TOPOTECAN TEVA 4 mg-4 ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 4 ml

Topotécan en monothérapie est indiqué dans le traitement :

■    du carcinome métastatique de l'ovaire après échec d'une première ou de plusieurs lignes de chimiothérapie.

■    du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute lorsque la réintroduction du traitement de première ligne n'est pas appropriée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Topotécan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes présentant un carcinome du col de l'utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un stade IVB de la maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par l'association (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Topotécan Teva est contre-indiqué en cas :

-           d'antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ;

-           d'allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement) ;

-           de myélosuppression sévère avant le début de la première cure avec un nombre de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l et/ou de plaquettes ≤ 100 x 10⁹/l.

La toxicité hématologique est liée à la dose, et l'hémogramme complet incluant les plaquettes doit être surveillé régulièrement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Comme avec d'autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression sévère. Une myélosuppression conduisant à des sepsis et à des décès liés à des sepsis ont été rapportés chez des patients traités par topotécan (voir rubrique Effets indésirables).

Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des colites neutropéniques d'évolution fatale ont été rapportées au cours d'études cliniques réalisées avec le topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.

Le topotécan a été associé à des cas de pneumopathie interstitielle (PI), certaines ayant eu une évolution fatale (voir rubrique Effets indésirables). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiation thoracique et administration de médicaments pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être suivis pour détecter des symptômes pulmonaires révélateurs d'une pneumopathie interstitielle (ex : toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le traitement par topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic pneumopathie interstitielle est confirmé.

Le topotécan en monothérapie ou en association avec le cisplatine est couramment associé à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la prescription de Topotécan Teva, par exemple dans le cas où l'on envisage de traiter des patients présentant un risque accru de saignements de la tumeur.

Comme attendu, les patients avec un faible indice de performance (PS > 1) ont un taux de réponse plus faible et une incidence plus élevée de complications, telles qu'une fièvre, une infection et un sepsis (voir rubrique Effets indésirables). Une évaluation précise de l'indice de performance au moment où le traitement est administré est importante, afin de s'assurer que l'état des patients ne s'est pas dégradé en indice de performance 3.

Les données sur l'utilisation du topotécan chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubinémie ≥ 10 mg/dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes. Il n'est pas recommandé d'utiliser le topotécan chez ces patients.

Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une dose de topotécan par voie intraveineuse de 1,5 mg/m² pendant 5 jours, toutes les 3 semaines. Une réduction de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, il n'existe pas de données suffisantes pour recommander une posologie chez ces patients.

Au cours des études de recherche de dose portant sur 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire et 631 patients en rechute d'un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité dose-limitante du topotécan en monothérapie a été de nature hématologique. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non hématologique.

Lors des études cliniques réalisées chez des patientes atteintes de cancer du col de l'utérus, le profil de tolérance du topotécan co-administré avec le cisplatine a été comparable à celui observé avec le topotécan en monothérapie. La toxicité hématologique globale a été inférieure chez les patientes traitées par l'association topotécan + cisplatine par rapport à celles traitées par le topotécan en monothérapie, mais supérieure à celle observée avec le cisplatine seul.

Des évènements indésirables supplémentaires ont été observés lorsque le topotécan a été associé au cisplatine. Cependant, ces évènements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n'ont pas été imputables au topotécan. Le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté pour la liste complète des effets indésirables relatifs à l'utilisation du cisplatine.

Les données de tolérance du topotécan en monothérapie sont présentées ci-dessous.

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence absolue (à partir de tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : neutropénie fébrile, neutropénie (voir Affections gastro-intestinales) thrombocytopénie, anémie, leucopénie

Fréquent : pancytopénie

Fréquence indéterminée : saignements sévères (associés à la thrombocytopénie)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : pneumopathie interstitielle (dont certains cas d'évolution fatale)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être sévères), constipation, douleurs abdominales¹ et mucites

¹ Des colites neutropéniques, d'évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication d'une neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : alopécie

Fréquent : prurit

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : anorexie (qui peut être sévère).

Infections et infestations

Très fréquent : infection

Fréquent : sepsis²

² Des décès dus à une septicémie ont été rapportés chez des patients traités par le topotécan (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent : fièvre, asthénie, fatigue

Fréquent : malaise

Très rare : extravasation³

³ Une extravasation a été très rarement rapportée. Les réactions ont été légères et n'ont généralement pas nécessité de traitement spécifique.

Affections du système immunitaire

Fréquent : réaction d'hypersensibilité, dont rash

Rare : réaction anaphylactique, angioedème, urticaire

Affections hépatobiliaires

Fréquent : hyperbilirubinémie

Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus élevée chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci- dessous sont issus de rapports d'effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement par le topotécan.

Hématologiques

Neutropénie: sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) observée chez 55 % des patients durant la première cure et avec une durée ≥ sept jours dans 20 % des cas et chez 77 % des patients au total (39 % des cures). Associées à une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection sont survenues chez 16 % des patients durant la première cure et chez 23 % des patients au total (6 % des cures). Le temps médian avant l'apparition d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée médiane de sept jours. La neutropénie sévère a duré plus de sept jours dans 11 % de l'ensemble des cures. Parmi les patients traités au cours des études cliniques (incluant les patients avec une neutropénie sévère et ceux sans neutropénie sévère), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et 26 % (9 % des cures) ont développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patients traités (1 % des cures) ont développé un syndrome septique (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Thrombocytopénie: sévère (nombre de plaquettes inférieur à 25 x 10⁹/l) chez 25 % des patients (8 % des cures) ; modérée (nombre de plaquettes entre 25 x 10⁹/l et 50 x 10⁹/l) chez 25 % des patients (15 % des cures). Le temps médian avant apparition d'une thrombocytopénie sévère a été de 15 jours et la durée médiane de cinq jours. Une transfusion de plaquettes a été nécessaire dans 4 % des cures. Des cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.

Anémie: modérée à sévère (Hb ≤ 8,0 g/dl) chez 37 % des patients (14 % des cures). 52 % des patients (21 % des cures) ont reçu une transfusion de globules rouges.

Non hématologiques

Les effets non hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordre gastro-intestinal tels que nausées (52 %), vomissements (32 %) et diarrhées (18 %), constipation (9 %) et mucites (14 %). La fréquence des nausées, des vomissements, des diarrhées et des mucites sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 4 %, 3 %, 2 % et 1 %.

Des douleurs abdominales légères ont aussi été rapportées chez 4 % des patients.

Il a été observé une fatigue chez environ 25 % des patients et une asthénie chez environ 16 % d'entre eux au cours de leur traitement par topotécan. La fréquence des fatigues et asthénies sévères (grade 3 ou 4) a été respectivement de 3 % et 3 %.

Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30 % des patients et une alopécie partielle, chez 15 % d'entre eux.

Les autres événements sévères jugés comme ayant une relation ou une relation possible avec le traitement par le topotécan ont été : anorexie (12 %), malaise (3 %) et hyperbilirubinémie (1 %).

Des réactions d'hypersensibilité incluant rash, urticaire, angioedème et réactions anaphylactiques ont été rarement rapportées. Dans les études cliniques, un rash a été rapporté chez 4 % des patients et un prurit chez 1,5 % des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration décrit en AnnexeV.

Contraception chez les hommes et les femmes

Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, des méthodes de contraception efficaces doivent être conseillées lorsque l'un des partenaires est traité par le topotécan.

Femmes en âge d'avoir des enfants

Les études précliniques ont montré que topotécan est responsable de malformations et de mortalité embryo-foetale (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut avoir des effets délétères sur le foetus et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse durant le traitement par le topotécan.

Grossesse

En cas d'utilisation du topotécan durant la grossesse ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement, la patiente doit être avertie des risques possibles pour le foetus.

Allaitement

Le topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications). Bien qu'on ne sache pas si le topotécan est excrété dans le lait maternel, l'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n'a été observé dans les études de toxicité sur la reproduction chez le rat (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Cependant, comme d'autres produits cytotoxiques, le topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être exclus.

Aucune étude d'interactions pharmacocinétiques in vivo chez l'homme n'a été réalisée.

Le tropotécan n'inhibe pas chez l'homme les enzymes P450 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Au cours d'une étude de population avec la forme intraveineuse, la pharmacocinétique du topotécan total (formes active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'administration concomitante de granisétron, d''ondansétron, de la morphine ou de corticostéroïdes.

Lorsque le topotécan est utilisé en association avec d'autres produits de chimiothérapie, les doses de chaque médicament peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe une interaction distincte et séquence-dépendante en cas d'association avec des dérivés du platine. Cette interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d'administration du topotécan, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du platine est administré le 5^ejour d'administration du topotécan.

Lorsque le topotécan (0,75 mg/m²/jour pendant 5 jours consécutifs) et le cisplatine (60 mg/m²/jour à J1) ont été administrés à 13 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, une légère augmentation de l'ASC (12 %, n = 9) et de la C_max (23 %>, n 11) a été observée à J5. Cette aug^nentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.

Posologie

Lors de l'association avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté.

Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10⁹/l, un nombre de plaquettes ≥ 100 x 10⁹/l et un taux d'hémoglobine ≥ 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

Carcinome de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules

Posologie initiale

La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg/m² de surface corporelle/jour administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie ultérieure

Topotécan ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est < 1 x 10⁹/l, celui des plaquettes < 100 x 10⁹/l et si le taux d'hémoglobine est < 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique standard en oncologie pour la prise en charge de la neutropénie est soit d'administrer topotécan en association avec d'autres médicaments (ex : G-CSF), soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de polynucléaires neutrophiles.

Si la réduction de la dose est choisie chez les patients ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à une fièvre ou une infection, ou dont le traitement a été différé en raison d'une neutropénie, la dose sera réduite de 0,25 mg/m²/jour à 1,25 mg/m²/jour (ou réduction ultérieure à 1,0 mg/m²/jour si nécessaire).

On doit également réduire les doses si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 10⁹/l. Au cours des études cliniques lorsque la dose avait été réduite à 1,0 mg/m² et qu'une nouvelle réduction de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables, l'administration de topotécan a été arrêtée.

Carcinome du col de l'utérus

Posologie initiale

La dose recommandée de topotécan est de 0,75 mg/m²/jour administrée en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes des jours J1 à J3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse à J1 à la dose de 50 mg/m²/jour, après la dose de topotécan. Ce protocole de traitement est répété tous les 21 jours pendant six cures ou jusqu'à progression de la maladie.

Posologie ultérieure

Topotécan ne doit pas être réadministré si le nombre de polynucléaires neutrophiles est < 1,5 x 10⁹/l, le nombre des plaquettes est < 100 x 10⁹/l, et le taux d'hémoglobine est < 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit d'administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose pour maintenir le nombre de neutrophiles.

Si l'on choisit de réduire la dose pour les patientes ayant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < à 0,5 x 10⁹/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de la fièvre ou à une infection ou dont le traitement a été différé en raison d'une neutropénie, la dose doit être diminuée de 20 %, soit 0,60 mg/m²/jour pour les cures suivantes (voire jusqu'à 0,45 mg/m²/jour si nécessaire).

Il est recommandé de réduire la dose de la même manière si le nombre de plaquettes est < à 25 x 10⁹/l.

Populations particulières

Patients atteints d'insuffisance rénale

Monothérapie (cancer de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules)

Il n'y a pas suffisamment de données disponibles pour recommander une dose chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min. Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. La dose recommandée de topotécan en monothérapie pour les patients ayant un cancer de l'ovaire ou un cancer du poumon à petites cellules dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant cinq jours consécutifs.

Traitement en association (cancer du col de l'utérus)

Dans les études cliniques réalisées avec topotécan associé au cisplatine pour le traitement du cancer du col de l'utérus, le traitement n'a été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie ≤ 1,5 mg/dl.

Si, pendant le traitement associant topotécan/cisplatine la créatininémie excède 1,5 mg/dl, il est recommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour toute éventuelle réduction de dose / poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la poursuite du topotécan en monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus sont insuffisantes.

Population pédiatrique

Les données chez l'enfant sont limitées, c'est pourquoi aucune recommandation de traitement par Topotécan Teva dans la population pédiatrique ne peut être donnée (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

L'utilisation du topotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration des chimiothérapies cytotoxiques et ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience de la chimiothérapie (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Topotécan doit être reconstitué puis dilué avant administration (voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Flacon avant ouverture

30 mois.

Solution diluée

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durée et conditions de conservation de la solution diluée avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 12 heures à une température ne dépassant pas 25°C ou 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

À conserver au réfrigérateur (2°C-8°C). Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination :

Une dilution supplémentaire du volume approprié de solution à diluer soit avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), soit avec une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5 %) doit être effectuée pour obtenir une concentration finale en topotécan comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml dans la solution pour perfusion.

Des cas de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par le topotécan administré par voie intraveineuse (jusqu'à 10 fois la dose recommandée) ou sous forme de gélules (jusqu'à 5 fois la dose recommandée). Les signes et symptômes observés lors d'un surdosage étaient similaires aux effets indésirables associés au topotécan (voir rubrique Effets indésirables). Les complications principales d'un surdosage sont une myélosuppression et une mucite. De plus, des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été rapportés lors de surdosage de topotécan administré par voie intraveineuse.

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage de topotécan. Toute prise en charge complémentaire doit être définie en fonction du tableau clinique ou des recommandations des centres antipoison, lorsqu'elles sont disponibles.

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XX17

L'activité antitumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase- I, enzyme qui joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la fourche de réplication. Le topotécan inhibe la topoisomérase- I en stabilisant le complexe covalent enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique. L'inhibition de la topoisomérase- I par le topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction de cassures simple-brin de l'ADN associé à la protéine.

Cancer de l'ovaire en rechute

Dans une étude comparant le topotécan au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l'ovaire et préalablement traitées par une chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114 respectivement), les taux de réponse (IC à 95 %) ont été de 20,5 % (13 %, 28 %) contre 14 % (8 %, 20 %) et le temps de progression médian de 19 semaines avec le topotécan contre 15 semaines avec le paclitaxel (test du log-rank 0,7 [0,6 - 1,0]). La survie globale médiane a été de 62 semaines avec le topotécan contre 53 semaines avec le paclitaxel (test du log-rank 9,0 [0,6 - 1,3]).

Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l'ovaire (n = 392, toutes précédemment traitées par cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps médian jusqu'à la réponse a été de 7,6-11,6 semaines. Chez les patientes réfractaires ou ayant rechuté dans les 3 mois suivant le traitement par cisplatine (n = 186), le taux de réponse a été de 10 %.

Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global du médicament, et en particulier de la toxicité hématologique élevée (voir rubrique Effets indésirables).

Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez 523 patientes en rechute d'un cancer de l'ovaire. Quatre-vingt-sept réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 obtenues au cours des cycles 5 et 6, et 3 obtenues après. Pour les patientes ayant reçu plus de 6 cycles, 91 % ont terminé l'étude comme prévu ou ont été traitées jusqu'à progression de la maladie avec seulement 3 % de sorties d'étude en raison d'événements indésirables.

Cancer du poumon à petites cellules en rechute

Une étude clinique de phase III (Étude 478) a été menée pour comparer le topotécan oral plus traitement symptomatique adapté (Best Supportive Care - BSC) (n = 71) au BSC seul (n = 70) chez des patients en rechute après un traitement de première ligne (délai de progression - Time to progression [TTP] médian à partir du traitement de première ligne : 84 jours pour le topotécan oral + BSC ; 90 jours pour BSC seul) chez lesquels la reprise du traitement chimiothérapie intraveineuse n'était pas appropriée. Le groupe topotécan oral + BSC a présenté une amélioration significative de la survie globale par rapport au groupe BSC seul (p = 0,0104, test du log-rank). Le risque relatif non ajusté pour le groupe topotécan oral + BSC par rapport au groupe BSC seul était de 0,64 (IC à 95 % : 0,45 - 0,90). La durée médiane de survie a été de 25,9 semaines (IC à 95 % : 18,3 - 31,6) chez les patients traités par le topotécan+ BSC versus 13,9 semaines (IC à 95 % : 11,1 - 18,6) (p = 0,0104) chez les patients recevant le BSC seul.

Une analyse en ouvert de l'auto-évaluation des symptômes par les patients a montré une tendance à l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral + BSC.

Une étude de phase II (Étude 065) et une étude de phase III (Étude 396) ont été menées pour évaluer l'efficacité du topotécan oral versus le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis plus de 90 jours après la fin d'un protocole de chimiothérapie précédent (voir tableau 1). Dans chacune de ces deux études, le topotécan oral et intraveineux a induit une palliation des symptômes similaire chez les patients ayant un CPPC en rechute sensible, selon l'auto-évaluation par les patients en ouvert sur une échelle des symptômes.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse, et du délai de progression chez des patients atteints d'un CPPC et traités par le topotécan oral ou le topotécan IV

N = nombre total de patients traités.

IC = intervalle de confiance.

Dans une autre étude clinique de phase III randomisée comparant le topotécan IV à l'association cyclophosphamide, adriamycine (doxorubicine) et vincristine (protocole CAV) chez des patients présentant un CPPC en rechute sensible à la première ligne de traitement, le taux de réponse global était de 24,3 % dans le groupe topotécan versus 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans les 2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les 2 groupes était de 25 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en termes de survie pour le topotécan IV par rapport au protocole CAV était de 1,04 (IC à 95 % : 0,78 - 1,40).

Le taux de réponse au topotécan dans l'ensemble des études sur le CPPC (n = 480) chez les patients en rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de 30,3 semaines (IC à 95 % : 27,6 - 33,4).

Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à la première ligne de traitement), le taux de réponse au topotécan était de 4,0 %.

Cancer du col de l 'utérus

Dans une étude clinique randomisée comparative de phase III réalisée par le « Gynaecological Oncology Group » (GOG 0179), l'association topotécan + cisplatine (n = 147) a été comparée au cisplatine en monothérapie (n = 146) chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus confirmé par histologie en rechute, réfractaire ou de stade IVB ne relevant pas d'une chirurgie et/ou d'une radiothérapie à visée curative. L'association topotécan + cisplatine a induit un bénéfice statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après ajustement pour analyses intermédiaires (p = 0,033, test du log-rank).

Tableau 2 : Résultats de l'étude GOG-0179

Chez les patientes (n = 39) présentant une rechute dans les 180 jours suivant la radio-chimiothérapie par cisplatine, la survie médiane dans le bras topotécan + cisplatine était de 4,6 mois (IC à 95 % : 2,6 - 6,1) versus 4,5 mois (IC à 95 % : 2,9 à 9,6) dans le bras cisplatine, avec un RR de 1,15 (0,59 à 2,23). Chez ces patientes (n = 102) en rechute après 180 jours, la survie médiane dans le bras topotécan + cisplatine était de 9,9 mois (IC à 95 % : 7 à 12,6) versus 6,3 mois (IC à 95 % : 4,9 à 9,5) dans le bras cisplatinen avec un RR de 0,75 (0,49 - 1,16).

Population pédiatrique

Le topotécan a été également évalué dans la population pédiatrique ; cependant, seules des données limitées sur l'efficacité et la tolérance sont disponibles.

Dans une étude en ouvert incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge : nourrissons à 16 ans) atteints de tumeurs solides récidivantes ou en progression, le topotécan a été administré à la dose initiale de 2,0 mg/m² en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours puis toutes les 3 semaines pendant une année au maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient : sarcome d'Ewing/tumeur neuroectodermique primitive, neuroblastome, ostéoblastome, et rhabdomyosarcome. L'activité antitumorale a été démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Les toxicités du topotécan dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude, quarante-six patients (43 %) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1 %) ; soixante-cinq (60 %) ont reçu des transfusions de concentré globulaires et cinquante (46 %) des transfusions de plaquettes sur 139 et 159 cures (30,5 % et 34,9 %) respectivement. En raison de la myélosuppression dose-limitante, la Dose Maximale Tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF dans une étude pharmacocinétique chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides réfractaires (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Après une perfusion intraveineuse de topotécan de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m²/jour sur cinq jours, il a été démontré que topotécan a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (DS 22), correspondant à environ 2/3 du flux sanguin hépatique. Son volume de distribution était également important, près de 132 l (DS 57) et sa demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (ASC) a augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Il n'y a pas ou peu d'accumulation du topotécan lors de l'administration de doses répétées journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification de la PK après administration de doses multiples. Les études précliniques indiquent une faible liaison du topotécan aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre cellules sanguines et plasma assez homogène.

L'élimination du topotécan n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. La voie principale d'élimination du topotécan est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.

La métabolisation représente moins de 10 % de l'élimination du topotécan. Un métabolite N- déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou égale à la molécule mère a été montrée sur des modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fèces. Le rapport moyen des ASC métabolite/molécule mère était inférieur à 10 %, à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone. Un dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan a été identifié dans l'urine.

La quantité totale de substances apparentées retrouvées représente 71 à 76 % de la dose de topotécan administrée par voie IV sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme de topotécan total et 3 % sous forme de N-déméthyl-topotécan dans l'urine. L'élimination fécale du topotécan sous forme totale représente 18 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-topotécan est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 % (intervalle entre 4 et 9 %) de l'ensemble des substances apparentées retrouvées dans l'urine et les fèces. Moins de 2 % du dérivé O- glucurono-conjugué du topotécan et O-glucurono-conjugué du N-déméthyl-topotécan sont retrouvés dans les urines.

Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humain indiquent la présence d'une faible quantité de topotécan N-déméthylé. In vitro, topotécan n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, ou CYP4A, ni la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase, des enzymes cytosoliques.

Lorsque le topotécan a été administré en association avec le cisplatine (cisplatine à J1, topotécan de J1 à J5), la clairance du topotécan a été diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 l/h/m² versus 21,3 l/h/m² [n = 9]) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à 67 % par rapport au groupe témoin. La demi-vie du topotécan a augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance plasmatique du topotécan total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que d'environ 10 % par rapport aux patients du groupe témoin.

La clairance plasmatique chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal modéré, la clairance plasmatique du topotécan a été réduite à 34 % de la valeur du groupe témoin. La demi-vie moyenne est passée de 1,9 à 4,9 heures.

Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécan total (formes active et inactive).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du topotécan administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 mg/m² à 2,4 mg/m² chez des enfants (âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9), et des jeunes adultes (âgés de 16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant de 2,0 mg/m² à 5,2 mg/m² chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3), et des jeunes adultes (n = 3) atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la pharmacocinétique du topotécan observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes atteints d'une tumeur solide ou d'une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des conclusions précises.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l'attention doit être attirée sur les risques liés à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Le topotécan, de par son mécanisme d'action, s'est montré génotoxique in vitro lors des tests sur cellules de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de la moelle osseuse de souris. Topotécan s'est également révélé embryotoxique et foetotoxique lorsqu'il est administré chez le rat et le lapin.

Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec le topotécan, il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité mâles et ou femelle ; cependant, chez les femelles, une superovulation et une légère augmentation des pertes préimplantatoires ont été observées.

Le potentiel carcinogène du topotécan n'a pas été étudié.

Précautions générales

Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments anticancéreux doivent être adoptées :

-      formation du personnel pour la dilution du médicament,

-      pas de manipulation du médicament par des employées enceintes,

-      lors de la dilution du médicament, le personnel doit porter des vêtements protecteurs y

-      compris un masque, des lunettes protectrices et des gants,

-      tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans

-      des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinérés à température élevée. Les déchets liquides peuvent être éliminés par évacuation dans les canalisations avec une grande quantité d'eau,

-      en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau.

Instructions pour la dilution

La solution à diluer est de couleur jaune pâle et contient 1 mg par ml de topotécan. Une dilution supplémentaire du volume approprié de solution à diluer soit avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), soit avec une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5 %) doit être effectuée pour obtenir une concentration finale en topotécan comprise entre 25 et 50 microgrammes/ml dans la solution pour perfusion.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liquide limpide de couleur jaune pâle

Flacon en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc de bromobutyle, scellé par une capsule en aluminium et une coiffe de protection en polypropylène contenant 4 ml de solution à diluer

Topotécan Teva est disponible en boîte de 1 flacon.