YERVOY 5 mg-ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 10 ml

Mésothéliome pleural malin (MPM)

YERVOY est indiqué en association à nivolumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un mésothéliome pleural malin non résécable.

Cancer colorectal (CRC) avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN(dMMR) ou instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H)

YERVOY est indiqué en association à nivolumab, dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec une déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN ou une instabilité microsatellitaire élevée après une association antérieure de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Carcinome épidermoïde de l'oesophage (CEO)

YERVOY est indiqué en association à nivolumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil ≥ 1 %.

Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Evaluation du statut PD-L1
Lors de l'évaluation du statut PD-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie validée et robuste.
 
Ipilimumab en association avec le nivolumab
Lorsqu'ipilimumab est administré en association, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit  des autres composants du traitement en association avant l'initiation du traitement. Pour des informations complémentaires sur les mises en garde et précautions d'emploi associées au traitement nivolumab, se référer au RCP de nivolumab. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique s'est améliorée ou résolue avec une prise en charge appropriée, incluant l'initiation de corticoïdes et des modifications de traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des effets indésirables d'origine immunologique sont survenus à des fréquences plus élevées lorsque le nivolumab a été administré en association avec l'ipilimumab comparativement au nivolumab en monothérapie.

Des événements indésirables cardiaques et pulmonaires incluant des embolies pulmonaires ont aussi été rapportés avec le traitement en association. Les patients doivent être surveillés en continu pour des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, ainsi que pour des signes cliniques, des symptômes et des anomalies biologiques indiquant des troubles électrolytiques et une déshydratation, avant l'initiation et à intervalles réguliers au cours du traitement. Ipilimumab en association avec le nivolumab doit être arrêté en cas d'effets indésirables sévères cardiaques et pulmonaires récurrents ou pouvant menacer le pronostic vital (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les patients doivent être surveillés en continu (au moins jusqu'à 5 mois après la dernière perfusion), un effet indésirable avec ipilimumab en association avec le nivolumab pouvant survenir à tout moment pendant ou après l'arrêt du traitement.

Effets indésirables d'origine immunologique

Ipilimumab est associé à des effets indésirables inflammatoires résultant d'une réponse immunitaire élevée ou excessive (effets indésirables d'origine immunologique), vraisemblablement liée à son mécanisme d'action. Les effets indésirables d'origine immunologique, qui peuvent être sévères ou menaçant le pronostic vital, peuvent concerner les systèmes gastro-intestinaux, hépatiques, cutanés, nerveux, endocriniens ou d'autres systèmes d'organes. Bien que la plupart des effets indésirables d'origine immunologique apparaissent pendant la période d'induction, leur survenue plusieurs mois après la dernière administration d'ipilimumab a également été rapportée. La diarrhée, augmentation de la fréquence des selles, selles sanglantes, élévation des tests hépatiques, éruption cutanée et endocrinopathie doivent être considérés comme inflammatoires et liés à ipilimumab, sauf si une autre étiologie a été identifiée. Un diagnostic précoce et une prise en charge appropriée sont essentiels pour minimiser les complications menaçant le pronostic vital.

Une corticothérapie systémique à forte dose avec ou sans traitement immunosuppresseur additionnel peut être nécessaire pour la prise en charge des effets indésirables sévères d'origine immunologique. Les recommandations de prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique observés avec ipilimumab en monothérapie ou en association avec le nivolumab sont décrites ci-dessous :

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Sur la base de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par ipilimumab en association avec le nivolumab doit être suspendu, et des corticoïdes administrés. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable relié à une thérapie combinée, une décroissance progressive des doses sur une période d'au moins un mois doit être initiée à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.

Le traitement par ipilimumab en association avec le nivolumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.

Ipilimumab en association avec le nivolumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.

Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique

Ipilimumab en monothérapie
Ipilimumab est associé à des effets indésirables gastro-intestinaux graves d'origine immunologique. Des cas de perforation gastro-intestinale fatale ont été rapportés lors des essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours d'une étude clinique de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (étude MDX010-20, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), le délai moyen d'apparition des effets indésirables immunologiques gastro-intestinaux sévères ou fatals (Grade 3-5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l'état de départ) est survenue dans la plupart des cas (90 %) avec un délai moyen de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) entre l'apparition et la résolution.
Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes gastro-intestinaux évocateurs d'une colite ou d'une perforation gastro-intestinale d'origine immunologique. Les signes cliniques peuvent inclure une diarrhée, une augmentation de la fréquence de la motilité intestinale, une douleur abdominale, ou une hématochézie avec ou sans fièvre. Dans les essais cliniques, les colites d'origine immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles. Des cas d'infection à cytomégalovirus/réactivation du cytomégalovirus ont été signalés après la commercialisation du produit chez des patients atteints de colite réfractaire aux corticostéroïdes d'origine immunologique.
Un bilan infectieux des selles doit être effectué en cas de survenue d'une diarrhée ou d'une colite pour exclure une étiologie infectieuse ou autre.

Les recommandations de prise en charge d'une diarrhée ou colite sont établies en fonction de la gravité des symptômes (selon la classification du NCI-CTCAE v4). Les patients présentant une diarrhée légère à modérée (Grade 1 ou 2 - augmentation du nombre des selles jusqu'à 6 par jour) ou une suspicion de colite légère à modérée (par exemple, douleur abdominale ou sang dans les selles), peuvent poursuivre le traitement par ipilimumab. Un traitement symptomatique (par exemple lopéramide, réhydratation) et une surveillance étroite sont conseillés. Si des symptômes légers à modérés récidivent ou persistent pendant 5 à 7 jours, les doses prévues d'ipilimumab doivent être suspendues et un traitement par corticostéroïdes (par exemple, prednisone 1 mg/kg par voie orale une fois par jour ou équivalent) doit être initié. En cas de résolution vers un grade 0-1 ou retour à l'état initial, le traitement par ipilimumab peut être repris (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant des diarrhées ou colites sévères (Grade 3 ou 4) (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et l'administration de fortes doses systémiques de corticostéroïdes en IV doit être initiée immédiatement (la méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour a été utilisée lors des essais cliniques). Une fois la diarrhée ou les autres symptômes contrôlés, l'initiation de la diminution de la corticothérapie doit être fondée sur un jugement clinique. Au cours des essais cliniques, une diminution rapide de la corticothérapie (sur des périodes < 1 mois) a abouti à la récidive des diarrhées ou des colites chez quelques patients. Des signes de perforation gastro-intestinale ou de péritonite doivent être recherchés.

L'expérience issue des essais cliniques sur la prise en charge des diarrhées ou colites réfractaires aux corticostéroïdes est limitée. L'ajout d'un autre agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes doit être envisagé dans les cas de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticoïdes, si d'autres causes sont exclues (y compris l'infection à cytomégalovirus/la réactivation du cytomégalovirus évaluée par PCR virale lors d'une biopsie, et toute autre étiologie virale, bactérienne et parasitaire). Au cours des essais cliniques, une dose unique d'infliximab 5 mg/kg était ajoutée sauf contre-indication.
L'infliximab ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de perforation gastro-intestinale ou de sepsis (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l'infliximab).

Colite d'origine immunologique

Ipilimumab en association avec le nivolumab
Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec ipilimumab en association avec le nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse ou liée à la maladie doit être éliminée.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 4, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

La survenue de diarrhée ou colite de Grade 3 avec ipilimumab en association avec le nivolumab nécessite aussi un arrêt définitif du traitement et l'initiation de corticoïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

En cas de diarrhée ou de colite de Grade 2, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, ipilimumab en association avec le nivolumab peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Ipilimumab en association avec le nivolumab
Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles sévères, dont des cas d'issue fatale, ont été observées avec ipilimumab en association avec le nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire, tels que des modifications radiologiques (ex : opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse ou liée à la maladie doit être éliminée.

En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3 ou 4, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de pneumopathie inflammatoire (symptomatique) de Grade 2, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, ipilimumab en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.

Hépatotoxicités d'origine immunologique

Ipilimumab en monothérapie
Ipilimumab est associé à de graves hépatotoxicités d'origine-immunologique incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés lors des essais cliniques (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une hépatotoxicité modérée à sévère ou fatale (Grade 2-5) était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines.

Les taux de transaminases et de bilirubine doivent être évalués avant chaque administration d'ipilimumab, car des changements précoces des paramètres biologiques peuvent être les prémices d'une hépatite d'origine immunologique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Des élévations des tests hépatiques peuvent apparaître en l'absence de symptômes cliniques. L'élévation des transaminases (ALAT et ASAT) ou de la bilirubine totale doit être évaluée de façon à exclure d'autres causes d'atteinte hépatique, dont infection, progression tumorale ou médication concomitante et surveillée jusqu'à résolution. Les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).

Chez les patients présentant une élévation des transaminases ou de la bilirubine totale de grade 2, la dose programmée doit être suspendue et la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à résolution. Après amélioration, le traitement par ipilimumab peut être repris (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Chez les patients présentant des élévations des transaminases ou de la bilirubine totale de grade 3 ou 4, le traitement doit être définitivement arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et l'administration systémique de corticostéroïdes à haute-dose en IV (par exemple, méthylprednisolone à 2 mg/kg/jour ou équivalent) doit être initié immédiatement. Chez ces patients, la fonction hépatique doit être surveillée jusqu'à normalisation. Après résolution des symptômes et amélioration durable ou retour à l'état initial des paramètres de la fonction hépatique, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois. Une élévation des tests hépatiques durant cette période peut être contrôlée par une hausse des doses de corticostéroïdes et un ralentissement du rythme de réduction des doses.

Chez les patients présentant une hausse significative des tests hépatiques réfractaire aux corticostéroïdes, l'ajout d'un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes peut être envisagé. Au cours des essais cliniques, le mycophénolatemofétil était utilisé chez les patients ne répondant pas au traitement par corticostéroïdes, ou chez les patients qui présentaient une élévation des tests hépatiques pendant la phase de diminution des doses de corticostéroïdes ne répondant pas à la hausse des doses de corticostéroïdes (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit du mycophénolatemofétil).

Ipilimumab en association avec le nivolumab
Des hépatites sévères ont été observées avec ipilimumab en association avec le nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse ou liée à la maladie doit être éliminée.

En cas d'élévation de Grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être prise en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, ipilimumab en association avec le nivolumab peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.

Effets indésirables cutanés d'origine-immunologique

L'utilisation d'ipilimumab ou d'ipilimumab en association avec le nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital lors d'un précédent traitement anticancéreux stimulant l'immunité.

Ipilimumab en monothérapie
Ipilimumab est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique. De rares cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) (incluant le syndrome de Stevens-Johnson) ont été observés, dont des cas d'issue fatale. De rares cas de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS : Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ont aussi été rapportés dans les essais cliniques et lors du suivi post-commercialisation (voir rubrique Effets indésirables).

Le DRESS se manifeste par une éruption cutanée avec éosinophilie, associée à une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : fièvre, lymphadénopathie, œdème du visage et atteinte viscérale (hépatique, rénale, pulmonaire). Le DRESS peut se caractériser par une longue période de latence (deux à huit semaines) entre l'exposition au médicament et la survenue de la maladie.

Les éruptions cutanées et prurits induits par ipilimumab étaient d'une manière prédominante légers ou modérés (Grade 1 ou 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai moyen d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal (Grade 2-5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87 %), avec un délai moyen de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) entre l'apparition et la résolution.

Les éruptions cutanées et prurits induits par ipilimumab doivent être pris en charge en fonction de leur gravité. Les patients présentant une éruption cutanée légère à modérée (Grade 1 ou 2) peuvent poursuivre le traitement par ipilimumab avec un traitement symptomatique (par exemple, des antihistaminiques). En cas d'éruptions cutanées légères à modérées ou de prurit léger qui persistent pendant 1 à 2 semaines et ne s'améliorent pas avec un traitement par dermocorticoïdes, un traitement par corticostéroïdes per os doit être initié (par exemple, prednisone 1 mg/kg une fois par jour ou équivalent).

Chez les patients présentant une éruption cutanée sévère (Grade 3), la dose prévue d'ipilimumab doit être suspendue. Si les symptômes initiaux régressent vers un grade 1 ou se résolvent, le traitement par ipilimumab peut être repris (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une éruption cutanée très sévère (Grade 4) ou un prurit sévère (Grade 3) (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et un traitement systémique par corticostéroïdes IV à hautes doses (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit immédiatement être initié. Une fois l'éruption cutanée ou le prurit contrôlé, l'initiation de la diminution des corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.

Ipilimumab en association avec le nivolumab
Des éruptions cutanées sévères ont été observées avec ipilimumab en association avec le nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Ipilimumab en association avec le nivolumab doit être suspendu en cas d'éruption cutanée de Grade 3, et il doit être arrêté définitivement en cas d'éruption cutanée de Grade 4. Les éruptions cutanées sévères doivent être pris en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

De rares cas de SJS et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SJS ou de NET, le traitement par ipilimumab en association avec le nivolumab doit être interrompu et le patient adressé à un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si le patient a développé un SJS ou une NET lors de l'utilisation d'ipilimumab en association avec le nivolumab, l'arrêt définitif du traitement est recommandé (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets indésirables neurologiques d'origine immunologique

Ipilimumab en monothérapie
Ipilimumab est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Un syndrome de Guillain-Barré fatal a été rapporté lors des essais cliniques. Des symptômes de type myasthénique ont également été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Les patients peuvent présenter une faiblesse musculaire ou une neuropathie sensitive.

Les neuropathies motrices inexpliquées, faiblesses musculaires, ou neuropathies sensitives durant plus de 4 jours doivent être explorées, et une origine non-inflammatoire, tels que progression de la maladie, infections, syndromes métaboliques et médication concomitante, doit être exclue. Chez les patients présentant une neuropathie modérée (Grade 2) (motrice avec ou sans sensibilité) vraisemblablement liée à ipilimumab, la dose prévue doit être suspendue. Si les symptômes neurologiques régressent vers l'état initial, le patient peut reprendre le traitement par ipilimumab (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie sensitive sévère (Grade 3 ou 4) suspectée d'être liée à ipilimumab (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients doivent être traités selon les recommandations en vigueur pour la prise en charge de la neuropathie sensitive, et l'administration de corticostéroïdes IV (par exemple, méthylprednisolone 2 mg/kg/jour) doit être initié immédiatement.

Les signes d'une neuropathie motrice évolutive doivent être considérés comme étant d'origine-immunologique et pris en charge en conséquence. Le traitement par ipilimumab doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une neuropathie motrice sévère (Grade 3 ou 4) quelle qu'en soit la cause (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Néphrite et atteinte rénale d'origine immunologique

Ipilimumab en association avec le nivolumab
Des néphrites et des atteintes rénales sévères ont été observées avec le traitement ipilimumab en association avec le nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'atteinte rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être écartée.

En cas d'élévation de Grade 4 de la créatinine sérique, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, ipilimumab en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et ipilimumab en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Ipilimumab en monothérapie
Le traitement par ipilimumab peut provoquer une inflammation du système endocrinien, pouvant se manifester par une hypophysite, un hypopituitarisme, une insuffisance surrénalienne, une hypothyroïdie, un diabète sucré de type 1 et une acidocétose diabétique (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables), et les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques pouvant faire penser à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une pathologie sous- jacente. Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont des maux de tête et une fatigue. Les symptômes peuvent aussi inclure une altération du champ visuel, des troubles du comportement, des troubles électrolytiques, et une hypotension. L'insuffisance surrénale aiguë, comme cause des symptômes du patient, doit être exclue. L'expérience clinique des endocrinopathies associées à ipilimumab est limitée.

Chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010-20, le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine-immunologique modérée à très sévère (Grade 2-4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine-immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement immunosuppresseur et un traitement hormonal substitutif.

En cas de signes d'insuffisance surrénale aiguë tels que déshydratation sévère, hypotension, ou choc, l'administration immédiate de corticostéroïdes IV à activité minéralocorticoïde est recommandée et une infection ou un sepsis doit être recherché chez le patient. En cas de signes d'insuffisance surrénale, sans crise aiguë, des examens complémentaires doivent être envisagés comprenant notamment une évaluation biologique et de l'imagerie. Une évaluation de la fonction endocrinienne via les résultats des tests biologiques doit être effectuée avant d'initier un traitement par corticostéroïdes. Si l'imagerie pituitaire ou si les tests biologiques de la fonction endocrinienne sont anormaux, la dose programmée d'ipilimumab doit être suspendue et un court traitement par corticostéroïdes à hautes doses (par exemple, dexaméthasone 4 mg toutes les 6 heures ou équivalent) est recommandé pour traiter l'inflammation de la glande affectée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'action du traitement par corticostéroïdes sur le dysfonctionnement de la glande est actuellemnt inconnu. Un traitement hormonal substitutif approprié doit également être initié. Un traitement hormonal substitutif au long cours peut s'avérer nécessaire.

En cas de diabète symptomatique, ipilimumab doit être suspendu et un traitement substitutif par insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif par insuline utilisé est approprié. Ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas de diabète menaçant le pronostic vital.

Une fois les symptômes ou les anomalies biologiques contrôlés et que l'amélioration de l'état général du patient est patent, le traitement par ipilimumab peut être repris et l'initiation de la diminution des doses de corticostéroïdes doit être fondée sur un jugement clinique. Cette diminution doit être réalisée sur une période d'au moins 1 mois.

Ipilimumab en association avec le nivolumab
Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne (incluant l'insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (incluant l'hypopituitarisme), diabète sucré, et acidocétose diabétique ont été observées avec ipilimumab en association avec le nivolumab (voir rubrique Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pour déceler l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, d'hyperglycémie et des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers en cours de traitement, et si cliniquement indiqué). Les patients peuvent présenter de la fatigue, des céphalées, des modifications de l'état mental, des douleurs abdominales, un transit intestinal inhabituel, et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques qui peuvent faire penser à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une maladie sous- jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.

En cas d'hypothyroïdie symptomatique, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être suspendu, et un traitement substitutif en hormone thyroïdienne doit être débuté, si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être suspendu, et un traitement par antithyroïdiens doit être débuté, si nécessaire. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration, ipilimumab en association avec le nivolumab peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal utilisé est approprié. Ipilimumab en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie pouvant menacer le pronostic vital.

En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de Grade 2, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être suspendu, et une corticothérapie substitutive à une dose physiologique doit être débutée, si nécessaire. Ipilimumab en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d'insuffisance surrénalienne sévère (Grade 3) ou pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

En cas d'hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être suspendu, et un traitement substitutif hormonal doit être débuté, si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée. Après amélioration, ipilimumab en association avec le nivolumab peut être repris si nécessaire après réduction progressive des corticoïdes.
Ipilimumab en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement en cas d'hypophysite menaçant le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive utilisée est appropriée.

En cas de diabète symptomatique, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être suspendu, et un traitement substitutif par insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin d'assurer que le traitement substitutif par insuline utilisé est approprié. Ipilimumab en association avec le nivolumab doit être arrêté définitivement en cas de diabète menaçant le pronostic vital.

Réactions à la perfusion

Ipilimumab en monothérapie ou en association avec le nivolumab
Des réactions liées à la perfusion sévères ont été rapportées dans les essais cliniques d'ipilimumab ou d'ipilimumab en association avec le nivolumab (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réaction à la perfusion sévère ou pouvant menacer le pronostic vital, la perfusion d'ipilimumab ou d'ipilimumab en association avec le nivolumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction à la perfusion d'intensité légère à modérée peuvent recevoir ipilimumab ou ipilimumab en association avec le nivolumab sous surveillance étroite et avec l'utilisation d'une prémédication suivant les recommandations locales de traitement pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion.

Autres effets indésirables d'origine-immunologique

Ipilimumab en monothérapie
Les effets indésirables suivants, dont l'origine-immunologique est suspectée, ont été rapportés chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX01020 : uvéite, éosinophilie, élévation du taux de lipase et glomérulonéphrite. De plus, des cas d'iritis, d'anémie hémolytique, d'élévation des taux d'amylase, de défaillance multiviscérale et de pneumopathie inflammatoire ont été rapportés chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg + vaccin peptidique gp100, dans l'étude MDX010-20. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, des décollements séreux de la rétine, et de cystite non infectieuse ont été rapportés post-commercialisation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Si ces effets sont sévères (Grade 3 ou 4), ils peuvent nécessiter un traitement immédiat par corticostéroïdes systémiques à hautes doses et l'arrêt du traitement par ipilimumab (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Pour les uvéites, iritis, décollement séreux de la rétine ou épisclérites liées à un traitement par ipilimumab, un traitement par corticostéroïdes en collyre doit être prescrit. Une perte de vision transitoire a été rapportée chez des patients présentant une inflammation oculaire liée à ipilimumab.

Un rejet de greffe d'organe solide a été rapporté dans le suivi post-commercialisation chez des patients traités par ipilimumab. Le traitement par ipilimumab peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs de greffe d'organe solide. Le bénéfice du traitement par ipilimumab par rapport au risque d'un possible rejet d'organe doit être pris en considération chez ces patients.

Ipilimumab en monothérapie ou en association avec un inhibiteur du PD-1 ou PD-L1
On a observé une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) avec ipilimumab en monothérapie et ipilimumab en association avec un inhibiteur PD-1 ou PD-L1 (y compris avec nivolumab) Des précautions doivent être prises lorsqu'ipilimumab est administré en monothérapie ou en association avec un inhibiteur PD-1 ou PD-L1. Si la LHH est confirmée, l'administration d'ipilimumab ou ipilimumab en association avec un inhibiteur PD-1 ou PD-L1 doit être interrompue et un traitement de la LHH doit être initié.

Ipilimumab en association avec le nivolumab
Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab dans les essais cliniques quels que soient la dose et le type de tumeur : pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie autoimmune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite et rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, des décollements séreux de la rétine, et de cystite non infectieuse ont été rapportés après commercialisation (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables). Une perte de vision transitoire a été rapportée chez des patients présentant une inflammation oculaire liée à ipilimumab.

En cas de suspicion d'effet indésirable d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, le traitement par ipilimumab en association avec le nivolumab doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, ipilimumab en association avec le nivolumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. Ipilimumab en association avec le nivolumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.

Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés avec ipilimumab en association avec le nivolumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. Sur la base de la sévérité de la myotoxicité, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être suspendu ou arrêté (voir rubrique Posologie et mode d'administration), et un traitement approprié instauré.
Le diagnostic de myocardite exige un haut degré de suspicion. Les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires doivent être évalués pour une myocardite potentielle. Si une myocardite est suspectée, l'administration immédiate d'une dose élevée de stéroïdes (prednisone 1 à 2 mg/kg/jour ou méthylprednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) et une consultation immédiate en cardiologie avec un bilan diagnostique selon les directives cliniques actuelles, doivent être initiées. Une fois qu'un diagnostic de myocardite est établi, le traitement par ipilimumab en association avec le nivolumab doit être suspendu ou définitivement interrompu (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Précautions spécifiques à la maladie

Mélanome
Les patients atteints de mélanome oculaire, de mélanome primitif du SNC et de métastases cérébrales actives n'ont pas été inclus dans l'étude MDX010-20 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients avec un mélanome oculaire n'ont pas été inclus dans l'étude clinique CA184-169. Cependant, les patients avec des métastases cérébrales ont été inclus dans cette étude, s'ils n'avaient pas de symptomes neurologiques liés aux lésions cérébrales métastatiques et s'ils ne nécessitaient pas ou ne recevaient pas de corticothérapie dans les 10 jours précédent le début du traitement par ipilimumab (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients atteints de mélanome oculaire, de métastases cérébrales actives et ayant préalablement reçu de l'ipilimumab n'ont pas été inclus dans l'étude pédiatrique CA184-070 (voir section Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients atteints de mélanome oculaire, de métastases cérébrales actives et ayant préalablement reçu un traitement ciblant le CTLA-4, le PD-1, le PD-L1, ou le CD137 n'ont pas été inclus dans l'étude pédiatrique CA184-178 (voir section Propriétés pharmacodynamiques).

Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou une maladie auto-immune, ainsi que les patients qui avaient reçu un traitement immunosuppresseur par voie systémique avant l'entrée dans l'étude ont été exclus des études cliniques d'ipilimumab en association avec le nivolumab. Les patients ayant un mélanome oculaire/uvéal ont été exclus des études cliniques conduites dans le mélanome. En l'absence de données, nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la SSP pour l'association d'ipilimumab avec le nivolumab a été établie uniquement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1. L'amélioration de la SG était similaire entre ipilimumab en association à nivolumab et nivolumab en monothérapie chez les patients avec une expression tumorale élevée de PD-L1 (PD- L1 ≥ 1 %). Avant l'initiation du traitement avec l'association, les médecins sont invités à évaluer avec précaution les caractéristiques individuelles du patient et de la tumeur, en prenant en considération les bénéfices observés et la toxicité de l'association par rapport à nivolumab en monothérapie (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Utilisation de nivolumab chez les patients atteints de mélanome rapidement progressif.
Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie rapidement progressive (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Carcinome à cellules rénales
Les patients présentant des antécédents de métastases cérébrales, une maladie autoimmune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais cliniques portant sur ipilimumab en association avec le nivolumab (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Cancer bronchique non à petites cellules
Les patients présentant une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle symptomatique, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, des métastases cérébrales actives (non traitées), qui ont reçu un traitement systémique préalable pour une maladie avancée, ou qui présentent des mutations sensibilisantes de l'EGFR ou des translocations ALK, ont été exclus de l'étude pivot conduite en première ligne du traitement du CBNPC (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). Les données disponibles chez les patients âgés (≥ 75 ans) sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Chez ces patients, l'ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Mésothéliome pleural malin
Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la tunique vaginale, une maladie pulmonaire interstitielle, une maladie auto-immune active, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude pivot dans le traitement de première ligne du MPM (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

Cancer colorectal dMMR ou MSI-H
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active, ou un contexte médical nécessitant le recours à une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l'essai clinique dans le cancer colorectal métastatique dMMR ou MSI-H (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. 

Carcinome épidermoïde de l'œsophage
Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des antécédents de métastases cérébrales, une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ou à haut risque de saignements ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans les organes adjacents à la tumeur œsophagienne ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le CEO (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacodynamiques). En l'absence de données, ipilimumab en association avec le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. 

Dans l'essai clinique en première ligne du CEO, un nombre plus élevé de décès a été observé dans les 4 premiers mois avec ipilimumab en association avec le nivolumab comparé à la chimiothérapie. Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet d'ipilimumab en association avec le nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Patients atteints de maladie auto-immune

Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (mis à part les patients atteints de vitiligo et de déficiences endocriniennes correctement contrôlées tel qu'une hypothyroidie), y compris ceux devant recevoir un traitement immunosuppresseur par voie systémique pour traiter une maladie auto-immune pré existante ou suite à une greffe d'organe n'ont pas été étudiés lors des essais cliniques.
Ipilimumab est un potentialisateur des cellules-T qui stimule la réponse immunitaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) et peut interférer avec la thérapie immunosuppressive, entrainant une exacerbation de la pathologie sous-jacente ou une augmentation du risque de rejet de greffe. Ipilimumab doit être évité chez les patients souffrant d'une maladie auto-immune active sévère, pour laquelle une activation immunologique supplémentaire pourrait potentiellement et de façon imminente menacer le pronostic vital. Chez les autres patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, ipilimumab doit être utilisé avec précaution après avoir minutieusement évalué le rapport bénéfice-risque individuel potentiel.

Patients sous régime hyposodé contrôlé

Ce médicament contient 23 mg de sodium par flacon de 10 mL et 92 mg de sodium par flacon de 40 mL, équivalent respectivement à 1,15 % et 4,60 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte. A prendre en compte lors du traitement des patients suivant un régime hyposodé contrôlé.

Administration concomitante avec vémurafénib

Dans une étude de Phase I, des augmentations asymptomatiques de grade 3 des transaminases (ALAT/ASAT > 5 x LSN) et de la bilirubine (bilirubine totale > 3 x LSN) ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vémurafénib (960 mg deux fois par jour ou 720 mg deux fois par jour). Sur base de ces données préliminaires, l'administration concomitante d'ipilimumab et de vémurafénib n'est pas recommandée.

Administration séquentielle avec le vémurafénib

Dans une étude de Phase 2, chez les patients présentant un mélanome métastatique avec une mutation BRAF, il a été observé une incidence plus élevée des effets indésirables cutanés de grade 3 et plus après l'administration séquentielle de vémurafénib suivi par 10 mg/kg d'ipilimumab, comparativement à un traitement par ipilimumab seul. Des précautions sont à prendre lorsque l'ipilimumab est administré après une administration antérieure de vémurafénib.

Population pédiatrique

Des données limitées de tolérance, mais pas à long terme, sont disponibles sur l'utilisation d'ipilimumab chez les adolescents de 12 ans et plus.

Les données disponibles sont très limitées chez les enfants de moins de 12 ans. Ainsi, ipilimumab ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.

Avant d'initier un traitement par ipilimumab en monothérapie chez les adolescents de 12 ans et plus, les médecins sont invités à évaluer avec précaution les caractéristiques individuelles du patient, en prenant en considération les données limitées disponibles, les bénéfices observés et la toxicité d'ipilimumab en monothérapie dans la population pédiatrique (voir sections Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Ipilimumab en monothérapie (voir section Posologie et mode d'administration)

a. Résumé du profil de sécurité

Ipilimumab a été administré chez environ 10 000 patients, dans le cadre d'un programme clinique évaluant son utilisation à différentes doses et sur différents types de tumeur. Sauf précision contraire, les données ci-dessous reflètent l'exposition à ipilimumab à la dose de 3 mg/kg dans les essais cliniques sur le mélanome. Au cours de l'étude clinique de Phase 3 MDX010‑20 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), les patients ont reçu une moyenne de 4 doses (1‑4).  

Ipilimumab est le plus souvent associé à des effets indésirables resultant d'une activité immunitaire augmentée ou excessive. La plupart, dont des effets sévères, se sont résolus après l'instauration d'un traitement médical approprié ou l'arrêt d'ipilimumab (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10 % des patients), chez les patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie au cours de l'étude MDX010‑20, étaient les suivants : diarrhée, éruption cutanée, prurit, fatigue, nausée, vomissement, diminution de l'appétit et douleur abdominale. La plupart étaient d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). Ipilimumab a été arrêté suite à des effets indésirables chez 10 % des patients.

b. Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients présentant un mélanome avancé qui étaient traités par ipilimumab 3 mg/kg au cours des essais cliniques (n = 767) et issus de la surveillance post-commercialisation sont présentés dans le Tableau 4.

Ces effets sont présentés par système classe organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Les taux d'effets indésirables d'origine immunologique chez les patients HLA-A2*0201 positifs qui ont reçu ipilimumab au cours de l'étude MDX010-20 étaient similaires à ceux observés dans l'ensemble du programme clinique.

Le profil de tolérance d'ipilimumab à 3 mg/kg chez des patients naïfs de chimiothérapie poolé au travers des études cliniques de Phase 2 et 3 (N = 75 ; traités) chez des patients naïfs de traitement dans deux études observationnelles rétrospectives (N = 273 et N = 157), et dans l'étude CA184-169 (N = 362) était similaire à celui observé chez les patients atteints d'un mélanome avancé ayant déjà reçu un traitement.

Les données de tolérance pour des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, traités par ipilimumab (3 mg/kg avec un suivi minimum de 3 ans) et inclus dans une étude internationale, prospective, observationnelle, CA184-143 (N = 1 151) étaient similaires à ce qui avait été rapporté dans les études cliniques avec ipilimumab dans le mélanome avancé.

Tableau 4 : Effets indésirables observés chez les patients présentant un mélanome avancé, traités par ipilimumab 3 mg/kga
Infections et infestations
Fréquent	sepsisb,  infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires
Peu fréquent	choc septiqueb, pneumonie
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquent	douleur tumorale
Peu fréquent	syndrome paranéoplasique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent	anémie, lymphopénie, thrombopénie, neutropénie
Peu fréquent	anémie hémolytiqueb, éosinophilie
Fréquence indéterminée	lymphohistiocytose hémophagocytairee
Affections du système immunitaire
Peu fréquent	hypersensibilité
Très rare	réaction anaphylactique
Fréquence indéterminée	rejet de greffe d'organe solidee
Affections endocriniennes
Fréquent	Hypopituitarisme (y compris hypophysite)c, hypothyroïdiec
Peu fréquent	insuffisance surrénalec, insuffisance corticosurrénalienne secondaired, hyperthyroïdiec, hypogonadisme
Rare	thyroïdite auto immuned, thyroïdited
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	diminution de l'appétit
Fréquent	déshydratation, hypokaliémie, diminution du poids, hyponatrémie
Peu fréquent	hyponatrémie, alkalose, hypophosphatémie, syndrome de lyse tumorale, hypocalcémied
Rare	Diabète sucré de type 1 (incluant acidocétose diabétique)h
Affections psychiatriques
Fréquent	état confusionnel, dépression
Peu fréquent	modifications de l'état mental, dépression, baisse de la libido
Affections du système nerveux
Fréquent	neuropathie sensitive périphérique, sensation vertigineuse, céphalées, léthargie, neuropathie crânienne, œdème cérébral, neuropathie périphérique.
Peu fréquent	syndrome de Guillain-Barréb,c, méningite (aseptique), neuropathie centrale auto-immune (encéphalite)d, syncope, ataxie, tremblement, myoclonies, dysarthrie
Rare	myasthénie graved
Fréquence indéterminée	myélite
Affections oculaires
Fréquent	vision trouble, douleur oculaire
Peu fréquent	uvéitec, hémorragie vitreuse, iritisc, œdème oculaired, blépharited, diminution de l'acuité visuelle, sensation de corps étrangers dans les yeux, conjonctivite
Rare	syndrome de Vogt-Koyanagi-Haradae, décollement séreux de la rétine
Affections cardiaques
Fréquent	arythmie, fibrillation auriculaire
Affections vasculaires
Fréquent	hypotension, flush, bouffées de chaleur
Peu fréquent	vascularite, angiopathieb, ischémie périphérique, hypotension orthostatique
Rare	artérite temporaled
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent	dyspnée, toux, rhinite allergique
Peu fréquent	insuffisance respiratoire, syndrome de détresse respiratoire aiguëb, infiltration pulmonaire, œdème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	diarrhéec, vomissement, nausée, constipation, douleur abdominale
Fréquent	hémorragie gastro-intestinale, coliteb,c,  reflux gastro-œsophagien, inflamation des muqueusesd, gastroentérite, stomatite
Peu fréquent	perforation gastro-intestinaleb,c, perforation du gros intestinb,c, perforation intestinaleb,c, péritoniteb, diverticulite, pancréatite, entérocolite, ulcère gastrique, ulcère du gros intestin, œsophagite, iléus d, proctited
Affections hépatobiliaires
Fréquent	anomalies de la fonction hépatique
Peu fréquent	insuffisance hépatiqueb,c, hépatite, hépatomégalie, ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Eruption cutanéec, prurit
Fréquent	dermatite, érythème, vitiligo, urticaire, eczémad, alopécie, sueurs nocturnes, peau sèche
Peu fréquent	nécrolyse épidermique toxiqueb,c, vascularite leucocytoclasique, exfoliation de la peau, changement de la couleur des cheveuxd,
Rare	érythème polymorphed, psoriasisd, réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)d
Fréquence indéterminée	pemphigoïde
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent	douleur musculo-squelettiquef
Fréquent	arthralgie, myalgie, spasmes musculaires, arthrite
Peu fréquent	pseudo polyarthrite rhizomélique, myosited, faiblesse musculaired
Rare	polymiosited
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent	insuffisance rénaleb
Peu fréquent	glomérulonéphritec, néphrite auto-immuned, acidose tubulaire rénale, hématuried, cystite non infectieuseg, protéinuried
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent	aménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	fatigue, réaction au site d'injection, fièvre, œdème, douleur
Fréquent	frissons, asthénie, état grippald
Peu fréquent	défaillance multiviscéraleb,c, syndrome de réponse inflammatoire systémiqued, réaction liée à la perfusion
Investigations
Fréquent	augmentation du taux d'ALATc, augmentation du taux d'ASATc, augmentation des phosphatases alcalines sanguinesd, augmentation de la bilirubinémie, augmentation du taux de lipasec
Peu fréquent	augmentation des gamma-glutamyltransférasesd, augmentation de la créatininémie, augmentation du taux sanguin de TSH, diminution du taux sanguin de cortisol, diminution du taux sanguin de corticotrophine, augmentation du taux sanguin d'amylasec, anticorps antinucléaires positifsd, diminution du taux sanguin de testostérone
Rare	diminution du taux sanguin de TSHd, diminution de la thyroxined, prolactine sanguine anormaled

Des effets indésirables supplémentaires, non listés dans le Tableau 4, ont été rapportés chez des patients qui ont reçu d'autres doses (soit < ou > 3 mg/kg) d'ipilimumab au cours des essais cliniques sur le mélanome. Ces effets supplémentaires sont survenus à une fréquence < 1 % sauf indication contraire : méningisme, myocardite, épanchement péricardique, cardiomyopathie, hépatite auto-immune, érythème noueux, pancréatite auto-immune, hyperpituitarisme, hypoparathyroïdisme, péritonite infectieuse, épisclérite, sclérite, syndrome de Raynaud, syndrome d'érythrodysesthésie palmo‑plantaire, syndrome de libération de cytokines, sarcoïdose, diminution du taux sanguin de gonadotrophine, leucopénie, polyglobulie, lymphocytose, myosite occulaire et hypoacousie neurosensitive.

Le profil général de tolérance de ipilimumab à 3 mg/kg dans l'étude clinique CA184-169 (N = 362) était cohérent avec celui établi pour ipilimumab chez les patients traités pour un mélanome avancé.

Ipilimumab en association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie) (voir section Posologie et mode d'administration)

a. Résumé du profil de sécurité

Lorsque l'ipilimumab est administré en association, consulter le RCP du ou des autres agents thérapeutiques avant d'initier le traitement. Pour plus d'informations sur le profil de tolérance des autres agents thérapeutiques utilisés en association avec l'ipilimumab, veuillez consulter le RCP correspondant.

b. Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données poolées chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie) (n = 2 094) et rapportés après commercialisation sont présentés dans le Tableau 5. Ces effets sont présentés par système classe organe et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.

Tableau 5 : Effets indésirables d'ipilimumab en association avec d'autres agents thérapeutiques
	En association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie)
Infections et infestations
Très fréquent	infection des voies aériennes supérieures
Fréquent	pneumonie, bronchite, conjonctivite
Rare	méningite aseptique
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	anémieb,i, thrombopénieb, leucopénieb, lymphopénieb, neutropénieb
Fréquent	éosinophilie
Peu fréquent	Neutropénie fébrile
Fréquence indéterminée	lymphohistiocytose hémophagocytaire
Affections du système immunitaire
Fréquent	réaction liée à la perfusion (incluant syndrome de libération de cytokine), hypersensibilité
Rare	sarcoïdose
Fréquence indéterminée	rejet de greffe d'organe solidef
	En association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie)
Affections endocriniennes
Très fréquent	hypothyroïdie
Fréquent	hyperthyroidie, thyroïdite, insuffisance surrénalienne,  hypophysite, hypopituitarisme, diabète sucré
Peu fréquent	acidocétose diabétique
Rare	hypoparathyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	diminution de l'appétit, hyperglycémieb, hypoglycémieb
Fréquent	déshydratation, hypoalbuminémie, hypophosphatémie, diminution du poids
Peu fréquent	acidose métabolique
Fréquence indéterminée	syndrome de lyse tumoraleg
Affections du système nerveux
Très fréquent	céphalée, sensation vertigineuse
Fréquent	neuropathie périphérique
Peu fréquent	polyneuropathie, paralysie du nerf péronier, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), encéphalite, myasthénie grave
Rare	syndrome de Guillain-Barré, névrite, myélite
Affections oculaires
Fréquent	vision trouble, sécheresse oculaire
Peu fréquent	uvéite, épisclérite
Rare	Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada,  décollement séreux de la rétine
Affections cardiaques
Fréquent	tachycardie, fibrillation auriculaire
Peu fréquent	myocarditea, arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, bradycardie
Fréquence indéterminée	Affections du péricardeh
Affections vasculaires
Fréquent	hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent	toux, dyspnée
Fréquent	pneumopathie inflammatoirea, embolie pulmonairea,  épanchement pleural
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale, constipation
Fréquent	colitea, pancréatite, stomatite, gastrite, sécheresse buccale
Peu fréquent	duodénite
Rare	perforation intestinalea
Affections hépatobiliaires
Fréquent	hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	éruption cutanéec, prurit
Fréquent	alopécie, vitiligo, urticaire, peau sèche, érythème
Peu fréquent	syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, psoriasis
Rare	nécrolyse épidermique toxiquea,d, lichen scléro-atrophique, autres formes de lichen
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent	douleur musculo-squelettiquee, arthralgie
Fréquent	spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthrite
Peu fréquent	pseudopolyarthrite rhizomélique, myopathie, myosite (notamment polymyosite)a
Rare	spondyloarthropathie, syndrome de Sjögren, rhabdomyolysea
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent	insuffisance rénale (incluant atteinte rénale aiguë)a,c
Peu fréquent	néphrite tubulo-interstitielle, néphrite
Rare	cystite non infectieuse
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	fatigue, fièvre, œdème (incluant œdème périphérique)
Fréquent	douleur thoracique, douleur, frissons
Investigationsb
Très fréquent	augmentation du taux de phosphatases alcalinesb, augmentation du taux d'ASATb, augmentation du taux d'ALATb, augmentation du taux de bilirubine totaleb, augmentation du taux de créatinineb, augmentation de l'amylaseb, augmentation de la lipaseb, hyponatrémieb, hyperkaliémieb, hypokaliémieb, hypercalcémieb, hypocalcémieb
Fréquent	hypernatrémieb, hypermagnésémieb, augmentation du taux de la thyréostimuline, augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase

Description des effets indésirables sélectionnés

Sauf précision contraire, les données liées à ipilimumab en monothérapie proviennent de patients qui ont reçu soit ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie (n = 131) ou ipilimumab 3 mg/kg en association avec le gp100 (n = 380) lors d'une étude de Phase 3 sur le mélanome (non résécable ou métastatique) avancé (MDX010-20, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Ipilimumab en association est associé à des effets indésirables d'origine immunologique. Avec un traitement médical approprié, les effets indésirables d'origine immunologique ont été résolus dans la plupart des cas. L'arrêt définitif du traitement a été nécessaire généralement chez une plus grande proportion de patients recevant ipilimumab en association avec le nivolumab que chez ceux recevant nivolumab en monothérapie. Le Tableau 6 présente le pourcentage de patients ayant eu des effets indésirables d'origine immunologique et qui ont définitivement arrêté le traitement. De plus, pour les patients ayant eu un événement, le Tableau 6 présente le pourcentage de patients ayant nécessité des corticoides à haute dose (au moins 40 mg d'équivalent prednisone par jour). Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites au niveau de la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Tableau 6 : Effets indésirables d'origine immunologique ayant conduit à l'arrêt définitif du traitement ou à la prise de corticoïdes à forte dose

	Ipilimumab en association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie) %
Effets indésirables d'origine immunologique ayant conduit à l'arrêt définitif du traitement
Pneumonie	2,5
Colite	6
Hépatite	5
Néphrite et dysfonction rénale	1,2
Endocrinopathies	2,0
Cutané	1,0
Hypersensibilité/Réaction à la perfusion	0,3
Effets indésirables d'origine immunologique ayant conduit à la prise de corticoïdes à forte dosea,b
Pneumopathie inflammatoire	59
Colite	32
Hépatite	37
Néphrite et dysfunction rénale	27
Endocrinopathies	20
Cutané	8
Hypersensibilité/Réaction à la perfusion	16

Effets indésirables gastro-intestinaux d'origine immunologique
Ipilimumab est associé à des effets immunologiques gastro intestinaux graves, incluant des cas de perforation gastro intestinale fatale rapportés chez < 1 % des patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en association avec le gp100.

Dans le groupe ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, des diarrhées et colites, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 27 % et 8 % des patients. La fréquence des diarrhées sévères (Grade 3 ou 4) et des colites sévères (Grade 3 ou 4) était chacune de 5 %. Le délai moyen d'apparition des effets gastro-intestinaux sévères ou fatals d'origine immunologique (Grade 3-5) était de 8 semaines (5 à 13 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution (définie par une amélioration vers un Grade 1 ou inférieur ou vers un retour à l'état initial) est survenue dans la plupart des cas (90 %), avec un délai médian de 4 semaines (de 0,6 à 22 semaines) entre l'apparition et la résolution. Au cours des essais cliniques, les colites d'origine‑immunologique étaient associées à des signes d'inflammation de la muqueuse, avec ou sans ulcérations, et une infiltration des lymphocytes et des neutrophiles.

Colite d'origine immunologique
Chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie), l'incidence des diarrhées ou colites était de 27,7 % (580/2 094). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 8,8 % (184/2 094), 6,8 % (142/2 094) et 0,1 % (3/2 094) des patients. Un patient (< 0,1 %) est décédé. Le délai médian de survenue était de 1,4 mois (de 0,0 à 48,9 mois). Une résolution est survenue chez 577 patients (90,8 %) avec un délai médian de résolution de 2,7 semaines (de 0,1 à 159,4+ semaines). Chez les patients traités paripilimumab 3 mg/kg en association avec le nivolumab 1 mg/kg, l'incidence des diarrhées ou colites était de 46,7 %, avec des cas de Grade 2 (13,6 %), de Grade 3 (15,8 %) et de Grade 4 (0,4 %).

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie), l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle diffuse, était de 6,9 % (145/2 094). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 3,5 % (73/2 094), 1,1 % (24/2 094) et 0,4 % (8/2 094) des patients, respectivement. Quatre patients (0,2 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 2,7 mois (de 0,1 à 56,8 mois). Une résolution est survenue chez 119 patients (82,1 %) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,3 à 149,3⁺ semaines).

Hépatotoxicités d'origine immunologique
Ipilimumab est associé à de graves hépatotoxicités d'origine immunologique, incluant des cas d'insuffisance hépatique fatale rapportés chez < 1 % des patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie.

Des élévations des ASAT et ALAT, quelle que soit leur gravité, ont été rapportées chez respectivement 1 % et 2 % des patients. Il n'y a pas eu de cas sévères (Grade 3 ou 4) d'élévation d'ASAT ou ALAT. Le délai d'apparition d'hépatotoxicité modérée à sévère ou fatal (grade 2 à 5) d'origine immunologique était de 3 à 9 semaines après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, le délai de résolution était de 0,7 à 2 semaines. Au cours des essais cliniques, les biopsies hépatiques de patients ayant présenté une hépatotoxicité d'origine immunologique ont montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).

Les hépatotoxicités d'origine‑immunitaire ont été plus fréquentes chez les patients recevant ipilimumab à des doses plus élevées que les doses recommandées en association avec dacarbazine, que chez les patients recevant ipilimumab à 3 mg/kg en monothérapie.

Chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie), l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 19,2 % (402/2 094). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 4,2 % (88/2 094), 7,8 % (163/2 094) et 1,2 % (25/2 094) des patients, respectivement. Le délai médian de survenue était de 1,9 mois (de 0,0 à 36,6 mois). Une résolution est survenue chez 351 patients (87,8 %) avec un délai médian de résolution de 5,3 semaines (de 0,1 à 175,9+ semaines). Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association avec le nivolumab 1 mg/kg, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 30,1 %, avec des cas de Grade 2 (6,9 %), de Grade 3 (15,8 %) et de Grade 4 (1,8 %).

Effets indésirables cutanés d'origine‑immunologique
Ipilimumab est associé à de graves effets indésirables cutanés pouvant être d'origine immunologique, Des cas de nécrolyse épidermique toxique fatale (incluant SJS) ont été rapportés chez < 1 % des patients qui ont reçu ipilimumab en association avec le gp100 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rarement rapportés avec Ipilimumab dans les essais cliniques et lors du suivi post-commercialisation. Des cas reliés de pemphigoïde ont été rapportés sur la base des données post-commercialisation.

Dans le groupe ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, les éruptions cutanées et prurits, quelle que soit leur gravité, ont été chacun rapportés chez 26 % des patients. Les éruptions cutanées et prurits induits par ipilimumab étaient d'une manière prédominante légers (Grade 1) ou modérés (Grade 2) et répondaient à un traitement symptomatique. Le délai moyen d'apparition d'un effet indésirable cutané modéré à sévère ou fatal (Grade 2 à 5) était de 3 semaines (0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. En suivant les instructions de prise en charge spécifiées dans le protocole, une résolution est survenue dans la plupart des cas (87 %), avec un délai moyen de 5 semaines (de 0,6 à 29 semaines) entre l'apparition et la résolution.

Chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie), l'incidence des éruptions cutanées était de 46,2 % (968/2 094). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 14,1 % (296/2 094), 4,6 % (97/2 094) et < 0,1 % (2/2 094) des patients, respectivement. Le délai médian de survenue était de 0,7 mois (de 0,0 à 33,8 mois). Une résolution est survenue chez 671 patients (69,6 %) avec un délai médian de résolution de 11,1 semaines (de 0,1 à 268,7+ semaines). Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association avec le nivolumab 1 mg/kg, l'incidence des éruptions cutanées était de 65,2 %, avec des cas de Grade 2 (20,3 %) et de Grade 3 (7,8 %).

Effets indésirables neurologiques d'origine‑immunologique
Ipilimumab est associé à des effets indésirables neurologiques graves d'origine immunologique. Un syndrome de Guillain‑Barré fatal a été rapporté chez < 1 % des patients qui ont reçu ipilimumab 3 mg/kg en association avec le gp100. Des symptômes de type myasthénie ont été rapportés chez < 1 % des patients qui ont reçu des doses de ipilimumab plus élevées au cours des essais cliniques.

Néphrite et atteinte rénale d'origine immunologique
Chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie), l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 6,1 % (128/2 094). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 2,3 % (49/2 094), 1,0 % (20/2 094) et 0,5 % (10/2 094) des patients, respectivement. Deux patients (< 0,1 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 2,5 mois (de 0,0 à 34,8 mois). Une résolution est survenue chez 97 patients (75,8 %) avec un délai médian de résolution de 6,3 semaines (de 0,1 à 172,1⁺ semaines).

Endocrinopathies d'origine‑immunologique
Dans le groupe ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, un hypopituitarisme, quelle que soit sa gravité, a été rapporté chez 4 % des patients. Une insuffisance surrénale, un hyperthyroïdisme et un hypothyroïdisme, quelle que soit leur gravité, ont été rapportés chacun chez 2 % des patients. Un hypopituitarisme sévère (Grade 3 ou 4) a été rapporté chez 3 % des patients. Le délai d'apparition d'une endocrinopathie d'origine immunologique modérée à très sévère (Grade 2 à 4) était de 7 à près de 20 semaines après le début du traitement. Les endocrinopathies d'origine immunologique observées au cours des essais cliniques étaient généralement contrôlées par un traitement hormonal substitutif.

Chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie), l'incidence des troubles thyroïdiens était de 22,9 % (479/2 094). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 12,5 % (261/2 094) et 1,0 % (21/2 094) des patients, respectivement. Des hypophysites de Grade 2 et de Grade 3 (incluant une hypophysite lymphocytaire) sont survenues chez 2,0 % (42/2 094) et 1,6 % (33/2 094) des patients, respectivement. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez 0,8 % (16/2 094) et 0,5 % (11/2 094) des patients, respectivement. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire) sont survenues chez 2,3 % (49/2 094), 1,5 % (32/2 094) et 0,2 % (4/2 094) des patients, respectivement. Des cas de diabète sucré de Grade 1, de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 ont été rapportés chez 0,1 % (1/2 094), 0,2 % (4/2 094), < 0,1 % (1/2 094) et 0,1 % (3/2 094) des patients, respectivement, et une acidocétose diabétique de Grade 4 a été rapportée chez < 0,1 % (2/2 094) des patients. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 2,1 mois (de 0,0 à 28,1 mois). Une résolution est survenue chez 201 patients (40,7 %). Le délai de résolution allait de 0,3 à 257,1⁺ semaines.

Réactions à la perfusion
Chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie), l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 4,9 % (103/2 094). Des cas de Grade 1, Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 2,1 % (44/2 094), 2,5 % (53/2 094), 0,2 % (5/2 094) et < 0,1 % (1/2 094) des patients, respectivement. Chez les patients présentant un MPM traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 12 %.

Immunogénicité
Moins de 2 % des patients atteints de mélanome avancé ayant reçu ipilimumab au cours des essais cliniques de phase 2 et 3 ont développé des anticorps anti-ipilimumab. Aucun n'a présenté d'hypersensibilité liée à la perfusion (pendant ou après), ni de réactions anaphylactiques. Aucun anticorps neutralisant anti-ipilimumab n'a été détecté. D'une façon générale, aucune association apparente entre le développement d'anticorps et les effets indésirables n'a été observée.

Chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab et évaluables pour la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence des anticorps anti-ipilimumab allait de 6,3 à 13,7 %. L'incidence des anticorps neutralisants dirigés contre l'ipilimumab allait de 0 à 0,4 %. Chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie et évaluables pour la présence d'anticorps anti-ipilimumab ou d'anticorps neutralisants dirigés contre l'ipilimumab, l'incidence des anticorps anti-ipilimumab était de 7,5 % et celle des anticorps neutralisants dirigés contre ipilimumab était de 1,6 %. Chez les patients dont il est possible d'évaluer la présence des anticorps anti-nivolumab, l'incidence des anticorps anti-nivolumab était de 26 % avec nivolumab 3mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, 24,9 % avec nivolumab 3mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, 37,8 % avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines et 33,8 % avec nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et une chimiothérapie. L'incidence des anticorps neutralisants dirigés contre nivolumab était de 0,8 % avec nivolumab 3mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, 1,5 % avec nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, 4,6 % avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines et 2,6 % avec nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en associationavec l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et une chimiothérapie.

Lorsqu'administré en association avec le nivolumab, la clairance d'ipilimumab était inchangée en présence des anticorps anti-ipilimumab et il n'avait pas été mis en évidence d'altération du profil de tolérance.

Anomalies des valeurs biologiques
Chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab (avec ou sans chimiothérapie), la proportion des patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 4,9 % pour les anémies, 1,5 % pour les thrombopénies, 2,3 % pour les leucopénies, 7,3 % pour les lymphopénies, 3,4 % pour les neutropénies, 2,9 % pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 7,3 % pour les augmentations du taux d'ASAT, 8,4 % pour les augmentations du taux d'ALAT, 1,2 % pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 1,6 % pour les augmentations du taux de créatinine, 5,8 % pour les hyperglycémies, 8,4 % pour les augmentations de l'amylase, 16,7 % pour l'augmentation de la lipase, 0,8 % pour les hypocalcémies, 0,2 % pour les hypernatrémies, 1,0 % pour les hypercalcémies, 1,9 % pour les hyperkaliémies, 0,5 % pour les hypermagnésémies, 3,4 % pour les hypokaliémies et 9,8 % pour les hyponatrémies. Chez les patients traités par ipilimumab 3 mg/kg en association avec le nivolumab 1 mg/kg, une plus grande proportion de patients a présenté une aggravation de l'augmentation du taux d'ALAT par rapport à l'inclusion, passant à un Grade 3 ou 4 (15,3 %).

Population pédiatrique

Ipilimumab en monothérapie
Aucun nouvel effet indésirable n'a été reporté chez les adolescents de 12 ans et plus.

Dans l'étude CA184-070, aucun effet indésirable d'origine immunologique (irEI) de Grade 3 n'a été rapporté chez le seul patient âgé de 12 ans et plus qui avait été traité par ipilimumab à 3 mg/kg. Deux (25,0 %) des 8 patients traités à 5 mg/kg et 1 (11,1 %) des 9 patients traités à 10 mg/kg ont rapportés des événements de Grade 3-4. Aucun événement n'était fatal. Les types d'irEI étaient cohérents avec ceux observés chez les adultes, les plus fréquemment rapportés parmi tous les groupes de patients étant des événements gastro-intestinaux (0 [3 mg/kg], 62,5 % [5 mg/kg] et 44,4 % [10 mg/kg], des troubles de la fonction hépatique (0 [3 mg/kg], 75,0 % [5 mg/kg] et 33,3 % [10 mg/kg], et des événements cutanés (0 [3 mg/kg], 25,0 % [5 mg/kg] et 33,3 % [10 mg/kg]. Aucun irEI inconnu ou inattendu n'a été observé dans cette étude. Aucune différence n'a été mise en évidence dans le spectre des irEI rapportés chez les adultes et dans la population pédiatrique.

Dans l'étude CA184-178, aucun irEI inconnu ou attendu n'a été observé, et les irEI observés étaient similaires en terme de fréquence, d'intensité et d'organe cible, à ceux qui ont été rapportés dans les études menées chez l'adulte. Deux patients du groupe recevant 10 mg/kg ont présenté un événement endocrinien d'origine immunologique d'hyperglycémie de Grade 1 de Grade 3. Aucune autre anomalie endocrinienne n'a été rapportée.

Un résumé des effets indésirables chez les adolescents de 12 ans et plus, ainsi que les adultes, est présenté dans le Tableau 7.

Tableau 7 :                   Résumé des effets indésirables après quatre doses de 3, 5 et 10 mg/kg, tout patient traité
	Nombre de patients (%)
	Age ≥ 12 à 21 ans			Age 12 à < 18 ans		Adultes
	Mélanome avancé et tumeurs solides autres que mélanome			Mélanome avancé		Mélanome avancé
	CA184-070			CA184-178		CA184004/ 022 poolé	CA184004/007 /008/022 poolé
	3 mg/kg n = 1	5 mg/kg n = 8	10 mg/kg n = 9	3 mg/kg n = 4	10 mg/kg n = 8	3 mg/kg n = 111	10 mg/kg n = 325
Tout décès, n (%)	1 (100.0)	4 (50.0)	2 ( 22.2)	2 (50.0)	3 (37.5)	26 (23.4)	71 (21.8)
Décès lié au traitement, n (%)	0	0	0	0	0	2 (1.8)	6 (1.8)
EI sévères, n (%)	1 (100.0)	7 ( 87.5)	4 ( 44.4)	1 (25.0)	6 (75.0)	50 (45.0)	168 (51.7)
EI sévères liés au traitement, n (%)	1 (100.0)	5 ( 62.5)	4 ( 44.4)	1 (25.0)	5 (62.5)	19 (17.1)	95 (29.2)
EI sévères conduisant à l'arrêt du traitement, n (%)	0	3 ( 37.5)	2 ( 22.2)	1 (25.0)	5 (62.5)	12 (10.8)	88 (27.1)
EI liés au traitement et conduisant à l'arrêt du traitement, n (%)	0	3 ( 37.5)	2 ( 22.2)	1 (25.0)	5 (62.5)	9 (8.1)	61 (18.8)
irEI, n (%)	1 (100.0)	7 ( 87.5)	7 ( 77.8)	2 (50.0)	4 (50.0)	68 (61.3)	234 (72.0)
EI, n (%)	1 (100.0)	8 (100.0)	9 (100.0)	4 (100.0)	8 (100.0)	108 (97.3)	315 (96.9)
EI liés au traitement, n (%)	1 (100.0)	7 ( 87.5)	9 (100.0)	2 (50.0)	7 (87.5)	88 (79.3)	274 (84.3)

Ipilimumab en association avec le nivolumab
La sécurité de l'ipilimumab (1 mg/kg toutes les 3 semaines) en association avec le nivolumab (1 mg/kg ou 3 mg/kg pour les 4 premières doses, suivi du nivolumab à 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines) a été évaluée chez 33 patients pédiatriques âgés de ≥ 1 an à < 18 ans (dont 20 patients âgés de 12 à < 18 ans) présentant des tumeurs hématologiques ou solides récidivantes ou réfractaires, incluant le mélanome avancé, dans le cadre de l'étude clinique CA209070. Chez les patients pédiatriques, le profil de sécurité a été généralement comparable à celui observé chez les adultes traités par ipilimumab en association avec le nivolumab. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (signalés chez au moins 20 % des patients pédiatriques) avec l'ipilimumab en association avec le nivolumab ont été la fatigue (33,3 %) et l'éruption cutanée maculopapuleuse (21,2 %). La majorité des effets indésirables rapportés avec l'ipilimumab en association avec le nivolumab étaient de Grade 1 ou 2. Dix patients (30 %) ont présenté au moins un effet indésirable de Grade 3 ou 4.

Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié dans l'étude clinique CA209908 sur les 74 patients pédiatriques présentant des tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) de haut grade (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), comparé aux données disponibles dans les études menées dans toutes les indications chez l'adulte.

Personnes âgées
Chez les patients atteints de MPM, il y a eu un taux plus important d'effets indésirables graves et d'arrêts de traitement dûs à des effets indésirables chez les patients âgés de 75 ans ou plus (68 % et 35 % respectivement) comparé à tous les patients ayant reçu ipilimumab en association avec le nivolumab (54 % et 28 % respectivement). Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le CRC dMMR ou MSI-H sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement du cancer.

Test PD-L1

Si cela est spécifié dans l'indication, la sélection des patients pour le traitement par YERVOY basée sur l'expression tumorale de PD-L1 doit être confirmée par un test validé (voir rubriques Indications thérapeutiques, Mises en garde spéciales et précaution d'emploi, et Propriétés pharmacocinétiques).

Posologie

YERVOY en monothérapie

Mélanome
Adultes et adolescents de 12 ans et plus
Le traitement d'induction de YERVOY se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 30‑minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Sauf en cas d'intolérance, les patients doivent recevoir l'intégralité du traitement d'induction (4 doses), sans tenir compte de l'apparition de nouvelles lésions ou de la croissance des lésions existantes. L'évaluation de la réponse tumorale ne doit être effectuée qu'à la fin du traitement d'induction.

YERVOY en association avec le nivolumab

• 3 semaines après la dernière dose de l'association de nivolumab à ipilimumab si la dose de 240 mg toutes les 2 semaines est utilisée ; ou
• 6 semaines après la dernière dose de l'association de nivolumab à ipilimumab si la dose de 480 mg toutes les 4 semaines est utilisée.

Chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant moins de 50 kg, la dose recommandée est de 3 mg/kg d’ipilimumab en association avec 1 mg/kg de nivolumab, administrée en intraveineux toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est ensuite suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré en intraveineux à 3 mg/kg toutes les 2 semaines ou à 6 mg/kg toutes les 4 semaines (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques), comme présenté dans le Tableau 1. Pour la phase de monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée :

• 3 semaines après la dernière dose de l’association de nivolumab à ipilimumab si la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines est utilisée ; ou
• 6 semaines après la dernière dose de l’association de nivolumab à ipilimumab si la dose de 6 mg/kg toutes les 4 semaines est utilisée.

Tableau 1 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration intraveineuse                    d'ipilimumab en association avec le nivolumab
	Phase en association, toutes les 3 semaines pour 4 cycles d'administration de doses	Phase de monothérapie
Nivolumab	Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus : 1 mg/kg pendant 30 minutes	Adultes et adolescents (âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 50 kg) : 2 40 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou 480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes Adolescents (âgés de 12 ans et plus et pesant moins de 50 kg) : 3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou 6 mg/kg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes
Ipilimumab	Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus :  3 mg/kg pendant 30 minutes	-

Carcinome à cellules rénales (CCR) et cancer colorectal (CRC) dMMR ou MSI-H
La dose recommandée est de 1 mg/kg d'ipilimumab en association avec 3 mg/kg de nivolumab, administrée par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses. Ceci est ensuite suivi par une seconde phase durant laquelle nivolumab en monothérapie est administré en intraveineux à 240 mg toutes les 2 semaines ou à 480 mg toutes les 4 semaines (CCR uniquement), comme présenté dans le Tableau 2. Pour la phase en monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée ;

• 3 semaines après la dernière dose en association d'ipilimumab et nivolumab, en cas d'administration de la dose à 240 mg toutes les 2 semaines ; ou
• 6 semaines après la dernière dose en ssociation d'ipilimumab et nivolumab, en cas d'administration de la dose à 480 mg toutes les 4 semaines (CCR uniquement).

Tableau 2 :    Doses recommandées et temps de perfusion pour l'administration par voie                       intraveineuse d'ipilimumab en association avec le nivolumab dans le CCR et le CRC dMMR ou MSI-H
	Phase en association, toutes les 3 semaines pour 4 cycles d'administration	Phase de monothérapie
Nivolumab	3 mg/kg pendant 30 minutes	240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou       480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes (CCR uniquement)
Ipilimumab	1 mg/kg pendant 30 minutes	-

Mésothéliome pleural malin
La dose recommandée est d'1 mg/kg d'ipilimumab administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines, en association avec 360 mg de nivolumab administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines. Le traitement est poursuivi jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.

Carcinome épidermoïde de l'œsophage 
La dose recommandée est de 1 mg/kg d'ipilimumab administrée par voie intraveineuse, pendant  30 minutes toutes les 6 semaines, en association avec soit 3 mg/kg nivolumab toutes les 2 semaines, soit 360 mg de nivolumab toutes les 3 semaines administrée par voie intraveineuse, pendant 30 minutes. Le traitement est recommandé jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie. 

YERVOY en association avec le nivolumab et une chimiothérapie
 
Cancer bronchique non à petites cellules
La dose recommandée est d'1 mg/kg d'ipilimumab, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines, en association avec 360 mg de nivolumab, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines, et une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines. Après 2 cycles de chimiothérapie, le traitement est poursuivi à la dose d'1 mg/kg d'ipilimumab, administré par voie intraveineuse toutes les 6 semaines, en association avec 360 mg de nivolumab toutes les 3 semaines. Le traitement est recommandé jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie. 
 
Durée du traitement
Le traitement par YERVOY, en association avec le nivolumab, doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. (et jusqu'à la durée maximale du traitement si celle-ci est spécifiée pour l'indication).
 
Des réponses atypiques (c'est-à-dire une augmentation initiale transitoire de la taille de la tumeur ou l'apparition de nouvelles petites lésions au cours des premiers mois suivi de réduction de la tumeur) ont été observées. Il est recommandé de continuer le traitement de YERVOY en association avec le nivolumab chez les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée.

Les fonctions hépatique et thyroïdienne doivent être évaluées avant l'instauration d'un traitement par YERVOY et avant chaque administration. De plus, tout signe ou symptôme évocateur d'effets indésirables immunologiques, tels que diarrhée et colite, doit être évalué pendant le traitement par YERVOY (voir tableaux 3A, 3B et la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Enfants de moins de 12 ans
La sécurité et l'efficacité d'ipilimumab chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies.

Arrêt définitif du traitement ou suspension de doses

La prise en charge d'effets indésirables immunologiques peut nécessiter la suspension d'une dose ou l'arrêt définitif du traitement par YERVOY et l'instauration d'une corticothérapie systémique à hautes doses. Dans certains cas, l'ajout d'un traitement immunosuppresseur est à envisager (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les augmentations ou les diminutions de doses ne sont pas recommandées. Des administrations différées ou des interruptions de traitement peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle et l'innocuité du traitement.

Les recommandations d'arrêt définitif du traitement ou de suspension de doses sont décrites dans les Tableaux 3A et 3B pour YERVOY en monothérapie, et dans le Tableau 3C pour YERVOY en association avec le nivolumab ou pour l'administration de la seconde phase de traitement (nivolumab en monothérapie) suivant la phase d'association. Les recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.

Tableau 3A   Quand arrêter définitivement YERVOY en monothérapie
Arrêter définitivement YERVOY chez les patients présentant les effets indésirables suivants. La prise en charge de ces effets indésirables peut également nécessiter un traitement systémique par corticostéroïdes à forte‑dose si leur origine immunologique est avérée ou supposée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour les recommandations de prise en charge détaillées).
Effets indésirables	Grade selon le NCI‑CTCAE v4a
Gastro-intestinal : Symptômes sévères (douleur abdominale, diarrhée sévère ou changement significatif du nombre de selles émises, sang dans les selles, hémorragie gastro-intestinale, perforation gastro- intestinale)	Diarrhée ou colite de grade 3 ou 4
Hépatique : Elévation très importante des ASAT, des ALAT, ou de la bilirubine totale ou symptômes d'hépatotoxicité	Elévation des ASAT, des ALAT ou de la bilirubine totale de grade 3 ou 4
Cutané : Eruption cutanée menaçant le pronostic vital (y compris syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique) ou prurit sévère étendu gênant les activités de la vie courante ou nécessitant une intervention médicale	Eruption cutanée de grade 4 ou prurit de grade 3
Neurologique : Apparition ou aggravation de neuropathie sévère sensitive ou motrice	Neuropathie sensitive ou motrice de grade 3 ou 4
Autres systèmes d'organesb: (par exemple : néphrite, pneumopathie inflammatoire, pancréatite, myocardite non‑infectieuse, diabète)	réactions d'origine immunologique de grade ≥ 3c affection oculaire d'origine immunologique de grade ≥ 2 ne répondant PAS à un traitement immunosuppresseur topique diabète de grade 4

Tableau 3B   Quand suspendre les doses de YERVOY en monothérapie
Suspendre les doses de YERVOYa chez les patients présentant les effets indésirables d'origine immunologique suivants. Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour les recommandations de prise en charge détaillées.
Effets indésirables	Action
Gastro-intestinal : Diarrhée ou colite modérée non contrôlée par le traitement médical ou persistante (5-7 jours) ou récurrente.	1. Suspendre les doses jusqu'à la    résolution de l'effet indésirable à    un grade 1 ou à un grade 0 (ou    retour à l'état initial). 2. En cas de résolution de l'effet    indésirable, reprendre le    traitement.d 3. En cas de non résolution,    poursuivre la suspension des    doses jusqu'à résolution puis    reprendre le traitement.d 4. Arrêter YERVOY si pas de    résolution à un grade 1 ou à un    grade 0 ou si pas de retour à l'état    initial.
Hépatique : Elévation des ASAT, ALAT ou de bilirubine totale de grade 2
Cutané : Eruption cutanée modérée à sévère (Grade 3)b ou prurit étendu/intense (Grade 2) quelle que soit son origine
Endocrinien : Effets indésirables sévères au niveau des glandes endocriniennes, telles que hypophysite et thyroïdite non suffisamment contrôlées par un traitement hormonal substitutif ou un traitement immunosuppresseur à hautes doses. Diabète de grade 3.
Neurologique : Neuropathie motrice modérée (Grade 2)b inexpliquée, faiblesse musculaire, ou neuropathie sensitive (durant plus de 4 jours)
Autres effets indésirables modérésc

Tableau 3C :   Recommandations de modification du traitement par YERVOY en association avec le nivolumab ou pour l'administration de la seconde phase de traitement (nivolumab en monothérapie) suivant la phase d'association
Effets indésirables d'origine immunologique	Sévérité	Modification de traitement
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique	Pneumopathie de Grade 2	Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes, l'amélioration des anomalies radiographiques, et la fin du traitement par corticoïdes
	Pneumopathie de Grade 3 ou 4	Arrêt définitif du traitement
Colite d'origine immunologique	Diarrhée ou colite de Grade 2	Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire
	Diarrhée ou colite de grade 3 ou 4	Arrêt définitif du traitement
Hépatite d'origine immunologique	Elévation de Grade 2 des aspartate aminotransférases (ASAT), des alanine aminotransférases (ALAT), ou de la bilirubine totale	Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au retour des valeurs biologiques aux valeurs initiales et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire
	Elévation de Grade 3 ou 4 des ASAT, ALAT, ou de la bilirubine totale	Arrêt définitif du traitement
Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique	Elévation de la créatininémie de Grade 2 ou 3	Suspendre la(les) dose(s) jusqu'au retour de la créatininémie à la valeur initiale et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes
	Elévation de la créatininémie de Grade 4	Arrêt définitif du traitement
Endocrinopathies d'origine immunologique	Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypophysite de Grade 2 ou 3 symptomatiques, Insuffisance surrénalienne de Grade 2 Diabète de Grade 3	Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour les symptômes d'une inflammation aiguë). Le traitement doit être maintenu en cas de traitement substitutif hormonala tant qu'il n'y a pas de présence de symptômes
	Hypothyroïdie de Grade 4 Hyperthyroïdie de Grade 4 Hypophysite de Grade 4 Insuffisance surrénalienne de Grade 3 ou 4 Diabète de Grade 4	Arrêt définitif du traitement
Effets indésirables cutanés d'origine immunologique	Eruption cutanée de Grade 3	Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes
	Eruption cutanée de Grade 4	Arrêt définitif du traitement
	Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou nécrolyse épidermique toxique (NET)	Arrêt définitif du traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)
Myocardite d'origine immunologique	Myocardite de Grade 2	Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes b
	Myocardite de Grade 3 ou 4	Arrêt définitif du traitement
Autres effets indésirables d'origine immunologique	Grade 3 (première apparition)	Suspendre la(les) dose(s)
	Grade 4 ou Grade 3 récidivant ; Grade 2 ou 3 persistant malgré une modification de traitement ; impossibilité de réduire la dose de corticoïdes à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour	Arrêt définitif du traitement

• Effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récidivants ;
• Effets indésirables de Grade 2 ou 3 persistants malgré leur prise en charge.

Lorsque YERVOY est administré en association avec le nivolumab, si l'un des traitements est suspendu, l'autre traitement devra aussi être suspendu. Si l'administration est reprise après un temps différé, soit le traitement en association ou nivolumab en monothérapie peut être repris sur la base de l'évaluation individuelle du patient.

Populations particulières

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de YERVOY en monothérapie chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Les données  disponibles sont très limitées. YERVOY ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.

La sécurité et l'efficacité de YERVOY en association avec le nivolumab chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies, sauf chez les adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’un mélanome. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques.

Personnes âgées
Aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans) traités par YERVOY. Les données des patients âgés de 75 ans et plus en première ligne dans le CCR sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Insuffisance rénale
La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les insuffisants rénaux n'ont pas été étudiées. D'après les résultats pharmacocinétiques dans la population étudiée, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité de YERVOY chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées. Sur la base des données de pharmacocinétique de population, aucun ajustement de dose spécifique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). YERVOY doit être administré avec prudence chez les patients dont les taux de transaminases sont ≥ 5 x LSN ou les taux de bilirubine sont > 3 x LSN à l'état de base (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Mode d'administration

YERVOY est pour usage intraveineux. Le temps de perfusion recommandé est de 30 minutes.

YERVOY peut être utilisé en administration intraveineuse sans dilution ou être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/mL (5 %) à des concentrations de 1 mg/mL à 4 mg/mL.

YERVOY ne doit pas être injecté en IV directe rapide ni en bolus IV.

Lorsqu'il est administré en association avec le nivolumab ou en association avec le nivolumab et une chimiothérapie, nivolumab doit être administré en premier suivi par YERVOY, puis par la chimiothérapie (si applicable) le même jour. Utiliser des poches et des filtres de perfusion distincts pour chaque perfusion.

Pour les instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Précautions particulières de conservation :

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, autres anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, code ATC : L01FX04. 

Mécanisme d'action

L'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA‑4) est un régulateur majeur de l'activité des cellules T. Ipilimumab est un inhibiteur du point de contrôle immunitaire CTLA‑4 qui bloque les signaux inhibiteurs des cellules T induits par la voie du CTLA‑4, en augmentant le nombre de cellules T‑effectrices réactives qui se mobilisent pour augmenter l'attaque immunologique directe des cellules T contre les cellules tumorales. Le blocage du CTLA‑4 peut également réduire la fonction des cellules T régulatrices, ce qui peut contribuer à une réponse immunitaire anti-tumorale. Ipilimumab peut réduire sélectivement les cellules T régulatrices au niveau du site de la tumeur, conduisant à une augmentation du ratio intratumoral cellules T effectrices / cellules T régulatrices, qui entraîne la mort des cellules tumorales.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients atteints de mélanome ayant reçu ipilimumab, le taux moyen de lymphocytes dans le sang circulant a augmenté au cours de la période d'induction. Au cours des études de Phase 2, cette augmentation était dose‑dépendante. Au cours de l'étude MDX010‑20 (voir rubrique  Propriétés pharmacodynamiques ), l'administration d'ipilimumab à la dose de 3 mg/kg associé ou non au gp100 a permis une augmentation du taux de lymphocytes dans le sang circulant au cours de la période d'induction, tandis qu'aucun changement significatif de ce taux n'a été observé dans le groupe de patients contrôle ne recevant que le vaccin peptidique expérimental gp100 seul.
Dans le sang périphérique des patients atteints de mélanome, une augmentation moyenne du pourcentage de cellules T activées HLA‑DR+ CD4+ et CD8+ a été observée après traitement par ipilimumab, ce qui est en accord avec son mécanisme d'action. Une hausse moyenne du pourcentage de cellules T à mémoire centrale (CCR7+ CD45RA‑) CD4+ et CD8+ T et une augmentation moyenne plus faible, mais significative, du pourcentage de cellules T à mémoire effectrice (CCR7‑ CD45RA‑) CD8+ ont également été observées après traitement par ipilimumab.

Efficacité et sécurité clinique

YERVOY en association avec le nivolumab
Pour plus d'informations sur l'efficacité et la sécurité clinique associées aux recommandations posologiques de nivolumab en monothérapie administré à la suite d'un traitement en association avec l'ipilimumab, se référer au RCP de nivolumab. 

Sur la base d'un modèle de relations dose/réponse de l'efficacité et de la tolérance, il n'y a pas de différences cliniquement significatives en termes d'efficacité et de tolérance entre la posologie de nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines. De plus, sur la base de ces relations, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives entre la posologie de nivolumab à 480 mg toutes les 4 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines dans le mélanome avancé et le CCR.

Essais cliniques avec ipilimumab en monothérapie

Mélanome

Le bénéfice en survie globale (SG) d'ipilimumab à la dose recommandée de 3 mg/kg chez les patients atteints de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé ayant reçu un traitement antérieur a été démontré dans une étude de Phase 3 (MDX010‑20). Les patients atteints d'un mélanome oculaire, d'un mélanome primitif du SNC, de métastases cérébrales actives non traitées par radiothérapie, du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B et de l'hépatite C n'ont pas été inclus dans l'étude clinique MDX010-20.Les patients présentant un statut de performance ECOG > 1 et un mélanome muqueux ont été exclus des essais cliniques. Ont également été exclus les patients sans métastase hépatique présentant un taux initial d'ASAT > 2,5 x LSN, les patients avec métastases hépatiques présentant un taux initial d'ASAT > 5 x LSN et les patients présentant un taux initial de bilirubine totale ≥ 3 x LSN.  

Pour les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, voir aussi rubrique  Mises en garde spéciales et précautions d'emploi .

MDX010‑20
Etude de Phase 3, en double aveugle ayant inclus des patients atteints de mélanome (non résécable ou métastatique) avancé ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements parmi les suivants : IL‑2, dacarbazine, témozolomide, fotémustine, ou carboplatine. Les patients étaient randomisés (3:1:1) pour recevoir respectivement ipilimumab 3 mg/kg en association avec un vaccin peptidique expérimental (gp100), ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, ou le gp100 seul. Tous les patients de cette étude étaient de type HLA‑A *0201 ; ce type HLA permettant la présentation immunologique du gp100. Les patients ont été inclus quel que soit leur statut mutationnel BRAF initial. Les patients ont reçu 4 doses d'ipilimumab au rythme d'une injection toutes les 3 semaines sauf intolérance (traitement d'induction). Les patients ayant présenté une augmentation apparente de la masse tumorale avant la fin de la période d'induction ont été maintenus sous traitement sauf intolérance et s'ils présentaient un état général satisfaisant. La réponse tumorale à ipilimumab a été évaluée approximativement à la Semaine 12, après la fin du traitement d'induction.
Un traitement supplémentaire par ipilimumab (retraitement) était possible chez les patients dont la maladie progressait après avoir montré une réponse clinique initiale (partielle ou complète) ou après une stabilisation de la maladie (telle que définie par les critères modifiés de l'OMS) pendant plus de 3 mois à partir de la première évaluation de la réponse tumorale. Le critère principal était la SG dans le bras ipilimumab + gp100 vs .le bras gp100 seul. Les principaux critères secondaires étaient la SG dans le bras ipilimumab + gp100 vs ipilimumab en monothérapie et dans le bras ipilimumab en monothérapie vs le bras gp100 seul.

Au total, 676 patients ont été randomisés : 137 dans le bras ipilimumab en monothérapie, 403 dans le bras ipilimumab + gp100, et 136 dans le bras gp100 seul. La majorité des patients a reçu l'ensemble des 4 doses pendant l'induction. Trente-deux patients ont reçu un retraitement : 8 dans le bras ipilimumab en monothérapie, 23 dans le bras ipilimumab + gp100, et 1 dans le bras gp100 seul. La durée de suivi allait jusqu'à 55 mois. Les caractéristiques des patients à l'inclusion étaient comparables entre les trois groupes de traitement. L'âge médian était de 57 ans. La majeure partie (71‑73 %) des patients présentait une maladie de grade M1c et 37‑40 % des patients avaient un taux de lactate déshydrogénase (LDH) élevé à l'inclusion. Soixante-dix-sept patients avaient des antécédents de métastases cérébrales traitées.

Les bras de traitement contenant ipilimumab ont démontré un avantage statistiquement significatif en termes de SG par rapport au bras gp100. Le hazard ratio (HR) issu de la comparaison des SG entre les bras ipilimumab en monothérapie et le bras gp100 seul était de 0,66 (IC 95 % : 0,51, 0,87 ; p = 0,0026).

Dans les analyses en sous-groupes, la SG observée était homogène parmi la plupart des sous-groupes de patients (grade M[métastases], traitement préalable par interleukine-2, taux initial de LDH, âge, sexe, type et nombre de traitements antérieurs). Cependant les données supportant un bénéfice en SG d'ipilimumab chez les femmes de plus de 50 ans étaient limitées. Etant-donné que l'analyse en sousgroupe inclut seulement un faible nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données. 

La médiane et les taux de survie globale (SG) estimés à 1 an et 2 ans sont présentés dans le Tableau 8. 

Tableau 8 : Survie Globale au cours de l'étude MDX010‑20
	Ipilimumab 3 mg/kg n = 137	gp100a n = 136
Survie Médiane en mois (IC à 95 %)	10 mois (8,0 ; 13,8)	6 mois (5,5 ; 8,7)
Survie globale à 1 an % (IC à 95 %)	46 % (37,0 ; 54,1)	25 % (18,1 ; 32,9)
Survie globale à 2 ans % (IC à 95 %)	24 % (16,0 ; 31,5)	14 % (8,0 ; 20,0)

^a le vaccin peptidique gp100 est un traitement de contrôle expérimental

Dans le bras ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie, la SG médiane était respectivement de 22 mois et de 8 mois pour les patients ayant présenté une maladie stable ou une progression. Au moment de cette analyse, la survie médiane n'était pas atteinte pour les patients en réponse complète ou partielle.  

Chez les patients ayant nécessité un retraitement, la meilleure réponse objective (BORR) était de 38 % (3 patients sur 8) dans le bras ipilimumab en monothérapie, et 0 % dans le bras gp100 seul. Le taux de contrôle de la maladie (DCR) (défini par la somme des réponses complètes, partielles et de stabilisations de la maladie) était de 75 % (6 patients sur 8), et 0 %, respectivement. Etant donné le faible nombre de patients dans ces analyses, aucune conclusion définitive ne peut être tirée quant à l'efficacité du retraitement par ipilimumab.

Le développement ou la persistance de l'effet clinique consécutif au traitement par ipilimumab était similaire avec ou sans l'utilisation de corticostéroïdes par voie systémique. 

CA184-169
Etude de Phase 3, en double aveugle, ayant inclus des patients atteints de mélanome non résécable de stade III ou IV ayant été préalablement traités ou non. Au total, 727 patients ont été randomisés : 362 recevant de l'ipilimumab à 3 mg/kg et 365 recevant de l'ipilimumab à 10 mg/kg toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Dans le bras de traitement ipilimumab à 10 mg/kg, la médiane de survie globale (IC à 95 %) était de 16 mois (11,63 ; 17,84) et dans le bras de traitement ipilimumab à 3 mg/kg, la médiane de survie globale (IC à 95 %) était de 12 mois (9,86 ; 13,27). La survie globale comparée entre les deux bras de traitements ipilimumab à 10 mg/kg et à 3 mg/kg montrait un HR = 0,84 (IC à 95 % : 0,70, 0,99 ; p = 0,04). Aucune différence statistiquement significative en survie sans progression n'a été observée entre les bras à 10 mg/kg et 3 mg/kg. (HR 0,89 avec un IC à 95 % de 0,76 - 1,04 et un p = 0,1548). La BORR était similaire dans les bras à 10 mg/kg et 3 mg/kg. La BORR dans le bras à 10 mg/kg était de 15,3 % (IC à 95 % : 11,8 - 19,5) et dans le bras à 3 mg/kg était de 12,2 % (IC à 95 % : 9,0 - 16,0). Ipilimumab à 10 mg/kg a été associé à un plus grand taux d'effets indésirables comparé à la dose de 3 mg/kg. La fréquence des effets indésirables sérieux dans le bras à 10 mg/kg et à 3 mg/kg était respectivement de 37 % et 18 %, avec les trois effets indésirables sérieux les plus communs : diarrhée (10,7 % vs 5,5 %), colite (8,0 % vs 3,0 %), et hypophysite (4,4 % vs 1,9 %). Les effets indésirables conduisant à l'arrêt du traitement dans le bras à 10 mg/kg et 3 mg/kg ont été observés chez 31 % et 19 % des patients, avec un effet indésirable menant à la mort observé chez 4 et 2 patients respectivement.

A la dose recommandée de 3 mg/kg, la médiane de survie globale était similaire dans les sous-groupes de femmes âgée de 50 ans ou plus comparé à la population globale : (11,40 vs 11,53 mois). La médiane de survie globale dans le sous-groupe avec des métastases cérébrales à l'état initial était de 5,67 mois à la dose recommandée de 3 mg/kg. 

Autres études avec ipilimumab en monothérapie

Mélanome

CA184-332 et CA184-338
La SG d'ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie chez des patients naïfs de chimiothérapie poolée au travers d'études cliniques de Phase 2 et 3 (N = 78 ; randomisée) et chez les patients naïfs de traitement dans deux études observationnelles rétrospectives (N = 273 et N = 157) était globalement homogène. Dans les deux études observationnelles, 12,1 % et 33,1 % des patients présentaient des métastases cérébrales au moment du diagnostic de mélanome avancé. La médiane et les taux de survie globale (SG) estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans et 4 ans sont présentés dans le Tableau 9. Les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans et 3 ans chez les patients naïfs de chimiothérapie (N = 78), poolés au travers des études cliniques de Phase 2 et 3 étaient de 54,1 % (IC à 95 % : 42,5 - 65,6), 31,6 % (IC à 95 % : 20,7 - 42,9) et 23,7 % (IC à 95 % : 14,3 - 34,4) respectivement.

Tableau 9 : Survie globale dans les études observationnelles
	CA184-338   n = 273	CA184-332   n = 157
Médiane de SG en mois (IC à 95%)	14 mois    (12,8 ; 18,7)	10 mois   (7,0 ; 12,8)
Survie globale à 1 an % (IC à 95%)	59 % (52,5 ; 64,3)	44 % (35,5 ; 51,4)
Survie globale à 2 ans % (IC à 95%)	39 % (33,1 ; 44,8)	26 % (18,9 ; 33,3)
Survie globale à 3 ans % (IC à 95%)	31 % (25,5 ; 36,7)	22 % (15,5 ; 29,2)
Survie globale à 4 ans % (IC à 95%)	26 % (20,4 ; 31,3)	22 % (15,5 ; 29,2)

Les patients inclus dans l’étude CA184 332 présentant des métastases cérébrales avaient une médiane de SG de 7 mois (IC à 95 % : 5,06 ; 12,81) et les patients ne présentant pas de métastases cérébrales avaient une médiane de SG de 14,1 mois (IC à 95 % : 9,96 ; non atteinte).

Les patients inclus dans l’étude CA184 338 présentant des métastases cérébrales avaient une médiane de SG de 6,3 mois (IC à 95 % : 3,2 ; 12,0) et les patients ne présentant pas de métastases cérébrales avaient une médiane de SG de 17,7 mois (IC à 95 % : 13,6 ; 12,1).

Le bénéfice sur la survie à long terme du traitement par ipilimumab (à 3 mg/kg) est démontré par une analyse poolée des données de SG des essais cliniques chez les patients atteints d'un mélanome avancé prétraités et naïfs de traitement (N = 965). La courbe de Kaplan Meier de la SG révèle un plateau commençant vers 3 ans (taux de SG = 21 % [IC à 95 % : 17 24]) qui se prolonge jusqu'à 10 ans chez certains patients (voir Figure 1).

Essais cliniques avec ipilimumab en combinaison avec nivolumab

Mélanome

Etude de phase 3 randomisée avec ipilimumab en association avec le nivolumab ou nivolumab en monothérapie vs ipilimumab en monothérapie (CA209067)
La tolérance et l'efficacité d'ipilimumab 3 mg/kg en association avec le nivolumab 1 mg/kg ou de nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209067). Les différences entre les deux groupes contenant du nivolumab ont été évaluées de façon descriptive. L'étude a inclus des patients adultes avec un mélanome non-résécable confirmé de Stade III ou de Stade IV. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour un mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était autorisé si il était terminé au moins 6 semaines avant la randomisation. Les patients avec une maladie autoimmune active, un mélanome oculaire/uvéal, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude. 

Un total de 945 patients ont été randomisés pour recevoir soit ipilimumab en association avec le nivolumab (n = 314), nivolumab en monothérapie (n = 316), ou ipilimumab en monothérapie (n = 315). Les patients dans le bras d'association ont reçu nivolumab à la dose de 1 mg/kg sur 60 minutes et ipilimumab à la dose de 3 mg/kg sur 90 minutes, administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras de nivolumab en monothérapie ont reçu nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras comparateur ont reçu ipilimumab à la dose de 3 mg/kg et le placebo correspondant au nivolumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi du placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon l'expression de PD-L1 (≥ 5 % vs < 5 % d'expression sur la membrane de la cellule tumorale), le statut BRAF et le stade métastatique d'après le système des stades de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées 12 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite. Les critères principaux d'évaluation étaient la survie sans progression et la SG. L'ORR et la durée de réponse étaient également évalués.

Les caractéristiques à l'inclusion étaient comparables entre les trois bras de traitement. L'âge médian était de 61 ans (de 18 à 90 ans), 65 % des patients étaient des hommes et 97 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG était de 0 (73 %) ou 1 (27 %). La majorité des patients (93 %) avait une maladie à un Stade IV selon l'AJCC ; 58 % avaient un stade métastatique M1c à l'entrée dans l'étude. Vingt-deux pourcent des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur. Trente-deux pourcent des patients présentaient un mélanome avec une mutation BRAF positive ; 26,5 % des patients avaient ≥ 5 % d'expression de PD-L1 sur la membrane de la cellule tumorale. Quatre pourcent de patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales, et 36 % des patients présentaient un niveau de LDH à l'inclusion plus important que la LSN à l'entrée de l'étude. Parmi les patients avec une expression tumorale quantifiable de PD-L1, la distribution des patients était comparable entre les trois groupes de traitement. L'expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.  

Lors de l'analyse primaire (suivi minimum de 9 mois), la médiane de SSP était de 6,9 mois dans le bras nivolumab versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,57 ; IC à 99,5 % : 0,43 ; 0,76 ; p < 0,0001). La médiane de SSP était de 11,5 mois dans le bras ipilimumab en association à nivolumab, versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,42 ; IC à 99,5 % : 0,31 ; 0,57 ; p < 0,0001).

Les résultats de SSP de l'analyse descriptive (avec un suivi minimum de 90 mois) sont présentés dans la Figure 2 (toute la population randomisée), la Figure 3 (au seuil de 5 % d'expression de PD-L1) et la Figure 4 (au seuil de 1 % d'expression de PD-L1).

L’analyse finale (primaire) de la SG a été effectuée lorsque tous les patients avaient un suivi minimum de 28 mois. A 28 mois, la médiane de SG n'était pas atteinte dans le bras nivolumab versus 19,98 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,63 ; IC à 98 % : 0,48 ; 0,81 ; p value : < 0,0001). La médiane de SG n'était pas atteinte dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab comparé au bras ipilimumab (HR = 0,55 ; IC à 98 % : 0,42 ; 0,72 ; p value : < 0,0001).

Les résultats de SG lors d’une analyse descriptive complémentaire avec un suivi minimum de 90 mois montrent des résultats cohérents avec l’analyse primaire initiale. Les résultats de SG de cette analyse de suivi sont présentés dans la Figure 5 (ensemble de la population randomisée), dans les Figures 6 et 7 (aux seuils de 5 % et 1 % d’expression de PD L1).

L’analyse de la SG n’a pas été ajustée pour tenir compte des traitements reçus ultérieurement. Dans les bras ayant reçu l’association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 36,0 %, 49,1 % et 66,3 % des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur. Dans les bras ayant reçu l’association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 19,1 %, 34,2 % et 48,3 % des patients ont reçu une immunothérapie ultérieure (incluant un traitement anti PD1, un anticorps anti CTLA 4 ou une autre immunothérapie).

Le suivi minimum pour l'analyse de l'ORR était de 60 mois. Les réponses sont résumées dans le Tableau 10.

Tableau 10 : Réponse objective (CA209067)
	nivolumab + ipilimumab (n = 314)	nivolumab (n = 316)	ipilimumab (n = 315)
Réponse objective	183 (58 %)	142 (45 %)	60 (19 %)
(IC à 95 %)	(52,6 ; 63,8)	(39,4 ; 50,6)	(14,9 ; 23,8)
Odds ratio (vs ipilimumab)	6,35	3,5
(IC à 95 %)	(4,38 ; 9,22)	(2,49 ; 5,16)
Réponse complète (RC)	71 (23 %)	59 (19 %)	19 (6 %)
Réponse partielle (RP)	112 (36 %)	83 (26 %)	41 (13 %)
Maladie stable (MS)	38 (12 %)	29 (9 %)	69 (22 %)
Durée de réponse
Médiane (intervalle), mois	N.A. (69,1-N.A.)	90,8 (45,7-N.A.)	19,3 (8,8-47,4)
Proportion ≥ 12 mois en durée	68 %	73 %	44 %
Proportion ≥ 24 mois en durée	58 %	63%	30 %
ORR (IC à 95%) selon l'expression tumorale de PD-L1
< 5 %	56 % (48,7 ; 62,5) n = 210	43 % (36 ; 49,8) n = 208	18 % (12,8 ; 23,8) n = 202
≥ 5 %	72 % (59,9 ; 82,3) n = 68	59 % (47,2 ; 69,6) n = 80	21 % (12,7 ; 32,3) n = 75
< 1 %	54 % (44,4 ; 62,7) n = 123	36 % (27,2 ; 45,3) n = 117	18 % (11,2 ; 26,0) n = 113
≥ 1 %	65 % (56,4 ; 72)  n = 155	55 % (47,2 ; 62,6) n = 171	20 % (13,7 ; 26,4) n = 164

Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré un bénéfice en SSP et en SG significatif et un ORR plus important comparé à ipilimumab seul. Les résultats de SSP observés à 18 mois de suivi et les résultats d'ORR et de SG à 28 mois de suivi ont été systématiquement démontrés entre les sous groupes de patients, incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le statut BRAF, le stade métastatique, l'âge, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Cette observation a été maintenue pour les résultats de SG avec un suivi minimum de 90 mois.

Parmi les 131 patients ayant arrêté l'association pour cause d'effet indésirable après 28 mois de suivi, l'ORR était de 71 % (93/131) avec 20 % (26/131) atteignant une réponse complète, et la SG médiane n'était pas atteinte.

Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré des taux de réponse objective plus importants qu'avec l'ipilimumab, indépendamment des niveaux d'expression de PD-L1. Les ORR étaient plus élevés pour l'association du nivolumab et de l'ipilimumab par rapport au nivolumab en monothérapie pour tous les niveaux d'expression tumorale de PD-L1 (Tableau 10) après 90 mois de suivi, avec une meilleure réponse globale de la réponse complète coïncidant avec un meilleur taux de survie.

Après 90 mois de suivi, les durées médianes de réponse pour les patients avec un niveau d’expression tumorale de PD L1 ≥ 5 % étaient de 78,19 mois (de 18,07 à N.A.) dans le bras en association, de 77,21 mois (de 26,25 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 31,28 mois (de 6,08 à N.A.) dans le bras ipilimumab. Pour une expression tumorale de PD L1< 5 %, les durées médianes de réponse n’étaient pas atteintes (de 61,93 à N.A.) dans le bras en association, étaient de 90,84 mois (de 50,43 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 19,25 mois (de 5,32 à 47,44) dans le bras ipilimumab en monothérapie.

Aucun seuil pour l'expression de PD-L1 ne peut être établi de manière fiable en considérant les critères pertinents de réponse tumorale, de SSP et de SG. Les résultats des analyses exploratoires multivariées ont identifié des caractéristiques du patient et de la tumeur (statut de performance ECOG, stade métastatique, LDH à l'inclusion, statut BRAF, statut PD-L1 et sexe) susceptibles de contribuer au résultat en termes de survie.

Efficacité par statut BRAF :
Après 90 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage ayant reçu de l'ipilimumab en association avec le nivolumab présentaient une SSP médiane de 16,76 mois (IC à 95 % : 8,28 ; 32,0) et 11,17 mois (IC à 95 % : 7,0 ; 19,32), tandis que les patients du bras nivolumab en monothérapie présentaient une SSP médiane de 5,62 mois (IC à 95 % : 2,79 ; 9,46) et de 8,18 mois (IC à 95 % : 5,13 ; 19,55), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en monothérapie avaient une médiane de PFS de 3,09 mois (IC à 95 % : 2,79 ; 5,19) et de 2,83 mois (IC à 95 % : 2,76 ; 3,06), respectivement.
Après 90 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage ayant reçu de l'ipilimumab en association avec le nivolumab présentaient un ORR de 67,0 % (IC à 95 % : 57,0 ; 75,9 ; n = 103) et 54,0 % (IC à 95 % : 47,1 ; 60,9 ; n = 211), alors que ceux du bras nivolumab en monothérapie présentaient un ORR de 37,87 % (IC à 95 % : 28,2 ; 48,1 ; n = 98) et 48,2 % (IC à 95 % : 41,4 ; 55,0 ; n = 218), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF [V600] positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en monothérapie avaient un ORR de 23,0 % (IC à 95 % : 15,2 ; 32,5 ; n = 100) et de 17,2 % (IC à 95 % : 12,4 ; 22,9 ; n = 215).
Après 90 mois de suivi, chez les patients avec une mutation BRAF [V600] positive, la médiane de SG n'était pas atteinte dans le bras en association et de 45,5 mois dans le bras nivolumab en monothérapie. La médiane de SG pour les patients avec une mutation BRAF [V600] positive dans le bras ipilimumab en monothérapie était de 24,6 mois. Chez les patients avec un statut BRAF sauvage, la médiane de SG était de 39,06 mois dans le bras en association, de 34,37 mois dans le bras nivolumab en monothérapie et de 18,5 mois dans le bras ipilimumab en monothérapie. Les HR de SG pour ipilimumab en association avec le nivolumab vs nivolumab en monothérapie étaient de 0,66 (IC à 95 % : 0,44 ; 0,98) pour les patients avec une mutation BRAF [V600] positive, et de 0,95 (IC à 95 % : 0,74 ; 1,22) pour les patients avec un statut BRAF sauvage.

Etude de phase 2 randomisée avec ipilimumab en association avec le nivolumab et ipilimumab (CA209069)
L’étude CA209069 était une étude randomisée, de Phase 2, en double aveugle comparant l’association de nivolumab et d’ipilimumab avec l’ipilimumab seul chez 142 patients atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) avec des critères d’inclusion similaires à ceux de l’étude CA209067 et l’analyse principale chez les patients atteints d’un mélanome de type BRAF sauvage (77 % des patients). L’ORR évalué par l’investigateur était de 61 % (IC à 95 % : 48,9 ; 72,4) dans le bras en association (n = 72) versus 11 % (IC à 95 % : 3,0 ; 25,4) pour le bras ipilimumab (n = 37). Les taux estimés de SG à 2 et 3 ans étaient de 68 % (IC à 95 % : 56 ; 78) et 61 % (IC à 95 % : 49 ; 71), respectivement pour l’association (n = 73) et de 53 % (IC à 95 % : 36 ; 68) et 44 % (IC à 95 % : 28 ; 60), respectivement pour ipilimumab (n = 37).

Carcinome à cellules rénales (CCR)

Etude de phase 3 randomisée avec ipilimumab en association avec le nivolumab versus sunitinib ipilimumab (CA209214)
La tolérance et l’efficacité d'ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209214). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique, avec une composante à cellules claires, non précédemment traité. La population évaluée dans le cadre du critère principal d’efficacité était composée de patients de pronostic intermédiaire/défavorable présentant au moins 1 des 6 facteurs de risque pronostique selon les critères de l’International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (intervalle de moins d’un an entre le diagnostic initial de carcinome à cellules rénales et la randomisation, indice de performance de Karnofsky < 80 %, taux d’hémoglobine sous la limite inférieure à la normale, taux de calcium corrigé supérieur à 10 mg/dl, numération plaquettaire supérieure à la limite supérieure de la normale et numération absolue des neutrophiles plus élevée que la limite supérieure de la normale). Cette étude a inclus les patients indépendamment du statut d’expression de PD L1 de la tumeur. Les patients dont l’indice de performance de Karnofsky était < 70 % et les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales ou des métastases cérébrales concomitantes, une maladie auto immune active ou une pathologie médicale nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique IMDC et de la région.

Un total de 1096 patients ont été randomisés dans l’étude, dont 847 présentaient un CCR de pronostic intermédiaire/défavorable et ont reçu soit ipilimumab 1 mg/kg (n = 425) administré par voie intraveineuse sur 30 minutes en association avec le nivolumab administré par voie intraveineuse sur 60 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 cycles suivis par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines, soit du sunitinib (n = 422) à raison de 50 mg par jour, administré par voie orale pendant 4 semaines suivi d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, par cycle. Le traitement était poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé ou jusqu’à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été menées 12 semaines après la randomisation et ont été poursuivies toutes les 6 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression ou arrêt du traitement, selon ce qui survient le plus tard. Le traitement au delà de la progression initiale évaluée par l’investigateur selon la définition RECIST, version 1.1 était autorisé tant que, selon le jugement de l’investigateur, le patient avait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l’étude. Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la SG, l’ORR et la SSP chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable, déterminée par une revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA).

Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement comparables entre les deux bras. L’âge médian était de 61 ans (de 21 à 85 ans) dont 38 % ≥ 65 ans et 8 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (73 %) et de type caucasien (87 %), et 31 % et 69 % des patients avaient un score KPS initial de 70 à 80 % et de 90 à 100 %, respectivement. La durée médiane du délai entre le diagnostic initial et la randomisation était de 0,4 an dans les deux groupes ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg et sunitinib. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (de 1 jour à 21,4+ mois) chez les patients traités par ipilimumab et nivolumab et de 7,8 mois (de 1 jour à 20,2+ mois) chez les patients traités par sunitinib. 29 % des patients traités dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab ont poursuivi leur traitement au delà de la progression.

Les résultats d’efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable sont illustrés dans le Tableau 11 (analyse principale avec un suivi minimum de 17,5 mois et avec un suivi minimum de 60 mois) et dans la Figure 8 (suivi minimum de 60 mois).
Les résultats de SG de l’analyse descriptive additionnelle réalisée avec un suivi minimum de 60 mois montrent des résultats cohérents avec l’analyse principale initiale.

Tableau 11 : Résultats d'efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable (CA209214)

	nivolumab + ipilimumab (n = 425)	sunitinib (n = 422)
	Analyse principale suivi minimum de 17,5 mois
Survie Globale
Evènements	140 (33 %)	188 (45 %)
Hazard ratioa	0,63
IC à 99,8 %	(0,44 ; 0,89)
p-valueb, c	< 0.0001
Médiane (IC à 95 %)	NE (28,2 ; NE)	25,9 (22,1 ; NE)
Taux (IC à 95 %)
A 6 mois	89,5 (86,1 ; 92.1)	86,2 (82,4 ; 89,1)
A 12 mois	80,1 (75,9 ; 83.6)	72,1 (67,4 ; 76,2)
Survie sans progression
Evènements	228 (53,6%)	228 (54,0%)
Hazard ratioa	0,82
IC à 99,1 %	(0,64 ; 1,05)
p-valueb,h	0,0331
Médiane (IC à 95 %)	11.6 (8.71, 15.51)	8,4 (7,03 ; 10,81)
Réponse objective confirmée (RCIA)	177 (41,6 %)	112 (26,5 %)
(IC à 95 %)	(36,9 ; 46,5)	(22,4 ; 31,0)
Différence d'ORR (IC à 95 %)d	16.0 (9,8 ; 22.2)
p-valuee,f	< 0.0001
Réponse complète (RC)	40 (9,4 %)	5 (1,2 %)
Réponse partielle (RP)	137 (32,2 %)	107 (25,4 %)
Maladie stable (MS)	133 (31,3 %)	188 (44,5 %)
Durée médiane de réponseg
Mois (intervalle)	NE (1,4+ ; 25,5+)	18,17 (1,3 ; 23,6)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)	2,8 (0,9 ; 11,3)	3,0 (0,6 ; 15,0)
	Analyse actualisée* suivi minimum : 60 mois
Survie globale
Evènements	242 (57 %)	282 (67 %)
Hazard ratioa	0,68
IC à 95 %	(0,58 ; 0,81)
Médiane (IC à 95 %)	46,95 (35,35 ; 57,43)	26,64 (22,08 ; 33,54)
Taux (IC à 95 %)
A 24 mois	66,3 (61,5 ; 70,6)	52,4 (47,4 ; 57,1)
A 36 mois	54,6 (49,7 ; 59,3)	43,7 (38,7 ; 48,5)
A 48 mois	49,9 (44,9 ; 54,6)	35,8 (31,1 ; 40,5)
A 60 mois	43,0 (38,1 ; 47,7)	31,3 (26,8 ; 35,9)
Survie sans progression
Evènements	245 (57,6 %)	253 (60,0 %)
Hazard ratioa	0,73
IC à 95 %	(0,61 ; 0,87)
Médiane (IC à 95 %)	11,6 (8,44 ; 16,63)	8,3 (7,03 ; 10,41)
Réponse objective confirmée (RCIA)	179 (42,1 %)	113 (26,8 %)
(IC à 95 %)	(37,4 ; 47,0)	(22,6 ; 31,3)
Différence d'ORR (IC à 95 %)d,e	16,2 (10,0 ; 22,5)
Réponse complète (RC)	48 (11,3 %)	9 (2,1 %)
Réponse partielle (RP)	131 (30,8 %)	104 (24,6 %)
Maladie stable (MS)	131 (30,8 %)	187 (44,3 %)
Durée médiane de réponseg
Mois (intervalle)	NE (50,89 ; NE)	19,38 (15,38 ; 25,10)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)	2,8 (0,9 ; 35,0)	3,1 (0,6 ; 23,6)

^a Sur la base d'un modèle stratifié à risques proportionnels.
^b Sur la base d'un test du log-rank stratifié.
^c La p-value est comparée à l'alpha 0,002 pour atteindre la significativité statistique.
^d Différence ajustée sur les strates.
^e Sur la base du test stratifié selon DerSimonian-Laird.
^f La p-value est comparée à l'alpha 0,001 pour atteindre la significativité statistique.
^g Calculé selon de la méthode de Kaplan-Meier.
^h La p-value est comparée à l'alpha 0,009 pour atteindre la significativité statistique.
“+” indique une donnée censurée.
NE = non estimable
* Analyse descriptive (cut-off des données 26 février 2021). 

Une analyse descriptive actualisée de la SG a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 24 mois. Au moment de l’analyse, le hazard ratio était de 0,66 (IC à 99,8 % de 0,48 à 0,91) avec 166/425 événements dans le bras en association et 209/422 événements dans le bras sunitinib. Chez les patients de pronostic intermédiaire/ défavorable, un bénéfice en termes de SG a été observé dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab versus sunitinib, indépendamment de l’expression de PD L1 de la tumeur. La médiane de SG chez les patients dont l’expression tumorale de PD L1 ≥ 1 % n’était pas atteinte dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab et était de 19,61 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,52 ; IC à 95 % de 0,34 à 0,78). Chez les patients dont l’expression tumorale de PD L1 < 1 %, la médiane de SG était de 34,7 mois dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab et de 32,2 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,70 ; IC à 95 % de 0,54 à 0,92).

249 patients de pronostic favorable selon les critères IMDC ont également été randomisés dans l’étude CA209214 pour recevoir ipilimumab plus nivolumab (n = 125) ou sunitinib (n = 124). Ces patients n’ont pas été pris en compte dans le cadre de la population évaluée dans le critère principal d’efficacité. Avec un suivi minimum de 24 mois, le hazard ratio de la SG chez les patients de pronostic favorable recevant ipilimumab plus nivolumab, par comparaison au bras sunitinib, était de 1,13 (IC à 95 % de 0,64 à 1,99 ; p = 0,6710). Avec un suivi minimum de 60 mois, le hazard ratio de la SG était de 0,94 (IC à 95 % de 0,65 à 1,37).

Il n’y a pas de données sur l’utilisation en première ligne d’ipilimumab en association avec le nivolumab chez les patients présentant seulement une histologie non à cellules claires dans le CCR.

Les patients ayant ≥ 75 ans représentaient 8 % des patients de pronostic intermédiaire/défavorable dans l'étude CA209214, et l'association de ipilimumab et nivolumab a montré numériquement un effet moindre sur la SG (HR 0,97 ; IC à 95 % de 0,48 à 1,95) dans ce sous-groupe que dans la population générale avec un suivi minimum de 17,5 mois. En raison du faible effectif de ce sous-groupe, aucun conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules  

Étude randomisée de phase 3 comparant ipilimumab en association avec le nivolumab et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine versus 4 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine (CA2099LA)
La tolérance et l'efficacité d'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association avec le nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines et 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine ont été évaluées dans une étude, randomisée de phase 3, en ouvert (CA2099LA). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d'un CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde histologiquement confirmé, de stade IV ou récurrent (selon la 7e classification de l'International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)), présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et n'ayant reçu aucun traitement anticancéreux antérieur (y compris inhibiteurs de l'EGFR et d'ALK). Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. 
 
Les patients présentant des mutations sensibilisantes de l'EGFR ou des translocations ALK, des métastases cérébrales actives (non traitées), une méningite carcinomateuse, une maladie auto-immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si leur état neurologique était revenu à l'état initial 2 semaines au moins avant l'inclusion, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg de prednisolone par jour ou équivalent. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'histologie (épidermoïde ou non épidermoïde), du taux d'expression de PDL1 de la tumeur (≥ 1 % versus <  1 %) et du sexe (masculin versus féminin). 
 
Un total de 719 patients a été randomisé pour recevoir soit ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 361) ou une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 358). Les patients du bras ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie à base de sels de platine ont reçu ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines en association avec le nivolumab 360 mg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines et une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pour 2 cycles. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pour 4 cycles ; les patients atteints de CBNPC non épidermoïde pouvaient recevoir, de façon optionnelle, un traitement de maintenance par pémétrexed.

La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait : carboplatine (ASC de 5 ou 6) et pémétrexed 500 mg/m2, ou cisplatine 75 mg/m2 et pémétrexed 500 mg/m2 dans le CBNPC non épidermoïde, ou carboplatine (ASC de 6) et paclitaxel 200 mg/m2 dans le CBNPC épidermoïde.

Le traitement était poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à 24 mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et que l’investigateur considérait qu’il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en raison d’un événement indésirable attribué à ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l’étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l’étude.
 
Les caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude CA2099LA étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement. L’âge médian était de 65 ans (de 26 à 86 ans), dont 51 % ≥ 65 ans et 10 % ≥ 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (89 %) et de sexe masculin (70 %). Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (31 %) ou de 1 (68 %), 57 % des patients présentaient un statut PD L1 ≥ 1 % et 37 % des patients présentaient un statut PD L1 < 1 %, 31 % présentaient une histologie épidermoïde et 69 % présentaient une histologie non épidermoïde, 17 % présentaient des métastases cérébrales et 86 % étaient d’anciens ou d’actuels fumeurs. Aucun patient n’avait reçu d’immunothérapie antérieure.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité de l'étude CA2099LA était la SG. Les critères additionnels d'évaluation de l'efficacité étaient la SSP, l'ORR et la durée de la réponse évalués par une revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA).
 
L'étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif pour la SG, la SSP et l'ORR chez les patients randomisés dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine par rapport au bras chimiothérapie à base de sels de platine seule lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, lorsque 351 événements ont été observés (87 % du nombre d'événements prévus pour l'analyse finale). Le suivi minimal pour la SG était de 8,1 mois.
 
Les résultats d'efficacité sont présentés dans la Figure 9 (analyse de la SG mise à jour avec un suivi minimal de 12,7 mois) et dans le Tableau 12 (analyse principale avec un suivi minimal de 8,1 mois). Une analyse actualisée de l'efficacité a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 12,7 mois (voir Figure 9). Au moment de l'analyse, le hazard ratio pour la SG était de 0,66 (IC à 95 % : 0,55 ; 0,80) et le hazard ratio pour la SSP était de 0,68 (IC à 95 % : 0,57 ; 0,82).

Tableau 12 : Résultats d'efficacité (CA2099LA)

	nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie  (n = 361)	chimiothérapie  (n = 358)
Survie Globale
Evénements	156 (43,2 %)	195 (54,5 %)
Hazard ratioa	0,69
(IC à 96,71 %)a	(0,55 ; 0,87)
Valeur de p log-rank stratifiéb	0,0006
Médiane (mois)	14,1	10,7
(IC à 95 %)	(13,24 ; 16,16)	(9,46 ; 12,45)
Taux (IC à 95 %) à 6 moi	80,9 (76,4 ; 84,6)	72,3 (67,4 ; 76,7)
Survie sans progression
Evénements	232 (64,3%)	249 (69,6 %)
Hazard ratio	0,70
(IC à 97,48 %)a	(0,57 ; 0,86)
Valeur de p log-rank stratifiéc	0,0001
Médiane (mois)d	6,83	4,96
(IC à 95 % )	(5,55 ; 7,66)	(4,27 ; 5,55)
Taux (IC à 95 %) à 6 mois	51,7 (46,2 ; 56,8)	35,9 (30,5 ; 41,3)
Taux de réponse globale	136 (37,7 %)	90 (25,1 %)
(IC à 95 %)	(32,7 ; 42,9)	(20,7 ; 30,0)
Valeur de p test CMH stratifiéf	0,0003
Réponse complète (RC)	7 (1,9%)	3 (0,8 %)
Réponse partielle (RP)	129 (35,7 %)	87 (24,3 %)
Durée de réponse
Médiane (mois)	10,02	5,09
(IC à 95 %)d	(8,21 ; 13,01)	(4,34 ; 7,00)
% avec durée ≥ 6 moisg	74	41

^a Sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié.
^b La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0329 pour cette analyse intermédiaire.
^c La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0252 pour cette analyse intermédiaire.
^d Estimation de Kaplan-Meier.
^e Proportion avec réponse complète ou partielle ; IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson.
^f La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,025 pour cette analyse intermédiaire.
^g Sur la base des estimation de Kaplan-Meier de la durée de la réponse.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Un traitement systémique subséquent a été administré à 28,8 % et 41,1 % des patients du bras d'association et du bras chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie subséquente (notamment anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA4) a été administrée à 3,9 % et 27,9 % des patients du bras d'association et du bras chimiothérapie, respectivement.

Dans l'analyse descriptive en sous-groupes relative à la chimiothérapie de l'étude CA2099LA, un bénéfice en SG a été démontré chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab et à une chimiothérapie avec une histologie épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,65 [0,46 ; 0,93], n = 227) et chez les patients avec une histologie non épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,72 [0,55 ; 0,93], n = 492).

Le tableau 13 résume les résultats d'efficacité de SG, de SSP et d'ORR selon l'expression tumorale de PD-L1 dans les analyses de sous-groupe pré-spécifiées au protocole.

Tableau 13 : Résultats d'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA2099LA)
	ipilimumab +  Nivolumab + Chimiothérapie		Chimiothérapie	ipilimumab +  Nivolumab + Chimiothérapie	Chimiothérapie		ipilimumab +  Nivolumab + Chimiothérapie	Chimiothérapie	ipilimumab + Nivolumab + Chimiothérapie	Chimiothérapie
	PD-L1 < 1 % (n = 264)			PD-L1 ≥ 1 % (n = 406)			PD-L1 ≥ 1 % à 49 % (n = 233)		PD-L1 ≥ 50 % (n = 173)
Hazard Ratio de SG (IC à 95 %)a	0,65 (0,46 ; 0,92)			0,67 (0,51 ; 0,89)			0,69 (0,48 ; 0,98		0,64 (0,41 ; 1,02)
Hazard Ratio de SSP  (IC à 95 %)a	0,77 (0,57 ; 1,03)			0,67 (0,53 ; 0,85)			0,71 (0,52 ; 0,97)		0,59 (0,40 ; 0,86)
ORR %	31,1	20,9	41,9		27,6	37,8	24,5	48,7	30,9
a Hazard ratio basé sur un modèle de Cox proportionnel non stratifié.

Un total de 70 patients atteints d’un CBNPC âgés de ≥ 75 ans a été inclus dans l’étude CA2099LA (37 patients dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie et 33 patients dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,36 en SG (IC à 95 % : 0,74, 2,52) et un HR de 1,12 en SSP (IC à 95 % : 0,64, 1,96) ont été observés pour ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie versus chimiothérapie dans ce sous groupe de patients. L’ORR était de 27,0 % dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie et de 15,2 % dans le bras chimiothérapie. Quarante trois pour cent des patients âgés de ≥ 75 ans ont arrêté le traitement par ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie. Les données d’efficacité et de tolérance d'ipilimumab en association avec le nivolumab et une chimiothérapie étaient limitées pour cette population de patients.

Dans une analyse en sous-groupe, un bénéfice en survie moindre a été observé pour ipilimumab en association avec le nivolumab et à une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie pour les patients qui n'ont jamais fumé. Toutefois, en raison du faible nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données.

Mésothéliome pleural malin

Etude randomisée de phase 3 avec ipilimumab en association avec le nivolumab versus chimiothérapie (CA209743)
La tolérance et l'efficacité d'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association avec le nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209743). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un mésothéliome pleural malin histologiquement confirmé et non préalablement traité, d'histologie épithélioïde ou non- épithélioïde, avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et sans radiothérapie palliative dans les 14 jours précédant le premier traitement à l'étude. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur.

Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la tunique vaginale, une maladie pulmonaire interstitielle, une maladie auto-immune active, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à moins d'une résection chirurgicale ou d'une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les 3 mois précédant l'inclusion dans l'étude) ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'histologie (sous-types épithélioïdes vs sarcomatoïdes ou histologie mixte) et du sexe (masculin vs féminin).

Un total de 605 patients a été randomisé pour recevoir ipilimumab en association avec le nivolumab (n = 303) ou une chimiothérapie (n = 302). Les patients du bras ipilimumab en association avec le nivolumab ont reçu ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines en association avec le nivolumab 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines pour une durée maximale de 2 ans. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie pendant un maximum de 6 cycles (chaque cycle était de 21 jours). La chimiothérapie comprenait du cisplatine 75 mg/m² et du pémétrexed 500 mg/m², ou du carboplatine (ASC de 5) et du pémétrexed 500 mg/m².

Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu'à 24 mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et que l'investigateur considérait qu'il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté la double immunothérapie en raison d'un événement indésirable attribué à l'ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l'étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu'à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l'étude.

Les caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude CA209743 étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement. L’âge médian était de 69 ans (de 25 à 89 ans), dont 72 % ≥ 65 ans et 26 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (85 %) et de sexe masculin (77 %). Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (40 %) ou de 1 (60 %), 80 % des patients présentaient un statut PD L1 ≥ 1 % et 20 % un statut PD L1 < 1 %, 75 % présentaient une histologie épithélioïde et 25 % non épithélioïde.

Le critère d’évaluation principal d'efficacité de l’étude CA209743 était la SG. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient la SSP, l’ORR, et la durée de réponse, évalués par un comité de revue centralisé indépendant en aveugle (RCIA), en utilisant les critères RECIST modifiés pour le mésothéliome pleural. Des analyses descriptives de ces critères secondaires sont présentées dans le Tableau 14.

L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG des patients randomisés dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab comparé à la chimiothérapie, lors de l’analyse intermédiaire pré spécifiée, après l’observation d’au moins 419 événements (89 % du nombre prévu d’événements pour l’analyse finale). Le suivi minimum pour la SG était de 22 mois.

Les résultats d'efficacité sont présentés dans la Figure 10 et dans le Tableau 14.

Tableau 14 : Résultats d'efficacité (CA209743)
	ipilimumab + nivolumab (n = 303)	chimiothérapie (n = 302)
Survie Globale
Evénements	200 (66 %)	219 (73 %)
Hazard  ratio (IC à 96.6 %)a	0,74 (0,60 ; 0,91)
Valeur de p log-rank stratifiéb	0,002
Médiane (mois)c (IC à 95 %)	18,1 (16,8 ; 21,5)	14,1 (12,5 ; 16,2)
Taux (IC à 95 %) à 24 moisc	41 % (35,1 ; 46,5)	27 % (21,9 ; 32,4)
Survie sans progression
Evénements	218 (72 %)	209 (69 %)
Hazard ratio          (IC à 95 %)a	1,0 (0,82 ;1,21)
Médiane (mois)c     (IC à 95 %)	6,8 (5,6 ; 7,4)	7,2 (6,9 ; 8,1)
Taux de réponse objective	40 %	43 %
(IC à 95 %)	(34,1 ; 45,4)	(37,1 ; 48,5)
Réponse complète (RC)	1,7 %	0
Réponse partielle (RP)	38%	43 %
Durée de réponse
Médiane (mois)c     (IC à 95 %)	11,0 (8,1 ; 16,5)	6,7 (5,3 ; 7,1)

^a Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié.
^b La valeur p est comparée à l'alpha attribué de 0,0345 pour cette analyse intermédiaire.
^c Estimation de Kaplan-Meier.

44,2 % et 40,7 % des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur dans les bras en association et chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie ultérieure (incluant anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA-4) a été reçue par 3,3 % et 20,2 % des patients dans les bras en association et chimiothérapie, respectivement.

Le tableau 15 résume les résultats d'efficacité de SG, la SSP et l'ORR par histologie dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.

Tableau 15 : Résultats d'efficacité par histologie (CA209743)
	Epithélioïde (n = 471)			Non-épithélioïde (n = 134)
	ipilimumab + Nivolumab (n = 236)	chimiothérapie (n = 235)		ipilimumab + Nivolumab (n = 67)		chimiothérapie (n = 67)
Survie Globale
Evènements	157	164		43		55
Hazard ratio                   (IC 95 à %)a	0,85 (0,68 ; 1,06)				0,46 0,31 ; 0,70)
Médiane (mois)   (IC 95 %)	18,73 (17,05 ; 21,72)		16,23 (14,09 ; 19,15)		16,89 (11,83 ; 25,20)	8,80 (7,62 ; 11,76)
Taux (IC à 95 %) à   24 mois	41,2 (34,7 ; 47,6)		31,8 (25,7 ; 38,1)		39,5 (27,5 ; 51,2)	9,7 (3,8 ; 18,9)
Survie sans progression
Hazard ratio                 (IC à 95 %)a	1,14 (0,92 ; 1,41)				0,58 (0,38 ; 0,90)
Médiane (mois)   (IC à 95 %)	6,18 (5,49 ; 7,03)		7,66 (7,03 ; 8,31)		8,31 (3,84 ; 11,01)	5,59 (5,13 ; 7,16)
Taux de réponse objective	38,6%		47,2%		43,3%	26,9%
(IC à 95 %)b	(32,3 ; 45,1)		(40,7 ; 53,8)		(31,2 ; 56,0)	(16,8 ; 39,1)
Durée de réponse	8,44		6,83		24,02	4,21
Médiane (mois)               (IC à 95 %)c	(7,16 ; 14,59)		(5,59 ; 7,13)		(8.31 ; N.A.)	(2,79 ; 7,03)

^a   Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié
^b    Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson
^c    Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier

Le tableau 16 résume les résultats d'efficacité de SG, la SSP et l'ORR selon l'expression tumorale de PD-L1 à l'inclusion dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.

Tableau 16 : Résultats d'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 (CA209743)
	PD-L1 < 1 % (n = 135)		PD-L1 ≥ 1 % (n = 451)
	ipilimumab	chimiothérapie	ipilimumab	chimiothérapie
	+	(n = 78)	+	(n = 219)
	Nivolumab		Nivolumab
	(n = 57)		(n = 232)
Survie Globale
Evénements	40	58	150	157
Hazard ratio	0,94		0,69
(IC à 95 %)a	(0,62 ; 1,40)		(0,55 ; 0,87)
Médiane (mois)	17,3	16,5	18,0	13,3
(IC à 95 %)b	(10,1 ; 24,3)	(13,4 ; 20,5)	(16,8 ; 21,5)	(11,6 ; 15,4)
Taux (IC à 95 %) à	38,7	24,6	40,8	28,3
24 mois	(25,9 ; 51,3)	(15,5 ; 35,0)	(34,3 ; 47,2)	(22,1 ; 34,7)
Survie sans progression
Hazard ratio	1,79		0,81
(IC à 95 %)a	(1,21 ; 2,64)		(0,64 ; 1,01)
Médiane (mois)	4,1	8,3	7,0	7,1
(IC à 95 %)b	(2,7 ; 5,6)	(7,0 ; 11,1)	(5,8 ; 8,5)	(6,2 ; 7,6)
Taux de réponse objective	21,1 %	38,5 %	43,5 %	44,3 %
(IC à 95 %)c	(11,4 ; 33,9)	(27,7 ; 50,2)	(37,1 ; 50,2)	(37,6 ; 51,1)

^a   Rapport des risques basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié
^b    Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier.
^c    Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson.

Un total de 157 patients atteints de MPM et âgés de ≥ 75 ans ont été inclus dans l’étude CA209743 (78 dans le bras ipilimumab en association avec le nivolumab et 79 dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,02 (IC à 95 % : 0,70 ; 1,48) en SG a été observé pour ipilimumab en association avec le nivolumab vs chimiothérapie au sein de ce sous groupe d’étude. Un taux plus élevé d’effets indésirables graves et d’arrêt de traitement dû à des effets indésirables a été montré chez les patients âgés de 75 ans ou plus comparé à l’ensemble des patients ayant reçu de l'ipilimumab en association avec le nivolumab (voir rubrique 4.8). Cependant, compte tenu de la nature exploratoire de cette analyse en sous groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée.

Cancer colorectal dMMR ou MSI-H
 
La tolérance et l'efficacité de l'ipilimumab 1 mg/kg en association qvec le nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du CRC métastatique dMMR ou MSI-H ont été évaluées dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert avec un seul bras de traitement (CA209142). 
L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H localement déterminé, présentant une progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur associant la fluoropyrimidine et l'oxaliplatine ou l'irinotécan, ou qui ont été intolérants à ce traitement. Les patients ayant reçu leur traitement antérieur le plus récent en situation adjuvante devaient avoir progressé pendant ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Les patients présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie autoimmune active, ou toute maladie nécessitant le recours à une immunosuppression systémique ont été exclus de l'étude.
 
Un total de 119 patients a été traité par ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 90 minutes en association avec nivolumab 3 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST version 1.1, toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère principal était l'ORR évalué par l'investigateur. Les critères secondaires étaient l'ORR évalué par un comité de revue indépendant centralisé en aveugle (Blinded Independent Central Review BICR) et le taux de contrôle de la maladie. L'analyse de l'ORR incluait la durée et le temps de réponse. Les critères exploratoires incluaient la SSP et la SG.
 
L’âge médian était de 58 ans (de 21 à 88 ans) dont 32 % ≥ 65 ans et 9 % ≥ 75 ans, 59 % étaient de sexe masculin et 92 % étaient de type caucasien. Le score de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (45 %) ou 1 (55 %), 25 % des patients présentaient des mutations BRAF, 37 % des mutations KRAS, et 12 % avaient un statut inconnu. Parmi les 119 patients traités, 109 ont reçu une chimiothérapie antérieure à base de fluoropyrimidine en situation métastatique et 9 en situation adjuvante. Avant leur inclusion dans l'étude, parmi les 119 patients traités 118 (99 %) avaient reçu du fluorouracile, 111 (93 %) avaient reçu de l’oxaliplatine, 87 (73 %) avaient reçu de l’irinotécan lors de traitements antérieurs ; 82 (69 %) avaient reçu un traitement antérieur par fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan. Vingt trois pourcent, 36 %, 24 % et 16 % avaient reçu respectivement 1, 2, 3 ou 4 ou plus de traitements antérieurs, et 29 % des patients avaient reçu un traitement par inhibiteur de l’EGFR.
 
Les résultats d'efficacité (suivi minimum de 46,9 mois, suivi médian de 51,1 mois) sont présentés dans le Tableau 17.

Tableau 17 : Résultats d'efficacité (CA209142) chez les patients atteints de CRC dMMR ou MSI-H *

	ipilimumab + nivolumab
	(n = 119)
Réponse objective confirmée, n (%)	77 (64.7)
(IC à 95 %)	(55,4 ; 73,2)
Réponse complète (RC), n (%)	15 (12,6)
Réponse partielle (RP), n (%)	62 (52,1)
Maladie stable (MS), n (%)	25 (21,0)
Durée de réponse
Médiane (intervalle), mois	NA (1,4 ; 58,0+)
Délai médian de réponse
Mois (intervalle)	2,8 (1,1 ; 37,1)

* selon l'évaluation de l'investigateur
“⁺” indique une donnée censurée.
NA = non atteint
 
L’ORR évalué par le BICR était de 61,3 % (IC à 95 % : 52,0 ; 70,1), incluant un taux de réponse complète de 20,2 % (IC à 95 % : 13,4 ; 28,5), un taux de réponse partielle de 41,2 % (IC à 95 % : 32,2 ; 50,6) et une maladie stable rapportée dans 22,7 % des cas. Les évaluations du BICR étaient généralement cohérentes avec celles de l’investigateur. Des réponses confirmées ont été observées indépendamment du statut de mutation BRAF ou KRAS, et des niveaux d’expression tumorale de PD L1.

Parmi les 119 patients, 11 (9,2 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. L’ORR évalué par l’investigateur chez les patients âgés de ≥ 75 ans était de 45,5 % (IC à 95 % : 16,7 ; 76,6).

Carcinome épidermoïde de l'œsophage
 
Étude de phase 3 randomisée avec ipilimumab en association avec le nivolumab versus chimiothérapie en première ligne (CA209648)
La tolérance et l'efficacité d'ipilimumab en association avec le nivolumab ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée versus traitement actif, en ouvert (CA209648). L'étude a inclus des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints d'un CEO avancé non résécable, récurrent ou métastatique, non précédemment traités. Les patients étaient inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur, et l'expression de PD-L1 des cellules tumorales était déterminée en utilisant le test PDL1 IHC 28-8 pharmDx. Les patients devaient présenter un carcinome épidermoïde ou un carcinome adénosquameux de l'œsophage, non éligible à une radiochimiothérapie et/ou une chirurgie. Un traitement antérieur adjuvant, néoadjuvant, ou une chimiothérapie définitive, une radiothérapie ou une radiochimiothérapie étaient permis s'ils avaient été administrés dans le cadre d'un schéma à visée curative avant l'inclusion dans l'essai. Les patients qui avaient un score de performance ECOG initial ≥ 2, des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie auto-immune active, utilisaient des corticoïdes ou des immunosuppresseurs systémiques, ou les patients ayant un risque élevé de saignement ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans les organes adjacents à la tumeur œsophagienne ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % ou indéterminé), selon la région (Asie de l'Est versus le reste de l'Asie versus le reste du monde), le statut de performance ECOG (0 versus 1), et le nombre d'organes présentant des métastases (≤ 1 versus ≥ 2).

Un total de 649 patients a été randomisé pour recevoir soit ipilimumab en association avec le nivolumab (n = 325), soit une chimiothérapie (n = 324), respectivement. Parmi ces patients, 315 présentaient une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, 158 dans le bras ipilimumab plus nivolumab et 157 dans le bras chimiothérapie. Les patients du bras ipilimumab plus nivolumab ont reçu ipilimumab à la dose de 1 mg/kg toutes les 6 semaines en association avec le nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu le fluorouracile à la dose de 800 mg/m²/jour par voie intraveineuse aux jours 1 à 5 (pendant 5 jours), et le cisplatine à 80 mg/m² par voie intraveineuse le jour 1 (d'un cycle de 4 semaines). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu'à 24 mois. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en raison d'un effet indésirable attribué à l'ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie.
 
Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. Parmi les patients avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, l'âge médian était de 63 ans (de 26 à 85 ans), 8,2 % étaient âgés de ≥ 75 ans, 81,8 % étaient de sexe masculin, 73,1 % étaient asiatiques, et 23,3 % étaient de type caucasien. Les patients avaient une confirmation histologique de carcinome épidermoïde (98,9 %) ou de carcinome adénosquameux (1,1 %) de l'œsophage. Le statut de performance ECOG initial était de 0 (45,2 %) ou 1 (54,8 %).

Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les critères d'évaluation secondaires selon les tests hiérarchiques pré-spécifiés comprenaient la SG, la SSP (évaluée par le BICR), et l'ORR (évalué par le BICR) chez tous les patients randomisés. Les évaluations tumorales selon les critères RECIST v1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 incluse, puis toutes les 12 semaines par la suite.
 
Lors de l'analyse primaire pré-spécifiée avec un minimum de suivi de 13,1 mois, l'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 18.

