« Cela représente une nouvelle approche thérapeutique censée, commente, dans un communiqué, le Dr Sundquist (Utah School of Medicine, Salt Lake City) qui a dirigé ces travaux, bien qu'on ne sache pas encore jusqu'à quel point on peut inhiber la Tsg101 chez l'homme adulte. » Ce chercheur espère élucider maintenant toute la voie Vps, qui pourrait procurer d'autres cibles thérapeutiques.
Cette année, un sixième des Américains nouvellement infectés par le VIH contracteront une souche du virus qui est résistante aux antirétroviraux existants. Il est donc important de continuer à rechercher de nouvelles approches pour combattre le VIH.
Plutôt que de se concentrer sur la réplication du VIH, Sundquist et coll. se sont intéressés au bourgeonnement du virus infectieux à la surface de la cellule hôte, avant sa libération et sa dissémination vers d'autres cellules.
Acquisition d'une enveloppe externe et expulsion
Après traduction de l'ARN du VIH1 dans la cellule hôte, les virions « fils » sont assemblés au niveau de la membrane plasmatique de la cellule. Le cur (core) des virus est formé par l'assemblage de protéines, d'enzymes et d'ARN génomique. Puis, les virions ou core des virus bourgeonnent au travers de la membrane de la cellule hôte, acquièrent ainsi leur enveloppe externe et sont expulsés.
A l'instar des autres virus dotés d'une enveloppe, le VIH1 ne possède pas d'outil pour couper la membrane et doit, dès lors, probablement utiliser la machinerie de la cellule pour bourgeonner hors des cellules.
Des précédentes recherches ont suggéré qu'un motif PTAP dans le domaine p6 de la protéine Gag du VIH1 pourrait fixer un tel facteur cellulaire. En effet, des mutations ponctuelles dans ce motif arrêtent la libération du virus à un stade très tardif - les virus s'assemblent normalement, mais la membrane qui lie à la cellule les particules en bourgeonnement n'est pas coupée.
Sundquist et coll. ont par conséquent recherché des protéines cellulaires qui se fixent à ce motif viral. Ils ont trouvé la protéine Tsg101 (Tumor Susceptibility Gene 101), nommée ainsi en raison de sa première identification lors d'une recherche de gènes de susceptibilité tumorale. Cette protéine peut se lier simultanément au motif PTAP p6 viral et à l'ubiquitine.
La protéine Tsg101 fonctionne, avec la protéine Vps4, dans la voie du Vps (Vacuolar Protein Sorting) ; dans cette voie, les protéines associées aux membranes sont triées à travers un réseau d'endosomes et éventuellement sélectionnées pour la dégradation par le lysosome, par le biais de la formation de corps multivésiculaires.
L'arrêt du bourgeonnement à un stade tardif
Les chercheurs démontrent que la protéine cellulaire Tsg101 est indispensable pour la libération des VIH1 infectieux. En effet, lorsque la cellule est privée de la Tsg101, en utilisant des petits ARN interférant, le bourgeonnement viral est arrêté à un stade tardif, et celui-ci reprend lorsque la Tsg101 est réintroduite dans la cellule. De même, une mutation de Vps4, qui inhibe le tri vacuolaire des protéines, arrête aussi le bourgeonnement du VIH1.
« Nos expériences suggèrent que la protéine Gag du VIH1 fixe la Tsg101 et s'approprie ainsi la machinerie cellulaire, normalement utilisée pour la formation des corps multivésiculaires, pour faciliter le bourgeonnement du virus », notent les chercheurs. « Il ne serait pas surprenant, ajoutent-ils, que de nombreux autres virus à enveloppe aient développé des mécanismes pour s'approprier la machinerie de formation des corps multivésiculaires afin de s'échapper de la cellule. »
« Cell » du 5 octobre 2001, p. 55.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature