH et naïfs de traitement du VHC qui, soit n'étaient pas sous traitement antirétroviral du VIH, soit étaient traités par l'éfavirenz ou l'atazanavir/ritonavir en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil et l'emtricitabine ou la lamivudine (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Veuillez vous reporter à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les interactions significatives avec les antirétroviraux du VIH.

Co-infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation d'INCIVO chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB.

Population pédiatrique

L'utilisation d'INCIVO n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans car sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies dans cette population.

Troubles thyroïdiens

Une augmentation du taux d'hormone thyréostimuline (TSH) peut survenir au cours du traitement par INCIVO en association, ce qui peut indiquer une aggravation ou une récidive d'une hypothyroïdie pré-existante ou antérieure ou un nouveau cas d'hypothyroïdie (voir rubrique Effets indésirables). Les taux de TSH doivent être mesurés avant et pendant le traitement par INCIVO en association et contrôlés de façon cliniquement appropriée, notamment par une adaptation du traitement de substitution des hormones thyroïdiennes chez les patients ayant une hypothyroïdie pré-existante (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi, Examens de laboratoire).

Interactions médicamenteuses

Le télaprévir est un puissant inhibiteur du CYP3A4, enzyme importante pour le métabolisme de médicaments. Des augmentations des expositions systémiques sont attendues lorsque le télaprévir est associé à des médicaments fortement métabolisés par cette enzyme. Se reporter à la rubrique Contre-indications pour la liste des médicaments contre-indiqués en association avec INCIVO en raison d'événements indésirables pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou en raison d'un risque de perte d'efficacité d'INCIVO. Se reporter à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions pour les interactions médicamenteuses établies et celles potentiellement significatives.

Information importante concernant certains composants d'INCIVO

Ce médicament contient 2,3 mg de sodium par comprimé, à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le profil général de sécurité d'emploi d'INCIVO est basé sur les données des essais cliniques de phase 2 et 3 (contrôlés et non contrôlés) qui ont inclus 3 441 patients ayant reçu INCIVO en association avec le peginterferon alfa et la ribavirine, et des effets indésirables rapportés spontanément après sa commercialisation.

INCIVO doit être administré avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Se reporter à leur Résumé des Caractéristiques du Produit respectif pour les effets indésirables qui leur sont associés.

L'incidence des effets indésirables (EI) d'intensité modérée ou plus (≥ Grade 2) était plus élevée dans le groupe INCIVO que dans le groupe placebo.

Pendant la phase de traitement par INCIVO/placebo, les EI de grade 2 ou plus les plus fréquemment rapportés dans le groupe INCIVO (incidence ≥ 5%) étaient : anémie, éruption cutanée, prurit, nausées et diarrhée.

Pendant la phase de traitement par INCIVO/placebo, les EI de grade 3 ou plus les plus fréquemment rapportés dans le groupe INCIVO (incidence ≥ 1%) étaient : anémie, éruption cutanée, thrombopénie, lymphopénie, prurit et nausées.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les EI liés à INCIVO sont présentés dans le tableau 3.

Les EI sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les EI sont présentés par ordre de gravité décroissante.

^a           les études de phase 2 et de phase 3 contrôlées versus placebo (données compilées) ont inclus 1346 patients infectés par le VHC.

^b               les taux d'incidence sont basés sur le nombre d'événements indésirables rapportés (pour plus d'informations, voir «Anomalies de laboratoire» ci-dessous)

Dans l'analyse d'une autre étude, l'étude C211, le profil de sécurité d'emploi de l'association médicamenteuse comportant INCIVO à la dose de 1 125 mg deux fois par jour était similaire à celui obtenu chez des patients recevant l'association médicamenteuse comportant INCIVO à la dose de 750 mg toutes les 8 heures. Aucune nouvelle donnée de tolérance n'a été identifiée.

Anomalies de laboratoire

Une sélection des anomalies de laboratoire d'intensité modérée ou plus (≥ grade 2), issues des données compilées des essais de phase 2 et de phase 3 contrôlés versus placebo, représentant une aggravation par rapport à l'état initial et considérées comme des EI observés chez des patients infectés par le VHC traités par INCIVO en association, est présentée dans le tableau ci-dessous :

NA = non applicable

^a          Le tableau DAIDS ("Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Paediatric Adverse Events" ; version 1.0, décembre 2004) a été utilisé dans la compilation des bases de données de laboratoire.

^b              L'incidence a été calculée à partir du nombre de patients pour chaque paramètre.

La majorité des paramètres de laboratoire sont revenus aux valeurs observées avec le peginterféron alfa et la ribavirine à la semaine 24, à l'exception du nombre de plaquettes, resté à des taux inférieurs à ceux observés avec le peginterféron alfa et la ribavirine jusqu'à la semaine 48 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Des élévations de l'uricémie sont très fréquemment observées au cours du traitement par INCIVO associé au peginterféron alfa et à la ribavirine. Après la fin du traitement par INCIVO, les taux d'acide urique diminuent généralement au cours des 8 semaines suivantes et sont comparables à ceux observés chez les patients recevant le peginterféron alfa et la ribavirine seuls.

Description d'effets indésirables particuliers

Eruption cutanée

Des réactions cutanées sévères, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être fatales, ont été rapportées lors du traitement par INCIVO en association, incluant des cas de DRESS, de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Dans les essais cliniques de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, l'incidence globale et la sévérité des éruptions cutanées ont augmenté lorsqu'INCIVO était associé au peginterféron alfa et à la ribavirine. Au cours du traitement par INCIVO, des éruptions cutanées (tous grades confondus) ont été rapportées chez 55% des patients ayant reçu INCIVO en association au peginterféron alfa et à la ribavirine et chez 33% des patients ayant reçu uniquement le peginterféron alfa et la ribavirine.

Plus de 90% des éruptions cutanées étaient d'intensité légère ou modérée. L'éruption cutanée rapportée au cours du traitement par INCIVO en association a été évaluée comme étant de type prurigineux, eczémateux, et recouvrant moins de 30% de la surface corporelle. La moitié des cas d'éruptions cutanées ont débuté au cours des 4 premières semaines, mais l'éruption cutanée peut survenir à tout moment au cours du traitement par INCIVO en association. L'arrêt du traitement par INCIVO en association n'est pas requis en cas d'éruption cutanée légère ou modérée.

Pour les recommandations sur la surveillance des éruptions cutanées et sur l'arrêt d'INCIVO, de la ribavirine et du peginterféron alfa, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi. Les patients présentant des éruptions cutanées légères à modérées doivent être surveillés à la recherche de signes d'aggravation; toutefois, l'aggravation était peu fréquente (moins de 10%). Dans les essais cliniques, la majorité des patients ont reçu des antihistaminiques et des corticoïdes locaux. Une amélioration des éruptions cutanées survient après la fin du traitement ou l'interruption du traitement par INCIVO; cependant la disparition des éruptions cutanées peut prendre plusieurs semaines.

Anémie

Dans les essais de phases 2 et 3 contrôlés versus placebo, une anémie (tous grades confondus) a été rapportée chez 32,1% des patients ayant reçu INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine et chez 14,8% des patients ayant reçu uniquement du peginterféron alfa et de la ribavirine. Des réductions de la dose de ribavirine ont été réalisées pour la prise en charge de l'anémie. 21,6% des patients recevant INCIVO en association ont requis une réduction de la dose de ribavirine en raison d'une anémie, comparés à 9,4% des patients recevant le peginterféron alfa et la ribavirine seuls. Les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) n'étaient généralement pas autorisés, et n'ont été utilisés que chez 1% des patients dans les essais cliniques de phase 2 et 3. Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, des cas de transfusions ont été rapportés durant la phase de traitement par INCIVO/placebo chez 2,5% des patients recevant INCIVO en association et chez 0,7% des patients recevant le peginterféron alfa et la ribavirine seuls. Les taux de transfusion pendant toute la période de l'étude étaient respectivement, de 4,6% et 1,6%. Dans les essais de phase 2 et 3 contrôlés versus placebo, 1,9% des patients ont arrêté INCIVO seul et 0,9% ont arrêté INCIVO en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine en raison d'une anémie, comparés à 0,5% des patients recevant uniquement du peginterféron alfa et de la ribavirine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Signes et symptômes anorectaux

Dans les essais cliniques, la majorité de ces événements (par ex. hémorroïdes, inconfort ano-rectal, prurit anal et sensation de brûlure anale) étaient d'intensité légère à modérée, très peu ont conduit à un arrêt du traitement et ils ont disparu après la fin de la prise d'INCIVO.