Tableau 18 : Résultats d'efficacité chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)
	ipilimumab + nivolumab (n = 158)	chimiothérapiea (n = 157)
Survie globale
Événements	106 (67,1 %)		121 (77,1 %)
Hazard ratio (IC 98,6 %)b	0,64 (0,46 ; 0,90)
p-valuec	0,0010
Médiane (IC à 95 %) (mois)d	13,70 (11,24 ; 17,02)	9,07 (7,69 ; 9,95)
Taux (IC à 95 %) à 12 moisd	57,1 (49,0 ; 64,4)	37,1 (29,2 ; 44,9)
Survie sans progressione
Évènements	123 (77,8 %)	100 (63,7 %)
Hazard ratio (IC 98,5 %)b	1,02 (0,73 ; 1,43)
p-valuec	0,8958
Médiane (IC à 95 %) (mois)d	4,04 (2,40 ; 4,93)	4,44 (2,89 ; 5,82)
Taux (IC à 95 %) à 12 moisd	26,4 (19,5 ; 33,9)	10,5 (4,7 ; 18,8)
Taux de réponse globale, n(%)e	56 (35,4)	31 (19,7)
(IC à 95 %)	(28,0 ; 43,4)	(13,8 ; 26,8)
Réponse complète	28 (17,7)	8 (5,1)
Réponse partielle	28 (17,7)	23 (14,6)
Durée de réponsee
Médiane (IC à 95 %) (mois)d	11,83 (7,10 ; 27,43)	5,68 (4,40 ; 8,67)
Intervalle	1,4+ ; 34,5+	1,4+ ; 31,8+

^a Fluorouracile et cisplatine.
^b Hazard ratio calculé à partir d’un modèle de Cox à risque proportionnel.
^c Sur la base d’un test de rang bilatéral stratifié du log-rank.
^d Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.
^e Évalué par le BICR.

Lors d’une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 20 mois, les améliorations de la SG étaient cohérentes avec l’analyse primaire. La médiane de SG était de 13,70 mois (IC à 95 % : 11,24 ; 17,41) pour ipilimumab plus nivolumab versus 9,07 mois (IC à 95 % : 7,69 ; 10,02) pour la chimiothérapie (HR = 0,63 ; IC à 95 % : 0,49 ; 0,82). La médiane de la SSP était de 4,04 mois (IC à 95 % : 2,40 ; 4,93) pour ipilimumab plus nivolumab versus 4,44 mois (IC à 95 % : 2,89 ; 5,82) pour la chimiothérapie (HR = 1,02 ; IC à 95 % : 0,77 ; 1,34). L’ORR était de 35,4 % (IC à 95 % : 28,0 ; 43,4) pour ipilimumab plus nivolumab versus 19,7 % (IC à 95 % : 13,8 ; 26,8) pour la chimiothérapie.
Les courbes de Kaplan Meier pour la SG avec un suivi minimum de 20 mois sont présentées dans la Figure 11.

Population pédiatrique

Ipilimumab en monothérapie
L'étude CA184-070 était une étude de phase 1, multicentrique, en ouvert, d'escalade de doses d'ipilimumab chez les patients pédiatriques de  ≥ 1 an à ≤ 21 ans ayant une tumeur solide maligne mesurable, non traitable, récidivante ou réfractaire, sans option curative avec une thérapie standard. L'étude a inclus 13 patients de moins de 12 ans et 20 patients de 12 ans et plus. Ipilimumab a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses et toutes les 12 semaines par la suite, en l'absence de dose toxique limitante (DLT) et de progression de la maladie. Les critères primaires portaient sur la tolérance et la pharmacocinétique (PK). Parmi les patients de 12 ans et plus avec un mélanome avancé, ipilimumab à 5 mg/kg a été administré à 3 patients et ipilimumab à 10 mg/kg a été administré à 2 patients. Une maladie stable a été observée chez 2 patients traités par ipilimumab 5 mg/kg, dont l'une a duré plus de 22 mois.

L'étude CA184-178 était une étude de phase 2 non randomisée, multicentrique, en ouvert, chez des patients adolescents âgés de 12 à < 18 ans précédemment traités ou non, présentant un mélanome malin non résécable de stade III ou IV. Ipilimumab a été administré toutes les 3 semaines pour 4 doses. Le critère primaire d'efficacité était le taux de survie à 1 an. Les critères secondaires d'efficacité de la meilleure réponse objective (BORR), de la maladie stable, du taux de contrôle de la maladie (DCR), du taux de survie sans progression (PFS) étaient basés sur les critères WHO et déterminés par l'évaluation de l'investigateur. La survie globale a été aussi évaluée. L'évaluation de la tumeur était mesurée à la semaine 12. Tous les patients étaient suivis pour au moins 1 an. Ipilimumab à 3 mg/kg était administré à quatre patients et ipilimumab à 10 mg/kg était administré à huit patients. La plupart des patients était des hommes (58 %) et blancs (92 %). L'âge médian était de 15 ans. La maladie stable a été observée sur 260 jours chez un patient sous ipilimumab 3 mg/kg et approximativement sur 14 mois chez un patient sous ipilimumab à 10 mg/kg. Deux patients traités avec ipilimumab à 10 mg/kg ont présenté une réponse partielle, dont l'une était une réponse durable sur plus d'un an. Les résultats d'efficacité additionnels sont présentés dans le Tableau 19.

Tableau 19 : Résultats d'efficacité dans l'étude CA184-178
	Ipilimumab 3 mg/kg   N = 4	Ipilimumab 10 mg/kg   N = 8
SG à 1 an (%) (IC à 95 %)	75 % (12,8 ; 96,1)	62,5 % (22,9 ; 86,1)
BORR (%) (IC à 95 %)	0 % (0, 60.2)	25 % (3,2 ; 65,1)
SD (n/N)a	1/4	1/8
DCR (%) (IC à 95 %)	25 % (0,6 ; 80,6)	37,5 % (8,5 ; 75,5)
Médiane de survie sans progression (mois) (IC à 95 %)	2,6 (2,3 ; 8,5)	2,9 (0,7 ; NEa )
Médiane de survie globale (mois) (IC à 95 %)	18.2 (8,9 ; 18.2)	Non atteint (5,2 ; NE)

^aNE= non estimé

Ipilimumab en association avec le nivolumab
L’étude CA209070 était une étude en ouvert de phase 1/2, monobras, pour confirmation de la dose et extension de la dose, évaluant le nivolumab en monothérapie et en association avec l’ipilimumab chez des patients pédiatriques et de jeunes adultes présentant des tumeurs hématologiques ou solides récidivantes ou réfractaires, incluant le neuroblastome, l’ostéosarcome, le rhabdomyosarcome, le sarcome d’Ewing, le mélanome avancé, le LHc et le lymphome non hodgkinien (LNH). Parmi les 126 patients traités, 97 étaient des patients pédiatriques âgés de 12 mois à < 18 ans. Parmi ces 97 patients pédiatriques, 64 ont été traités par nivolumab en monothérapie (3 mg/kg administrés par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines) et 33 ont été traités par ipilimumab en association avec le nivolumab (nivolumab 1 mg/kg ou 3 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes en association avec l’ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivi du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines). Les patients ont reçu soit du nivolumab en monothérapie avec une médiane de 2 doses (intervalle : 1 ; 89) soit de l’ipilimumab en association avec du nivolumab avec une médiane de 2 doses (intervalle : 1 ; 24). Les critères d’évaluation principaux étaient la sécurité, la tolérance et l’activité antitumorale évaluée par l’analyse descriptive de l’ORR et de la SG.

Parmi les 64 patients pédiatriques traités par nivolumab en monothérapie, la réponse était évaluable chez 60 d’entre eux (mélanome n = 1, tumeurs solides n = 47 et tumeurs hématologiques n = 12). Chez les 48 patients pédiatriques présentant un mélanome ou des tumeurs solides pour lesquels la réponse était évaluable, aucune réponse objective n’a été observée. Chez les 12 patients pédiatriques présentant des tumeurs hématologiques pour lesquels la réponse était évaluable, l’ORR était de 25,0 % (IC à 95 % : 5,5 ; 57,2), avec 1 réponse complète pour un cas de LHc et 2 réponses partielles, une pour un cas de LHc et une autre pour un cas de LNH. Dans les analyses descriptives des 64 patients pédiatriques traités par nivolumab en monothérapie, la SG médiane était de 6,67 mois (IC à 95 % : 5,98 ; N.A.) ; de 6,14 mois (IC à 95 % : 5,39 ; 24,67) pour les patients présentant un mélanome ou des tumeurs solides, et elle n’a pas été atteinte pour les patients présentant des tumeurs hématologiques.

Parmi les 30 patients pédiatriques traités par ipilimumab en association avec le nivolumab (tumeurs solides autres que mélanome uniquement) pour lesquels la réponse était évaluable, aucune réponse objective n’a été observée. Chez les 33 patients pédiatriques traités par ipilimumab en association avec le nivolumab, la SG médiane était de 8,25 mois (IC à 95 % : 5,45 ; 16,95) d’après une analyse descriptive.

L’étude CA209908 était une étude en ouvert, à bras séquentiel, de phase 1b/2 évaluant nivolumab en monothérapie et ipilimumab en association avec le nivolumab chez les patients pédiatriques et les jeunes patients adultes présentant des tumeurs primitives du SNC de haut grade, incluant le gliome pontique intrinsèque diffus (GPID), le gliome de haut grade, le médulloblastome, l’épendymome et autres sous-types récurrents de tumeurs du SNC de haut grade (par exemple : pinéoblastome, tumeur tératoïde/rhabdoïde atypique, et tumeurs embryonnaires du SNC). Parmi les 151 patients pédiatriques (âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans) inclus dans l’étude, 77 ont été traités par nivolumab en monothérapie (3 mg/kg toutes les 2 semaines) et 74 ont été traités par ipilimumab 1 mg/kg en association avec le nivolumab 3 mg/kg, toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi de nivolumab en monothérapie 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les critères principaux d’efficacité étaient la SG pour la cohorte GPID et la SSP évaluée par l’investigateur, basée sur les critères RANO, pour tous les autres types de tumeur. La médiane de SG dans la cohorte GIPD était de 10,97 mois (IC 80 % : 9,92 ; 12,16) chez les patients traités par nivolumab en monothérapie et 10,50 mois (IC 80 % : 9,10 ; 12,32) chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab. Pour tous les autres types de tumeur pédiatrique du SNC étudiés, la médiane de SSP allait de 1,23 à 2,35 mois chez les patients traités par nivolumab en monothérapie et de 1,45 à 3,09 mois chez les patients traités par ipilimumab en association avec le nivolumab. Il n’y a pas eu de réponse objective observée dans l’étude, à l’exception d’un patient atteint d’épendymome traité par nivolumab en monothérapie qui a présenté une réponse partielle. Les résultats de SG, SSP, et de taux de réponse objective observés dans l’étude CA209908 ne suggèrent pas de bénéfice clinique significatif par rapport à celui pouvant être attendu dans ces populations de patients.

La pharmacocinétique d'ipilimumab a été étudiée chez 785 patients atteints de mélanome avancé ayant reçu 4 doses d'induction allant de 0,3 à 10 mg/kg administrées une fois toutes les 3 semaines. Les C_max, C_min et ASC d'ipilimumab étaient proportionnelles à la dose, dans la fourchette de doses étudiée. Après dosages répétés d'ipilimumab administré toutes les 3 semaines, la clairance est restée constante, et une accumulation systémique minime a été observée comme en témoigne un indice d'accumulation de 1,5 fois ou moins. L'état d'équilibre d'ipilimumab a été atteint après la troisième injection. Dans une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres de moyenne (pourcentage du coefficient de variation) suivants d'ipilimumab ont été observés : demi‑vie de 15,4 jours (34,4 %); clairance systémique de 16,8 mL/h (38,1 %); et volume de distribution à l'état d'équilibre de 7,47 L (10,1 %). La moyenne (pourcentage du coefficient de variation) de C_min d'ipilimumab à l'état d'équilibre pour un traitement d'induction à 3 mg/kg était de 19,4 µg/ml (76,6 %).

La clairance d'ipilimumab était augmentée lorsque le poids et le taux de LDH à l'inclusion étaient plus élevés. Cependant, aucune adaptation posologique n'est nécessaire selon les taux de LDH et le poids après administration en mg/kg. La clairance n'a pas été modifiée par l'âge (entre 23 et 88 ans), le sexe, l'utilisation concomitante de budésonide ou de dacarbazine, l'état général, le statut HLA‑A2*0201, l'insuffisance hépatique légère, l'insuffisance rénale, l'immunogénicité et les traitements anticancéreux antérieurs. Les effets liés à la race n'ont pas été étudiés car les données provenant de groupes éthniques non‑Caucasiens étaient insuffisantes. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique d'ipilimumab dans la population pédiatrique ou chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Dans une analyse dose réponse chez 497 patients atteints d'un mélanome avancé, la SG s'est montrée indépendante des traitements anticancéreux systémiques antérieurs et augmentée avec des concentrations plasmatiques d'ipilimumab C_minss plus élevées.

Yervoy en association avec le nivolumab : Lorsque ipilimumab 1 mg/kg était administré en association avec le nivolumab 3 mg/kg, la clairance d'ipilimumab a diminué de 1,5 % et la clairance de nivolumab a été augmentée de 1 %, ce qui n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Lorsque ipilimumab 3 mg/kg était administré en association avec le nivolumab 1 mg/kg, la clairance d'ipilimumab a diminué de 9 % et la clairance de nivolumab a été augmentée de 29 %, ce qui n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent.

Lorsqu'il est administré en association avec le nivolumab, la clairance d'ipilimumab est augmentée de 5,7 % en présence d'anticorps anti-ipilimumab et la clairance de nivolumab est augmentée de 20 % en présence d'anticorps anti-nivolumab. Ces changements n'ont pas été considérés cliniquement pertinents.

Yervoy en association avec le nivolumab et à une chimiothérapie : Lorsqu'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines est administré en association avec le nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines et 2 cycles de chimiothérapie, la clairance de l'ipilimumab est augmentée d'environ 22 % et la clairance du nivolumab est diminuée d'environ 10 % , ce qui n'est pas considéré comme étant cliniquement pertinents.

Insuffisance rénale

Dans l'analyse pharmacocinétique de population des données d'études cliniques chez des patients atteints de mélanome métastatique, la présence d'une insuffisance rénale préexistante légère et modérée n'a pas influencé la clairance d'ipilimumab. Les données cliniques et pharmacocinétiques avec une insuffisance rénale sévère préexistante sont limitées ; la nécessité d'un potentiel ajustement de dose ne peut être déterminée.

Insuffisance hépatique

Dans l'analyse pharmacocinétique de population des données d'études cliniques chez des patients atteints de mélanome métastatique, la présence d'une insuffisance hépatique préexistante légère n'a pas influencé la clairance d'ipilimumab. Les données cliniques et pharmacocinétiques avec une insuffisance hépatique modérée préexistante sont limitées ; la nécessité d'un ajustement de dose ne peut être déterminée. Aucun patient atteint d'insuffisance hépatique sévère préexistante n'a été identifié dans les études cliniques.

Population pédiatrique

Concernant l’ipilimumab en monothérapie, sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population utilisant les données poolées disponibles chez 565 patients issus de 4 études de phase 2 incluant des adultes (N = 521) et deux études pédiatriques (N = 44), la clairance de l'ipilimumab a augmenté avec une augmentation du poids corporel initial. L'âge (entre 2 et 87 ans) n'a eu aucun effet cliniquement important sur la clairance de l'ipilimumab. La clairance moyenne géométrique (CL) est de 8,72 mL/h chez les patients adolescents âgés de 12 ans et plus et moins de 18 ans. Les expositions chez les adolescents sont comparables à celles observées chez les adultes recevant la même dose par mg/kg. Sur la base d'une simulation chez l'adulte et l'enfant, une exposition comparable a été obtenue chez les adultes et chez les enfants à la dose recommandée de 3 mg/kg toutes les 3 semaines.

Concernant l’ipilimumab en association avec le nivolumab, les expositions à l’ipilimumab et au nivolumab chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus devraient être comparables à celles observées chez les patients adultes à la dose recommandée.

La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie.

Calculer la dose :

Ipilimumab en monothérapie ou ipilimumab en association avec le nivolumab :
La dose prescrite au patient est donnée en mg/kg. En fonction de cette dose prescrite, calculer la dose totale à administrer. Plus d'un flacon de solution à diluer de YERVOY peut être nécessaire pour obtenir la dose totale pour le patient.

●    Chaque flacon de 10 mL de solution à diluer de YERVOY donne 50 mg d'ipilimumab ; chaque flacon de 40 mL de solution à diluer de YERVOY donne 200 mg d'ipilimumab.
●    Dose totale d'ipilimumab en mg = poids du patient en kg × la dose prescrite en mg/kg.
●    Volume de solution à diluer de YERVOY pour préparer la dose (mL) = dose totale en mg divisée par 5 (la concentration de la solution à diluer de YERVOY est de 5 mg/mL).

Préparer la perfusion :

S'assurer d'opérer dans des conditions aseptiques lorsque vous préparez la perfusion.

YERVOY peut être utilisé par administration intraveineuse soit :
●  sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile appropriée
    ou
●  après une dilution jusqu'à 5 fois le volume initial de solution à diluer (jusqu'à 4 parties de diluant pour 1 partie de solution concentrée). La concentration finale sera comprise entre 1 et 4 mg/mL.
    Pour diluer la solution à diluer de YERVOY, vous pouvez utiliser soit :
    ●  une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ; ou
   ● une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %)

ETAPE 1
●      Laisser la quantité nécessaire de flacons de YERVOY à température ambiante pendant approximativement 5 minutes.
●      Inspecter la solution à diluer de YERVOY pour mettre en évidence la présence de particules étrangères ou d'un changement de coloration. La solution à diluer de YERVOY est claire à légèrement opalescente, incolore à jaune pâle pouvant contenir quelques particules. Ne pas utiliser si une quantité anormale de particules et si des signes de changement de coloration sont présents.
●      Retirer le volume nécessaire de solution à diluer de YERVOY en utilisant une seringue stérile appropriée.

ETAPE 2
●      Transférer la solution à diluer dans une bouteille en verre stérile et évacuée ou une poche pour perfusion intraveineuse (PVC ou non‑PVC) sous vide.
●      Le cas échéant, diluer la solution concentrée avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/mL (5 %). Afin de faciliter la préparation, la solution à diluer peut directement être transvasée dans une poche pré-remplie contenant le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %). Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle.

Administration :

La perfusion de YERVOY ne doit pas être administrée en IVD ni en bolus IV.
Administrer la perfusion de YERVOY en intraveineux sur une période de 30 minutes.

La solution de YERVOY ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion.

Utiliser un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 µm à 1,2 µm).

La perfusion de YERVOY est compatible avec :
●      Les sets de perfusion en PVC.
●      Les filtres en ligne de polyethersulfone (0,2 µm à 1,2 µm) et de nylon (0,2 µm).

A la fin de la perfusion, rincer la ligne avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/mL (5 %).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription réservée aux spécialistes et services CANCEROLOGIE.
Prescription réservée aux spécialistes et services ONCOLOGIE MEDICALE.
Réservé à l'usage HOSPITALIER.

Extension d'indication (JO du 15/02/2022) :
La prise en charge est étendue dans l'indication suivante :
- En association OPDIVO/YERVOY est indiquée dans le traitement de 1^re ligne des patients adultes atteints de mésothéliome pleural malin non résécable.

Extension d'indication (JO du 30/04/2019) :
La prise en charge est étendue dans l'indication suivante :
- En association à nivolumab, en 1^ère ligne de traitement du mélanome au stade avancé chez des patients ECOG 0 ou 1, dont la tumeur est B-RAF non muté, ne présentant pas de métastase cérébrale active et avec une administration dans des centres disposant d'une réanimation médicale polyvalente ou équivalent.

Chaque mL de solution contient 5 mg d'ipilimumab.
Un flacon de 10 mL contient 50 mg d'ipilimumab.

Ipilimumab est un anticorps monoclonal entièrement humain anti‑CTLA‑4 (IgG1κ) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l'ADN recombinant.

Excipients à effet notoire :

Chaque mL de solution à diluer contient 0,1 mmol de sodium, soit 2,30 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.