Patients co-infectés par le VIH-1

Le profil de sécurité d'emploi d'INCIVO chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 (n = 38), qu'ils soient non traités par un antirétroviral ou traités par l'éfavirenz associé au fumarate de ténofovir disoproxil et l'emtricitabine, était similaire au profil de sécurité d'emploi chez les patients mono-infectés par le VHC. Les patients recevant l'atazanavir/ritonavir qu'ils soient dans le groupe INCIVO en association ou dans le groupe peginterféron alfa et ribavirine seuls ont présenté une augmentation transitoire des taux de bilirubine indirecte jusqu'à la semaine 2 avec retour à une valeur proche du taux initial à la semaine 12.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'INCIVO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

AVANT l'initiation du traitement, les examens de laboratoire suivants doivent être réalisés chez tous les patients :
- numération formule sanguine incluant formule leucocytaire,
- électrolytes,
- créatininémie,
- bilan hépatique,
- TSH, acide urique.

AVANT ET PENDANT le traitement, surveiller et corriger les troubles électrolytiques tels que hypokaliémie, hypomagnésémie et/ou hypocalcémie.

PENDANT le traitement :
- Surveiller attentivement les patients présentant des réactions cutanées.

- Surveiller la fonction cardiaque chez les patients ayant un allongement ou des antécédents d'allongement de l'intervalle QT, présentant une bradycardie cliniquement significative (fréquence cardiaque persistante < 50 bpm), ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite ou traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.

- Des examens hématologiques (incluant la formule leucocytaire) et des examens biochimiques (électrolytes, créatininémie, acide urique, enzymes hépatiques, bilirubine, TSH) sont recommandés aux semaines 2, 4, 8 et 12 et, par la suite, dès que médicalement approprié.

- Contrôler le taux d'ARN-VHC des patients aux semaines 4 et 12.
- Durant la prise du télaprévir et jusqu'à deux mois suivant l'arrêt du traitement, les patientes en âge de procréer et leurs partenaires de sexe masculin ainsi que les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent utiliser 2 méthodes efficaces de contraception.

CONTACTER IMMEDIATEMENT UN MEDECIN EN CAS DE :

- Survenue ou d'aggravation d’une éruption cutanée.

- Apparition d'autres symptômes associés à l’éruption cutanée tels que : fièvre, fatigue, gonflement du visage, gonflement des ganglions lymphatiques.

- Apparition d’une éruption étendue avec un décollement de la peau, pouvant être accompagnée de fièvre, de symptômes de type grippal, de cloques douloureuses sur la peau et de cloques au niveau de la bouche, des yeux et/ou des parties génitales.

CONTACTER EGALEMENT UN MEDECIN EN CAS DE :

- Fatigue, faiblesse, essoufflement, étourdissement, et/ou impression que le cœur a'accélère (signes d'anémie).

- Evanouissement.

- Inflammation douloureuse des articulations; souvent au niveau du pied (goutte).

- Troubles de la vue.

- Saignement de l'anus.

- Gonflement du visage.
EVITER la prise de préparations à base de plantes contenant du millepertuis.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'INCIVO chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction chez l'homme (voir rubrique Données de sécurité précliniques). INCIVO n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

En raison du traitement associant le peginterféron alfa et la ribavirine, les patientes en âge de procréer et leurs partenaires de sexe masculin ainsi que les patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines doivent utiliser 2 méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par INCIVO. Après la fin du traitement par INCIVO, les recommandations sur la contraception, telles que décrites dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et ci-dessous, doivent être suivies.

Les contraceptifs hormonaux peuvent continuer à être utilisés mais ils peuvent ne pas être fiables durant la prise d'INCIVO et jusqu'à 2 mois suivant l'arrêt du traitement par INCIVO (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Pendant cette période, les patientes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception non hormonales. Deux mois après la fin du traitement par INCIVO, les contraceptifs hormonaux peuvent être à nouveau utilisés comme l'une des deux méthodes efficaces de contraception requises.

Pour plus d'informations, se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit de la ribavirine et du peginterféron alfa.

Allaitement

Chez le rat, le télaprévir et son principal métabolite sont excrétés dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). On ne sait pas si INCIVO est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, risque dû au traitement associant INCIVO au peginterféron alfa et à la ribavirine, l'allaitement doit être arrêté avant l'initiation du traitement. Voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Fertilité
INCIVO n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la fécondité, lors des études chez le rat.

Le télaprévir est en partie métabolisé dans le foie par le CYP3A et est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). D'autres enzymes sont aussi impliqués dans le métabolisme (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La co-administration d'INCIVO avec des médicaments induisant le CYP3A et/ou la P-gp peut entraîner une nette diminution des concentrations plasmatiques du télaprévir. La co-administration d'INCIVO avec des médicaments inhibant le CYP3A et/ou la P-gp peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du télaprévir.

INCIVO est un puissant inhibiteur temps-dépendant du CYP3A4, il inhibe aussi fortement la P-gp. Cette inhibition temps-dépendante du CYP3A4 indique que l'inhibition peut être plus intense durant les 2 premières semaines de traitement. Après la fin du traitement, il faut environ une semaine pour que l'effet inhibiteur disparaisse complètement. L'administration d'INCIVO peut augmenter l'exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats du CYP3A ou de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Sur la base des résultats des études cliniques d'interactions médicamenteuses (ex. escitalopram, zolpidem, éthinylestradiol), une induction des enzymes métaboliques par le télaprévir ne peut être exclue.

Le télaprevir inhibe les polypeptides transporteurs des anions organiques (OATP) OATP1B1 et OATP2B1. Des précautions doivent être prises lorsqu'INCIVO est co-administré avec des médicaments transportés par ces transporteurs tels que fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine, pitavastatine, bosentan et répaglinide (voir tableau 2). La simvastatine est contre-indiquée en raison de l'augmentation prévisible et marquée de son exposition causée par de multiples mécanismes. Les études d'interaction ont été menées uniquement chez l'adulte.

Co-administrations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications)

INCIVO ne doit pas être co-administré avec des substances actives dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquelles des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital tels que : une arythmie cardiaque (avec l'amiodarone, l'astémizole, le bépridil, le cisapride, le pimozide, la quinidine, la terfénadine), ou un vasospasme ou une ischémie périphériques (avec la dihydroergotamine, l'ergonovine, l'ergotamine, la méthylergonovine), ou une myopathie, notamment une rhabdomyolyse (avec la lovastatine, la simvastatine, l'atorvastatine), ou une sédation prolongée ou accrue, ou une dépression respiratoire (avec la quétiapine, le midazolam ou le triazolam administrés par voie orale), ou une hypotension ou une arythmie cardiaque (avec l'alfuzosine et le sildénafil utilisé dans l' hypertension artérielle pulmonaire).

INCIVO ne doit pas être co-administré avec des antiarythmiques de classe Ia ou III, à l'exception de la lidocaïne par voie intraveineuse.

INCIVO doit être utilisé avec précaution avec la propafénone et le flécaïnide, antiarythmiques de classe Ic, incluant une surveillance clinique et ECG adaptée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Rifampicine

La rifampicine réduit l'ASC plasmatique du télaprévir d'environ 92%. Par conséquent, INCIVO ne doit pas être co-administré avec la rifampicine.

Millepertuis (Hypericum perforatum)

Les concentrations plasmatiques du télaprévir peuvent être réduites par la prise concomitante d'une préparation à base de plantes de millepertuis (Hypericum perforatum). Par conséquent, les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à INCIVO.

Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital

Une co-administration avec des inducteurs peut entraîner une diminution de l'exposition au télaprévir avec un risque de perte d'efficacité. Les inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications).

Inducteurs légers et modérés du CYP3A

Les inducteurs légers et modérés du CYP3A doivent être évités, particulièrement chez les patients non répondeurs à un précédent traitement (répondeurs partiels ou répondeurs nuls au peginterféron alfa/ribavirine), à moins que des recommandations de posologie spécifique ne soient données (se reporter au tableau 2).

Autres associations

Le tableau 2 fournit des recommandations posologiques tenant compte des interactions médicamenteuses avec INCIVO. Ces recommandations sont basées soit sur des études d'interaction (indiquées par un *) soit sur des interactions prévisibles en raison de l'ampleur attendue de l'interaction et du risque potentiel d'effets indésirables graves ou de perte d'efficacité. La plupart des études d'interactions médicamenteuses ont été menées avec une posologie de télaprévir de 750 mg toutes les 8 heures. Etant donné que la posologie de 1 125 mg deux fois par jour revient à la même posologie journalière avec les mêmes niveaux d'exposition au télaprévir, il est attendu que les interactions médicamenteuses correspondantes soient similaires.

Le sens de la flèche ( = augmentation, ↓= diminution, ↔ = pas de changement) pour chaque paramètre pharmacocinétique est basé sur l'intervalle de confiance à 90% du rapport des moyennes géométriques, qui est, soit compris dans (↔), soit en-dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la fourchette de 80-125%.

Le traitement par INCIVO doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Posologie

Une dose de 1 125 mg d'INCIVO (trois comprimés pelliculés de 375 mg) doit être prise par voie orale deux fois par jour avec de la nourriture. Autrement, il est possible de prendre une dose de 750 mg (deux comprimés de 375 mg) par voie orale toutes les 8 heures avec de la nourriture. La dose quotidienne totale est de 6 comprimés (ou 2 250 mg). Prendre INCIVO sans nourriture ou sans respecter l'intervalle de temps entre deux doses peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du télaprévir ce qui pourrait réduire l'effet thérapeutique d'INCIVO.

INCIVO doit être administré en association avec la ribavirine et le peginterféron alfa-2a ou -2b. Pour le choix du peginterféron alfa-2a ou -2b veuillez consulter les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques. Pour plus d'informations concernant les posologies spécifiques au peginterféron alfa et à la ribavirine, les Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments doivent être consultés.

Durée du traitement - Adultes naïfs de traitement et rechuteurs à un précédent traitement

Le traitement par INCIVO doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine pendant une durée de 12 semaines.

-           Les patients avec un taux d'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC) indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 reçoivent 12 semaines supplémentaires de peginterféron alfa et de ribavirine seuls, soit une durée totale de traitement de 24 semaines.

-           Les patients avec un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 4 ou à la semaine 12 reçoivent 36 semaines supplémentaires de peginterféron alfa et de ribavirine seuls, soit une durée totale de traitement de 48 semaines.

-           Chez tous les patients ayant une cirrhose, indépendamment de l'obtention de l'indétectabilité de l'ARN du VHC (cible non détectée) aux semaines 4 ou 12, 36 semaines supplémentaires de peginterféron alfa et de ribavirine seuls, sont recommandées, soit une durée totale de traitement de 48 semaines (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12 afin de déterminer la durée du traitement. Dans les études de phase 3, une technique sensible par PCR en temps réel avec une limite de quantification de 25 UI/ml et une limite de détection de 10-15 UI/ml a été utilisée pour déterminer si les taux d'ARN du VHC étaient indétectables (cible non détectée) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Un ARN du VHC détectable mais en dessous du seuil inférieur de quantification ne doit pas être considéré comme « indétectable » (cible non détectée) pour décider de la durée du traitement car ceci pourrait conduire à une durée de traitement insuffisante et à des taux de rechute plus élevés. Voir le tableau 1 pour les recommandations concernant l'arrêt du traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine.

Durée du traitement - Adultes préalablement traités répondeurs partiels ou répondeurs nuls au précédent traitement

Le traitement par INCIVO doit être administré en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine pendant une durée de 12 semaines, suivi d'un traitement par peginterféron alfa et ribavirine seuls (sans INCIVO) pour une durée totale de traitement de 48 semaines.

Les taux d'ARN du VHC doivent être contrôlés aux semaines 4 et 12. Voir le tableau 1 pour des recommandations concernant l'arrêt du traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine.

Chez tous les patients

Dans la mesure où les patients ayant des réponses virales insuffisantes ont très peu de chance d'obtenir une réponse virologique soutenue (RVS), il est recommandé d'arrêter le traitement chez les patients ayant des taux d'ARN du VHC > 1 000 UI/ml à la semaine 4 ou à la semaine 12 (se reporter au tableau 1).

^a              traitement par INCIVO, peginterféron alfa et ribavirine. Ces recommandations peuvent ne pas avoir la même applicabilité lorsqu'une phase de traitement initiale par peginterféron alfa et ribavirine a été utilisée avant le début du traitement par INCIVO (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dans les études de phase 3, aucun des patients ayant un taux d'ARN du VHC > 1 000 UI/ml à la semaine 4 ou à la semaine 12 n'a atteint une RVS lors de la poursuite du traitement par peginterféron alfa et ribavirine. Parmi les patients naïfs de traitement dans les études de phase 3, 4 patients sur16 (25%) ayant un taux d'ARN du VHC compris entre 100 UI/ml et 1 000 UI/ml à la semaine 4 ont obtenu une RVS. Parmi les patients ayant un taux d'ARN du VHC compris entre 100 UI/ml et 1 000 UI/ml à la semaine 12, 2 patients sur 8 (25%) ont obtenu une RVS.

Chez les répondeurs nuls à un précédent traitement, la réalisation d'un dosage supplémentaire de l'ARN du VHC entre les semaines 4 et 12 doit être envisagée. Si la concentration d'ARN du VHC est > 1 000 UI/ml, INCIVO, le peginterféron alfa et la ribavirine doivent être arrêtés.

Chez les patients recevant un traitement d'une durée totale de 48 semaines, le peginterféron alfa et la ribavirine doivent être arrêtés si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24 ou à la semaine 36.

INCIVO doit être administré avec le peginterféron alfa et la ribavirine pour éviter un échec thérapeutique.

Afin d'éviter un échec thérapeutique, il ne faut pas réduire la dose d'INCIVO ni interrompre le traitement.

Si le traitement par INCIVO est arrêté en raison d'effets indésirables ou d'une réponse virologique insuffisante, il ne doit pas être réintroduit.

Se reporter aux Résumés des Caractéristiques du Produit (RCP) du peginterféron alfa et de la ribavirine pour les recommandations concernant la modification de la posologie, l'interruption, l'arrêt ou la reprise de ces médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Pour une administration deux fois par jour : en cas d'oubli d'une dose d'INCIVO dans les 6 heures qui suivent l'horaire de la prise habituelle, les patients doivent être informés de prendre la dose prescrite d'INCIVO avec de la nourriture aussi vite que possible. Si l'oubli est constaté plus de 6 heures après l'horaire de la prise habituelle d'INCIVO, la dose omise ne doit pas être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel.

Pour une administration toutes les 8 heures : en cas d'oubli d'une dose d'INCIVO dans les 4 heures qui suivent l'horaire de la prise habituelle, les patients doivent être informés de prendre la dose prescrite d'INCIVO avec de la nourriture aussi vite que possible. Si l'oubli est constaté plus de 4 heures après l'horaire de la prise habituelle d'INCIVO, la dose omise ne doit pas être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation d'INCIVO chez les patients infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale modérée ou sévère (ClCr ≤ 50 ml/min) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Chez les patients non infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale sévère, aucune modification cliniquement significative de l'exposition au télaprévir n'a été observée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, aucune adaptation posologique d'INCIVO n'est recommandée chez les patients infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale.

Aucune donnée clinique concernant l'utilisation d'INCIVO chez les patients sous hémodialyse n'est disponible.

Se reporter aussi au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour les patients ayant une clairance ClCr < 50 ml/min.

Insuffisance hépatique

INCIVO n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C, score ≥ 7) ou une maladie hépatique décompensée (ascite, saignement lié à une hypertension portale, encéphalopathie, et/ou ictère autre que le syndrome de Gilbert, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Aucune adaptation posologique d'INCIVO n'est nécessaire lorsqu'il est administré à des patients atteints d'hépatite C ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6).

Se reporter également aux Résumés des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine, qui sont contre-indiqués en cas de score de Child-Pugh ≥ 6.

Sujets âgés

Les données cliniques concernant l'utilisation d'INCIVO chez les patients infectés par le VHC âgés de 65 ans et plus sont limitées.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'INCIVO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler les comprimés en entier (c'est-à-dire sans les mâcher, les croquer ou les dissoudre).

2 ans

Conserver dans le flacon d'origine. Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité. Ne pas enlever le dessicant.

Sans objet.

La dose la plus élevée d'INCIVO administrée était de 1 875 mg toutes les 8 heures pendant 4 jours chez des volontaires sains. Dans cette étude, les événements indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment avec le schéma de 1 875 mg toutes les 8 heures qu'avec le schéma de 750 mg toutes les 8 heures : nausées, céphalée, diarrhée, perte d'appétit, dysgueusie et vomissements.

Aucun antidote spécifique n'est disponible en cas de surdosage avec INCIVO. Le traitement d'un surdosage avec INCIVO consiste en des mesures générales de prise en charge, incluant une surveillance des signes vitaux et une observation de l'état clinique du patient. Le cas échéant, une élimination de la substance active non absorbée sera obtenue par vomissement ou par lavage gastrique. Un lavage gastrique ne doit être réalisé que s'il peut être réalisé dans l'heure qui suit l'ingestion. L'administration de charbon activé peut également être utilisée pour aider à l'élimination de la substance active non absorbée.

On ignore si le télaprévir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou par hémodialyse.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à action directe, code ATC : J05AE11.

Mécanisme d'action

Le télaprévir est un inhibiteur de la sérine protéase NS3 •4A du VHC, qui est essentielle pour la réplication virale.

Études in vitro

Activité du télaprévir contre le VHC

Lors d'un test réplicon du virus VHC de sous-type 1b, la CI50 du télaprévir vis à vis du VHC de type sauvage était de 0,354 µM ce qui est comparable à la CI₅₀ de 0,28 µM obtenue lors d'un test avec un virus infectieux de sous-type 1a.

Résistance

Des variants du VHC associés à un échec virologique en cours de traitement ou à une rechute ont été évalués par mutagénèse dirigée lors d'un test réplicon. Les variants V36A/M, T54A/S, R155K/T et A156S présentaient des niveaux de résistance in vitro au télaprévir plus faibles (augmentation de 3 à 25 fois de la CI₅₀ du télaprévir) et les variants A156V/T et V36M+R155K présentaient des niveaux de résistance in vitro au télaprévir plus élevés (augmentation ≥ 25 fois de la CI₅₀ du télaprévir). Des réplicons de variants générés à partir de séquences obtenues chez des patients ont montré des résultats similaires.

La capacité de réplication in vitro des variants résistants au télaprévir était inférieure à celle du virus de type sauvage.

Résistance croisée

La résistance croisée des variants résistants au télaprévir a été évaluée vis à vis des inhibiteurs de protéase représentatifs dans le système de réplicons du VHC. Les réplicons avec substitutions uniques en position 155 ou 156 et les doubles variants avec des substitutions au niveau des résidus 36 et 155 ont montré une résistance croisée à tous les inhibiteurs de protéase testés avec de grands écarts de sensibilité. Tous les variants résistants au télaprévir étudiés sont restés totalement sensibles à l'interféron-alfa, à la ribavirine et aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la polymérase du VHC représentatifs dans le système de réplicons. Il n'existe pas de donnée clinique concernant le re-traitement des patients ayant échoué à un traitement à base d'un inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC tel que le télaprévir, ni de donnée concernant le traitement par des cures répétées de télaprévir.

Études de virologie clinique

Dans les essais cliniques de phase 2 et 3 du télaprévir, les patients naïfs de traitement et les sujets ayant échoué à un précédent traitement chez qui prédominaient des variants résistants au télaprévir à l'état initial (avant traitement) étaient rares (V36M, T54A et R155K < 1% et T54S 2,7%). La prédominance d'un variant résistant au télaprévir à l'état initial n'empêche pas la réussite du traitement par télaprévir, peginterféron alfa et ribavirine. La prédominance de variants résistants au télaprévir à l'état initial a un impact vraisemblablement plus important chez les patients avec une faible réponse à l'interféron, comme les répondeurs nuls à un précédent traitement.

Au total, 215 des 1 169 patients traités selon un schéma T12/PR dans un essai clinique de phase 3 ont présenté un échec virologique en cours de traitement(n = 125) ou une rechute (n = 90). A partir des analyses de séquençage de population du VHC chez ces 215 patients, l'émergence de variants du VHC résistants au télaprévir a été détectée chez 105 patients (84%) en échec virologique et chez 55 patients (61%) en rechute et des virus de type sauvage ont été détectés chez 15 patients (12%) en échec virologique et chez 24 patients (27%) en rechute. Les données de séquençage du VHC n'étaient pas disponibles pour 16 patients (7%). Les analyses de séquence des variants résistants au télaprévir ont permis d'identifier des substitutions en 4 positions dans la région de la protéase NS3-4A, cohérentes avec le mécanisme d'action du télaprévir (V36A/M, T54A/S, R155K/T et A156S/T/V). Dans l'essai clinique de phase 3 C211, il n'y avait aucune différence dans le type de variants émergeants entre les patients ayant reçu 1 125 mg de télaprévir deux fois par jour et ceux ayant reçu 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures. Les pourcentages de patients ayant présenté des variants résistants au télaprévir au moment de l'échec étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Un échec virologique en cours traitement par télaprévir était principalement associé à la présence de variants ayant un niveau de resistance élevé au télaprévir et une rechute était principalement associée à la présence de variants ayant un niveau de resistance faible ou au virus de type sauvage.

Les patients infectés par le génotype 1a du VHC présentaient majoritairement des variants V36M et R155K seuls et combinés, alors que les patients infectés par le génotype 1b du VHC présentaient majoritairement des variants V36A, T54A/S et A156S/T/V. Cette différence s'explique certainement par une barrière génétique plus élevée du génotype 1b par rapport au génotype 1a vis à vis des substitutions V36M et R155K. Parmi les patients traités par télaprévir, l'échec virologique sous traitement était plus fréquent chez les patients infectés par le génotype 1a que chez les patients infectés par le génotype 1b, et plus fréquent chez les répondeurs nuls à un précédent traitement que dans les autres populations (sujets naïfs de traitement, sujets rechuteurs à un précédent traitement ou répondeurs partiels à un précédent traitement ; voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques, Expérience clinique, Efficacité chez les adultes précédemment traités).

L'analyse des données de suivi des patients traités par INCIVO n'ayant pas obtenu une RVS a montré que la population du virus de type sauvage augmentait et que la population de variants résistants au télaprévir devenait indétectable au cours du temps après la fin du traitement par télaprévir. Sur un ensemble regroupant 255 patients naïfs de traitement et prétraités inclus dans les études de phase 3, 108, 111 et C216 et chez qui des variants résistants au télaprévir étaient apparus pendant le traitement, 152 (60%) patients ne présentaient plus de variants résistants détectés par séquençage de population (suivi médian de 10 mois). Sur les 393 variants résistants détectés chez ces 255 patients, 68% des variants NS3-36, 84% des variants NS3-54, 59% des variants NS3-155, 86% des variants NS3-156 et 52% des variants NS3-36M+NS3-155K n'étaient plus détectés.

Dans une étude de suivi portant sur 98 patients naïfs de traitement ou en échec d'un précédent traitement, ayant reçu un traitement par télaprévir dans le cadre d'études de phase 2 ou de phase 3 et n'ayant pas atteint une RVS, les variants résistants au télaprévir n'étaient plus détectés chez 85% (83/98) des patients (médiane de suivi de 27,5 mois). L'analyse de séquence de clônes d'un sous-groupe de patients infectés par le VHC de type sauvage par séquençage de population (n = 20), comparant la fréquence des variants résistants avant le début du traitement par télaprévir et durant le suivi, a démontré que la population des variants du VHC était revenue au niveau avant traitement chez tous les patients. Le temps médian pour que les variants résistants au télaprévir deviennent indétectables par séquencage de population était plus long pour les variants NS3-36 (6 mois), NS3-155 (9 mois) et NS3-36M+NS3-155K (12 mois), retrouvés principalement chez les patients infectés par le génotype 1a que pour les variants NS3-54 (2 mois) et NS3-156 (3 mois), retrouvés principalement chez les patients infectés par le génotype 1b.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité d'INCIVO chez les patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 ont été évaluées dans quatre études de phase 3 : 3 menées chez des patients naïfs de traitement et 1 menée chez des patients précédemment traités (rechuteurs, répondeurs partiels et répondeurs nuls). Les patients de ces études, 108, 111 et C216, avaient une maladie hépatique compensée, un taux d'ARN du VHC détectable et une histopathologie hépatique compatible avec une hépatite C chronique. Sauf indication contraire, le télaprévir était administré à la dose de 750 mg toutes les 8 heures ; la dose de peginterféron alfa-2a était de 180 µg/semaine et la dose de ribavirine était de 1 000 mg/jour (patients pesant moins de 75 kg) ou de 1 200 mg/jour (patients pesant 75 kg et plus). Les taux d'ARN du VHC plasmatique ont été mesurés à l'aide du test COBAS® TaqMan® VHC (version 2.0) avec le High Pure System. La limite inférieure de quantification de la méthode de dosage était de 25 UI/ml.

Dans la description des résultats des études de phase 3 108, 111 et C216, la RVS, considérée comme une guérison virologique, était définie sur la base d'une évaluation de l'ARN du VHC dans la fenêtre de visite correspondant à la semaine 72 de l'étude, en prenant la dernière mesure de la fenêtre. En cas de données manquantes au cours de la fenêtre de la semaine 72, la dernière mesure de l'ARN du VHC à compter de la semaine 12 de suivi, a été utilisée. De plus, la limite de quantification de 25 UI/ml a été utilisée pour déterminer la RVS.

Dans la description des résultats de l'étude de phase 3 C 211, la RVS12, considérée comme une guérison virologique, était définie sur la base de l'ARN du VHC en-dessous de la limite de quantification (25 UI/ml) en prenant la dernière mesure de la fenêtre de visite 12 semaines après la fin prévue du traitement.

Efficacité chez les adultes naïfs de traitement

Etude C211

L'étude C211 était une étude de phase 3, randomisée, en ouvert, menée chez des patients naïfs de traitement qui ont été randomisés dans l'un des deux groupes de traitement : INCIVO 750 mg toutes les 8 heures [T12(3x8h)/PR] ou INCIVO 1 125 mg deux fois par jour [T12(2 fois/j)/PR] en association avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine. L'objectif principal était de démontrer la non-infériorité de T12(2 fois/j)/PR par rapport à T12(3x8h)/PR. Tous les patients ont reçu 12 semaines de traitement par INCIVO en association avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine. A la semaine 12, à la fin du traitement par INCIVO, les patients ont continué le traitment par le peginterféron alfa-2a et la ribavirine. La durée totale de traitement était déterminée selon la réponse virologique individuelle en cours de traitement des patients. Si un patient avait un ARN du VHC indétectable (cible non détectée) à la semaine 4, la durée totale de traitement était de 24 semaines. Dans le cas contraire, la durée totale de traitement était de 48 semaines.

Les 740 sujets inclus avaient un âge median de 51 ans (écart : 18 à70 ans) ; 60% des sujets étaient des hommes; 21% avaient un indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m² ; 5% étaient noirs ; 2% étaient asiatiques ; 85% avaient un taux initial d'ARN du VHC ≥ 800,000 UI/ml ; 15% présentaient une fibrose sévère/fibrose en pont ; 14% avaient une cirrhose ; 57% étaient infectés par un VHC de génotype 1a et 43% par un VHC de génotype 1b.

Le taux de RVS12 pour le groupe T12(2 fois/j)/PR était de 74% (274/369) contre 73% (270/371) dans le groupe T12(3x8h)/PR avec un intervalle de confiance à 95% de la différence ; -4,9%, 12,0%. La limite inférieure de l'IC95% (-4,9%) était plus élevée que la marge de non-infériorité pré-déterminée de -11%, donc la non-infériorité de T12(2 fois/j)/PR par rapport à T12(3x8h)/PR a été démontrée. Le tableau 5 montre les taux de réponse obtenus pour le groupe T12(2 fois/j)/PR et le groupe T12(3x8h)/PR.

T12(2 fois/j)/PR : INCIVO 1 125 mg deux fois par jour pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines.

T12(3x8h)/PR : INCIVO 750 mg toutes les 8 heures pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines.

^a          Sujets avec une durée totale de traitement prévue de 24 semaines.

^b          L'échec virologique sous traitement inclut les sujets qui ont suivi les recommandations virologiques d'arrêt de traitement définis par le protocole / ou qui ont présenté un échappement virologique.

^c              La rechute a été définie comme le fait d'avoir moins de 25 UI/ml à la date programmée de fin de traitement suivi par un taux d'ARN du VHC ≥ 25 UI/ml à la dernière observation lors de la fenêtre de visite de suivi de la RVS. Le dénominateur pour le calcul du taux de rechute représente le nombre de patients avec une réponse à la fin du traitement (ARN du VHC < 25 UI/ml).

^d          Autre inclut les sujets avec un taux d'ARN du VHC détectable à la date programmée de fin de traitement mais qui ne présentaient pas d'échappement virologique, et les sujets avec une évaluation de la RVS manquante durant le suivi programmé.

Le Tableau 6 montre les taux de RVS en fonction du génotype IL28B et du stade de fibrose hépatique à l'inclusion.

T12(2fois/j)/PR : INCIVO 1 125 mg deux fois par jour pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines.

T12(3x8h)/PR : INCIVO 750 mg toutes les 8 heures pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines.

Étude 108 (ADVANCE)

L'étude 108 était une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles et contrôlée versus placebo, menée chez des patients naïfs de traitement. INCIVO a été administré pendant les 8 premières semaines de traitement (schéma T8/PR) ou les 12 premières semaines de traitement (schéma T12/PR) en association avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine administrés pendant 24 ou 48 semaines. Les patients présentant un taux d'ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 ont reçu un traitement par peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 semaines et les patients qui ne présentaient pas un taux d'ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 ont reçu un traitement par peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines. La durée de traitement du groupe contrôle (Pbo/PR) avait été fixée à 48 semaines, avec un placebo du télaprévir administré pendant les 12 premières semaines et le peginterféron alfa-2a et la ribavirine pendant 48 semaines.

L'âge médian des 1 088 patients inclus était de 49 ans (de 18 à 69 ans) ; 58% des patients étaient de sexe masculin ; 23% avaient un indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m² ; 9% étaient noirs ; 11% étaient hispaniques ou latino-américains ; 77% avaient un taux initial d'ARN du VHC ≥ 800 000 UI/ml ; 15% présentaient une fibrose sévère/fibrose en pont ; 6% avaient une cirrhose ; 59% étaient infectés par un VHC de génotype 1a et 40% par un VHC de génotype 1b.

Le taux de RVS pour le groupe T8/PR était de 72% (261/364) (P < 0,0001 par rapport au groupe Pbo/PR48). Le tableau 7 montre les taux de réponse obtenus pour le groupe T12/PR (correspondant au schéma recommandé) et le groupe Pbo/PR48.

T12/PR : INCIVO pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines ;

Pbo/PR : placebo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

^a           P < 0,0001; T12/PR comparé à Pbo/PR48. La différence des taux de RVS (intervalle de confiance à 95%) entre les groupes T12/PR et Pbo/PR était de 33 (26, 39).

^b           intervalle de confiance à 95%

Les taux de RVS du groupe T12/PR étaient supérieurs (différence absolue d'au moins 28%) à ceux du groupe Pbo/PR48 dans tous les sous-groupes par sexe, âge, race, groupe ethnique, indice de masse corporelle, sous-type de génotype VHC, taux d'ARN du VHC à l'inclusion (< 800 000, ≥ 800 000 UI/ml) et stade de la fibrose hépatique. Le tableau 8 montre les taux de RVS pour les sous-groupes de patients.

T12/PR : INCIVO pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines ;

Pbo/PR : placebo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

Étude 111 (ILLUMINATE)

L'étude 111 était une étude de phase 3 randomisée, menée en ouvert chez des patients naïfs de traitement. Elle avait pour objectif de comparer les taux de RVS chez les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 et traités par INCIVO pendant 12 semaines en association avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine pendant soit 24 semaines (schéma T12/PR24), soit 48 semaines (schéma T12/PR48). Les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 ont été randomisés à la semaine 20 pour recevoir soit 24, soit 48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a et ribavirine. Le critère principal était l'évaluation de la non-infériorité, avec une marge de -10,5% pour le schéma à 24 semaines par rapport au schéma à 48 semaines chez les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12.

L'âge médian des 540 patients inclus était de 51 ans (de 19 à 70 ans) ; 60% des patients étaient de sexe masculin ; 32% avaient un indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m² ; 14% étaient de race noire ; 10% étaient hispaniques ou latino-américains ; 82% avaient un taux d'ARN du VHC à l'inclusion > 800 000 UI/ml ; 16% présentaient une fibrose sévère/fibrose en pont ; 11% avaient une cirrhose ; 72% étaient infectés par un VHC de génotype 1a et 27% par un VHC de génotype 1b.

Au total, 352 (65%) patients présentaient un taux d'ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12. Le tableau 9 montre les taux de réponse. Chez les patients présentant un taux d'ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12, la prolongation du traitement par peginterféron alfa-2a et ribavirine à 48 semaines n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire (différence entre les taux de RVS de 2% ; intervalle de confiance à 95% : -4%, 8%).

T12/PR24 : INCIVO pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 semaines ;

T12/PR48 : INCIVO pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

^a           La catégorie « Tous les patients » inclut les 322 patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 et les 218 autres patients traités dans l'étude (118 qui n'avaient pas un aux d'ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 et 100 qui étaient sortis de l'étude avant la semaine 20, au moment de la randomisation).

^b           Intervalle de confiance à 95%

Le taux de RVS chez les patients de race noire était de 62% (45/73). Le tableau 10 montre les taux de RVS en fonction du stade de la fibrose hépatique à l'inclusion.

T12/PR24 : INCIVO pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 24 semaines ;

T12/PR48 : INCIVO pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines ;

^a           La catégorie « Tous les patients » inclut les 322 patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 et les 218 autres patients traités dans l'étude (118 qui n'avaient pas un taux d'ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4, 12 et 100 qui étaient sortis de l'étude avant la semaine 20, au moment de la randomisation).

Etude 110

L'étude 110 était une étude de phase II randomisée, en double-aveugle, controlée versus placebo conduite chez des patients présentant une co-infection chronique par le VHC de génotype 1 et le VIH qui étaient naïfs de traitement contre l'hépatite C. Les patients, soit, n'étaient pas sous traitement antirétroviral (taux de CD4 ≥ 500 cellules /mm³), soit, présentaient une infection VIH stable et contrôlée (ARN du VIH < 50 copies/ml, taux de CD4 ≥ 300 cellules/mm³) et étaient traités par l'éfavirenz ou l'atazanavir/ritonavir en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil et l'emtricitabine ou la lamivudine. Les patients ont été randomisés pour recevoir 12 semaines d'INCIVO (750 mg toutes les 8 heures si pris en association avec l'atazanavir/ritonavir, le fumarate de ténofovir disoproxil, et l'emtricitabine ou la lamivudine OU 1 125 mg toutes les 8 heures si pris en association avec l'éfavirenz, le fumarate de ténofovir disoproxil et l'emtricitabine) ou du placebo. Tous les patients ont reçu du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine pendant 48 semaines. Cinquante-cinq des 60 patients ont reçu de la ribavirine à la posologie fixe de 800 mg/jour et les 5 patients restant ont reçu une dose de ribavirine variable en fonction de leur poids. A l'inclusion, dans le bras T12/PR48, 3 (8%) sujets présentaient une fibrose sévère/fibrose en pont et 2 (5%) sujets étaient cirrhotiques. Dans le bras Pbo/PR, 2 (9%) sujets présentaient une fibrose sévère/fibrose en pont à l'inclusion et aucun sujet ne présentait de cirrhose à l'inclusion. Le tableau 11 montre les taux de réponse pour les bras T12/PR48 et Pbo/PR48. Le taux de réponse dans le bras Pbo/PR était plus élevé que celui observé dans les autres études cliniques avec la bithérapie peginterféron (taux de RVS historiques < 36%).

T12/PR48 : INCIVO pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines ; Pbo/PR : Placebo pendant 12 semaines avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

^a           ARN du VHC < 25 UI/ml dans la fenêtre de suivi de la semaine 12

Efficacité chez les adultes précédemment traités

Étude C216 (REALIZE)

L'étude C216 était une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo menée chez les patients n'ayant pas obtenu de RVS après un précédent traitement par peginterféron alfa-2a et ribavirine ou par peginterféron alfa-2b et ribavirine. L'étude a inclus des patients rechuteurs à un précédent traitement (patients avec un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin d'un traitement à base d'interféron pégylé, mais présentant un taux d'ARN du VHC détectable durant les 24 semaines de suivi du traitement) et des patients non-répondeurs à un précédent traitement (patients n'ayant pas présenté un taux d'ARN du VHC indétectable pendant ou à la fin du précédent traitement d'au moins 12 semaines). La population des non-répondeurs était composée de 2 sous-groupes : les répondeurs partiels à un précédent traitement (réduction du taux d'ARN du VHC supérieure ou égale à 2 log₁₀ à la semaine 12, mais sans obtenir un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement par peginterféron et ribavirine) et les répondeurs nuls à un précédent traitement (réduction du taux d'ARN du VHC inférieure à 2 log₁₀ à la semaine 12 du précédent traitement par peginterféron et ribavirine).

Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:2:1 dans l'un des trois groupes de traitement : début de traitement simultané (T12/PR48) : INCIVO du jour 1 jusqu'à la semaine 12 ; début de traitement différé (T12(DF)/PR48) : INCIVO de la semaine 5 jusqu'à la semaine 16 ; Pbo/PR48 : placebo jusqu'à la semaine 16. Tous les schémas comportaient un traitement de 48 semaines par peginterféron alfa-2a et ribavirine.

L'âge médian des 662 patients inclus était de 51 ans (de 21 à 70 ans) ; 70% des patients étaient de sexe masculin ; 26% avaient un indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m² ; 5% étaient de race noire ; 11% étaient hispaniques ou latino-américains ; 89% avaient un taux d'ARN du VHC à l'inclusion > 800 000 UI/ml ; 22% présentaient une fibrose sévère/fibrose en pont; 26% avaient une cirrhose ; 54% étaient infectés par un VHC de génotype 1a et 46% par un VHC de génotype 1b.

Le taux de RVS dans le groupe T12(DF)/PR était de 88% (124/141) pour les patients rechuteurs à un précédent traitement, de 56% (27/48) pour les répondeurs partiels à un précédent traitement et de 33% (25/75) pour les répondeurs nuls à un précédent traitement. Le tableau 12 montre les taux de réponse dans le bras avec un début de traitement simultané, correspondant au schéma recommandé (T12/PR48) et dans le bras Pbo/PR48.

T12/PR48 : INCIVO pendant 12 semaines, suivi du placebo pendant 4 semaines, en association avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

Pbo/PR48 : placebo pendant 16 semaines en association avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

^a           P < 0,001, T12/PR comparé à Pbo/PR48. La différence de taux de RVS (intervalle de confiance à 95%) entre les groupes T12/PR et Pbo/PR était de 63 (51, 74) pour les patients rechuteurs à un précédent traitement, de 46 (27, 66) pour les répondeurs partiels à un précédent traitement et de 26 (13, 39) pour les répondeurs nuls à un précédent traitement.

^b               intervalle de confiance à 95%

Pour toutes les populations de l'étude (rechuteurs à un précédent traitement, répondeurs partiels à un précédent traitement et répondeurs nuls à un précédent traitement), les taux de RVS du groupe T12/PR étaient supérieurs à ceux du groupe Pbo/PR48 dans tous les sous-groupes par sexe, âge, race, groupe ethnique, indice de masse corporelle, sous-type de génotype VHC, taux d'ARN du VHC à l'inclusion et stade de la fibrose hépatique. Le tableau 13 montre les taux de RVS en fonction du stade de la fibrose hépatique.

T12/PR48 : INCIVO pendant 12 semaines, suivi du placebo pendant 4 semaines, en association avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

Pbo/PR48 : placebo pendant 16 semaines en association avec peginterféron alfa-2a et ribavirine pendant 48 semaines

Le tableau 14 montre les taux de RVS en fonction de la réponse à la semaine 4 (diminution< 1 log₁₀ ou ≥ 1 log₁₀ de l'ARN du VHC) chez les répondeurs partiels à un précédent traitement et chez les répondeurs nuls à un précédent traitement dans le groupe T12(DF)/PR.

^a           inclut uniquement les données des patients avec des taux d'ARN du VHC à la semaine 4 disponibles

Étude 106 et étude 107

L'étude 106 était une étude de phase 2 randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo menée chez des patients ayant échoué à un précédent traitement par peginterféron alfa-2a et ribavirine ou peginterféron alfa-2b et ribavirine. Chez les rechuteurs à un précédent traitement dans le groupe de traitement T12/PR24 qui avaient un taux d'ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12, le taux de RVS était de 89% (25/28) et le taux de rechute était de 7%.

L'étude 107 était une étude en ouvert, en roll-over menée chez des patients qui avaient été traités dans le groupe contrôle (placebo, peginterféron alfa-2a et ribavirine) d'une étude de phase 2 du télaprévir et qui n'avaient pas obtenu une RVS dans cette étude de phase 2. Dans le groupe de traitement T12/PR24 les rechuteurs à un précédent traitement qui avaient un taux d'ARN du VHC indétectable (cible non détectée) aux semaines 4 et 12 ont obtenu un taux de RVS de 100% (24/24).

Utilisation du peginterféron alfa-2a ou 2b

Deux types de peginterféron alfa (2a et 2b) ont été étudiés dans l'étude de phase 2a C208, randomisée en ouvert, menée chez des patients naïfs de traitement.

Tous les patients ont reçu INCIVO pendant 12 semaines en association avec le traitement standard par peginterféron alfa et ribavirine. Les patients ont été randomisés dans l'un des 4 groupes de traitement :

-           INCIVO à la dose de 750 mg toutes les 8 heures avec le peginterféron alfa-2a à la dose de 180 µg/semaine et la ribavirine à la dose de 1 000 ou 1 200 mg/jour

-           INCIVO à la dose de 750 mg toutes les 8 heures avec le peginterféron alfa-2b à la dose de 1,5 µg/kg/semaine et la ribavirine à la dose de 800 ou 1 200 mg/jour

-           INCIVO à la dose de 1 125 mg toutes les 12 heures avec le peginterféron alfa-2a à la dose de 180 µg/semaine et la ribavirine à la dose de 1 000 ou 1 200 mg/jour

-           INCIVO à la dose de 1 125 mg toutes les 12 heures avec le peginterféron alfa-2b à la dose de 1,5 µg/kg/semaine et la ribavirine à la dose de 800 ou 1 200 mg/jour

Les peginterférons alfa-2a/alfa-2b et la ribavirine ont été utilisés conformément à leurs Résumés des Caractéristiques du Produit. À la semaine 12, à la fin de l'administration d'INCIVO, les patients ont poursuivi le traitement standard seul. Les patients présentant un ARN du VHC indétectable (cible non détectée) de la semaine 4 jusqu'à la semaine 20 pouvaient réduire la durée du traitement par peginterféron/ribavirine à 24 semaines. 73,8% (59/80) des patients des groupes ayant reçu le peginterféron alfa-2a ont atteint ce critère versus 61,7% (50/81) des patients des groupes ayant reçu le peginterféron alfa-2b.

T12/P(2a)R48: INCIVO pendant 12 semaines en association avec peginterferon alfa-2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines

T12/P(2b)R48: INCIVO pendant 12 semaines en association avec peginterferon alfa-2b et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines

^a           L'intervalle de confiance à 95% pour la différence était (-10,8, 12,1)

^b           Le dénominateur était le nombre de patients ayant un ARN du VHC indétectable (cible non détectée) à la fin du traitement.

Données d'efficacité à long terme

Étude 112 (EXTEND)

Une étude de suivi sur 3 ans menée chez des patients ayant obtenu une RVS avec un traitement comportant INCIVO a montré que plus de 99% (122/123) des patients ont maintenu leur statut RVS tout au long de la période de suivi disponible (durée médiane de 22 mois).

Études cliniques évaluant l'intervalle QT

Dans deux études en double-aveugle, randomisées, contrôlées versus placebo et traitement de référence, conduites pour évaluer l'effet sur l'intervalle QT, le télaprévir en monothérapie à la dose de 750 mg toutes les 8 heures n'a pas été associé à un effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QTcF. Dans une de ces études, le télaprévir à la dose de 1 875 mg toutes les 8 heures a été évalué et l'augmentation maximale de la moyenne ajustée au placebo du QTcF a été de 8,0 ms (IC 90% : 5,1-10,9). Dans cette étude, les concentrations plasmatiques du télaprévir à la dose de 1 875 mg toutes les 8 heures étaient comparables à celles observées dans les études chez les patients infectés par le VHC ayant reçu 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures en association avec le peginterféron alfa-2a et la ribavirine.

Population pédiatrique

Aucune étude clinique n'a été menée dans la population pédiatrique.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec INCIVO dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'hépatite C chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques du télaprévir ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et chez des sujets atteints d'une infection chronique par le VHC. Le télaprévir peut être administré par voie orale avec de la nourriture, sous forme de comprimés de 375 mg, à la dose de 1 125 mg deux fois par jour durant 12 semaines, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Autrement, le télaprevir peut être administré par voie orale avec de la nourriture, sous forme de comprimés de 375 mg, à la dose de 750 mg toutes les 8 heures durant 12 semaines, en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. L'exposition au télaprévir est plus élevée au cours d'une co-administration avec le peginterféron alfa et la ribavirine qu'après administration de télaprévir seul.

L'exposition au télaprévir est comparable au cours d'une co-administration avec soit du peginterféron alfa-2a et de la ribavirine, soit du peginterféron alfa-2b et de la ribavirine.

Absorption

Le télaprévir est disponible par voie orale, il est vraisemblablement absorbé dans l'intestin grêle, sans mise en évidence d'une absorption au niveau du côlon. Les concentrations plasmatiques maximales après une dose unique de télaprévir sont généralement atteintes après 4 - 5 heures. Les études in vitro réalisées sur des cellules humaines Caco-2 ont indiqué que le télaprévir est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

L'exposition au télaprévir était similaire, que la dose totale quotidiennne de 2 250 mg ait été administrée sous forme de 750 mg toutes les 8 heures ou sous forme de 1 125 mg deux fois par jour. Sur la base d'une modélisation pharmacocinétique de population des expositions au télaprévir à l'état d'équilibre, les rapports des moyennes géométriques par la méthode des moindres carrés (IC 90%) de 1 125 mg deux fois par jour versus 750 mg toutes les 8 heures étaient de 1,08 (1,02 ; 1,13) pour l'ASC₂₄,_eq, de 0.878 (0,827 ; 0,930) pour C_mm,éq, et de 1,18 (1,12 ;1,24) pour C_max,éq.

L'exposition au télaprévir était augmentée de 20% lors de sa prise après un repas à forte teneur calorique et lipidique (56 g de lipides, 928 kcal) comparé à une prise après un repas standard à teneur calorique normale (21 g de lipides, 533 kcal). Comparativement à une administration après un repas standard à teneur calorique normale, l'exposition (ASC) diminuait de 73% lorsque le télaprévir était pris à jeun, de 26% après un repas peu calorique à forte teneur protéique (9 g de lipides, 260 kcal), et de 39% après un repas peu calorique à faible teneur lipidique (3,6 g de lipides, 249 kcal). Par conséquent, le télaprévir doit être pris avec de la nourriture.

Distribution

La liaison du télaprévir aux protéines plasmatiques est d'environ 59% à 76%. Le télaprévir se lie principalement à l'alfa-1-glycoprotéine acide et à l'albumine.

Après administration orale, le volume de distribution apparent (Vd) a été estimé à 252 l, avec une variabilité inter-individuelle de 72,2%.

Biotransformation

Le télaprévir est fortement métabolisé par le foie, par hydrolyse, oxydation et réduction. De multiples métabolites ont été détectés dans les fèces, le plasma et l'urine. Après administration orale répétée, le R-diastéréomère du télaprévir (30 fois moins actif), l'acide pyrazinoïque, et le métabolite issu d'une réduction au niveau de la liaison α-cétoamide du télaprévir (inactif) se sont avérés être les principaux métabolites du télaprévir.

Le CYP3A4 est en partie responsable du métabolisme du télaprévir. D'autres enzymes sont aussi impliquées dans le métabolisme tels que les aldo-kétoréductases et autres enzymes protéolytiques. Des études utilisant des supersomes CYP recombinants humains ont montré que le télaprévir était un inhibiteur du CYP3A4 et une inhibition temps- et concentration-dépendante du CYP3A4 par le télaprévir a été observée au niveau des microsomes hépatiques humains. Aucune inhibition significative des isozymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1 par le télaprévir n'a été observée in vitro. Sur la base des résultats des études cliniques d'interaction médicamenteuse (ex. escitalopram, zolpidem, éthinylestradiol), une induction des enzymes métaboliques par le télaprévir ne peut être exclue.

Des études in vitro ont montré que le télaprevir n'est pas un inhibiteur des enzymes UGT1A9 ou UGT2B7. Des études in vitro avec l'UGT1A3 recombinant suggèrent que le télaprevir peut inhiber cet enzyme. La significativité clinique de ce résultat est incertaine étant donné que l'administration du télaprevir avec une dose unique de buprénorphine, un substrat partiel de l'UGT1A3, à des adultes volontaires sains n'a pas provoqué d'augmentation des expositions à la buprénorphine. Aucune inhibition significative de l'alcool déshydrogénase par le télaprevir n'a été observée in vitro. Cependant, les concentrations testées n'étaient pas suffisamment élevées pour exclure une inhibition intestinale.

Transporteurs

Des études in vitro ont montré que le télaprevir est un inhibiteur de OATP1B1 et OATP2B1.

Elimination

Après administration d'une dose orale unique de 750 mg de ¹⁴C-télaprévir à des sujets sains, 90% de la radioactivité totale a été retrouvée dans les fèces, l'urine et l'air expiré dans les 96 heures après la dernière dose. La valeur médiane du taux de dose radioactive administrée retrouvé dans les fèces était d'environ 82%, 9% dans l'air exhalé, et 1% dans l'urine. La contribution du ¹⁴C-télaprévir inchangé et du VRT-127394 dans la radioactivité totale retrouvée dans les fèces était respectivement de 31,8% et 18,7%.

Après administration orale, la clairance totale apparente (Cl/F) a été estimée à 32,4 l/h avec une variabilité inter-individuelle de 27,2%. La demi-vie moyenne d'élimination après administration d'une dose orale unique de 750 mg de télaprévir était d'environ 4,0 à 4,7 heures. A l'état d'équilibre, la demi-vie réelle était d'environ 9-11 heures.

Linéarité/non-linéarité

Après l'administration d'une dose unique de 375 à 1 875 mg avec de la nourriture, l'exposition (ASC) au télaprévir a augmenté de façon légèrement plus que proportionnelle par rapport à la dose, sans doute en raison d'une saturation des voies métaboliques ou des transporteurs d'efflux.

Une augmentation de la dose de 750 mg toutes les 8 heures à 1 875 mg toutes les 8 heures lors d'une étude à doses répétées a entraîné une augmentation moins que proportionnelle (à savoir, d'environ 40%) de l'exposition au télaprévir.

Populations particulières

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant la population pédiatrique n'est actuellement disponible.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du télaprévir a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) et ayant reçu une dose unique de télaprévir de 750 mg. Les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC du télaprévir ont augmenté respectivement de 10% et 21%, comparativement aux sujets sains (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Le télaprévir est principalement métabolisé dans le foie. L'exposition au télaprévir à l'état d'équilibre était réduite de 15% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6) par rapport aux sujets sains. L'exposition au télaprévir à l'état d'équilibre était réduite de 46% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, score 7-9) par rapport aux sujets sains. L'effet sur les concentrations du télaprévir non lié n'est pas connu (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi).

Sexe

L'influence du sexe du sujet sur la pharmacocinétique du télaprévir a été évaluée en utilisant les données de pharmacocinétique de population issues des études de phase 2 et 3 d'INCIVO. Aucun effet significatif dû au sexe n'a été identifié.

Race

L'analyse pharmacocinétique de population menée chez des sujets infectés par le VHC recevant INCIVO a indiqué que l'exposition au télaprévir était similaire chez les sujets de race noire/afro-américains et les caucasiens.

Sujets âgés

Les données pharmacocinétiques concernant l'utilisation d'INCIVO chez les patients infectés par le VHC âgés de 65 ans et plus sont limitées et aucune donnée n'est disponible chez les sujets âgés de plus de 70 ans.

INCIVO n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude relative aux effets d'INCIVO sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été menée. La survenue de syncope et de rétinopathie a été rapportée chez certains patients prenant INCIVO. Ces effets doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines Pour plus d'informations, se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Toxicologie et/ou pharmacologie animales

Chez le rat et le chien, le télaprévir a été associé à une diminution réversible des paramètres érythrocytaires, accompagnée d'une réponse régénérative. Dans la plupart des études réalisées à la fois chez le rat et le chien, des augmentations des ASAT/ALAT ont été observées, sans normalisation de l'augmentation des ALAT chez le rat après récupération. Les observations histopathologiques du foie étaient identiques dans les études réalisées chez le rat et le chien, et toutes n'étaient pas complètement redevenues normales après récupération. Chez le rat (mais pas chez le chien), le télaprévir a entraîné des altérations dégénératives des testicules, lesquelles ont été réversibles et sans effet sur la fertilité. En général, dans les études de pharmacologie et de toxicologie animales, les taux d'exposition étaient faibles, en comparaison avec les valeurs obtenues chez l'homme.

Carcinogénèse et mutagénèse

Le risque carcinogène du télaprévir n'a pas été évalué. Ni le télaprévir ni son métabolite principal n'ont induit de lésions de l'ADN dans une série standard de tests de mutagénèse, en présence ou en l'absence d'activation métabolique.

Effet sur la fertilité

Le télaprévir n'a pas eu d'effet sur la fertilité ni sur la fécondité chez le rat.

Développement embryo-foetal

Le télaprévir traverse facilement le placenta chez le rat et la souris en donnant une exposition foeto-maternelle de 19-50%. Le télaprévir n'a pas eu d'effet tératogène chez le rat ni chez la souris. Au cours d'une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, une augmentation des progénitures non viables a été observée. Toutefois, les dosages chez l'animal n'ont pas permis d'établir une limite d'exposition lors de la comparaison avec l'exposition chez l'Homme.

Excrétion dans le lait

Les concentrations du télaprévir et de son métabolite principal obtenues après administration à des rates allaitantes, étaient plus élevées dans le lait que dans le plasma. Chez le rat, la descendance exposée in utero au télaprévir avait un poids normal à la naissance. Cependant, chez les petits des rats nourris au lait de mères traitées par le télaprévir, la prise de poids était plus faible que la normale (probablement en raison d'une aversion gustative). Après sevrage, la prise de poids des jeunes rats est redevenue normale.

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes et aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.

Comprimé pelliculé jaune de forme oblongue, d'une longueur d'environ 20 mm, portant la mention « T375 » sur une face.