VIH : une nouvelle enzyme pour la présentation d'un épitope

De notre correspondante
à New York

La capacité de l'organisme à éliminer une infection virale repose en grande partie sur sa capacité à produire des peptides à partir des protéines antigéniques virales. Ces peptides (de 8 à 11 acides aminés) ou épitopes peuvent ainsi être transportés, en association avec les molécules du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) de classe 1, et présentés à la surface cellulaire afin d'être reconnus par les cellules T cytotoxiques CD8+ qui détruisent alors les cellules infectées.

La plupart des peptides présentés par les molécules du CMH de classe 1 sont produits à partir des protéines cellulaires par une enzyme cellulaire, le protéasome. Toutefois, une équipe de chercheurs allemands, français et israéliens montre qu'une autre enzyme joue aussi un rôle essentiel.
L'équipe s'est intéressée à la formation d'épitopes à partir de la protéine Nef du VIH1, protéine considérée comme une bonne cible potentielle pour la vaccination anti-SIDA.

La protéine Nef, une bonne cible vaccinale

La protéine Nef représente en effet une bonne cible vaccinale car elle est exprimée précocement à la surface des cellules infectées, et elle est reconnue par les cellules T cytotoxiques CD8+ avant même la synthèse des protéines structurelles du VIH. Par conséquent, un vaccin ciblant Nef pourrait stimuler le système immunitaire afin qu'il détruise les cellules infectées et inhibe la réplication virale avant la libération du virus.
Des données suggèrent qu'un épitope immunodominant de la protéine Nef du VIH1, créé à partir des acides aminés 73 à 81 de la protéine Nef, n'est pas produit par le protéasome. Ainsi, d'autres voies protéolytiques pourraient intervenir dans la production cytoplasmique des épitopes liés au CMH de classe 1.

Les cellules dendritiques au niveau muqueux

L'équipe, dirigée par le Dr Peter Kloetzel (université de Humboldt, Berlin), a recherché les enzymes protéolytiques que produit l'épitope Nef (73-81) du VIH dans les cellules dendritiques humaines.
Les chercheurs ont choisi ces cellules car elles représentent très probablement la porte d'entrée du VIH durant l'infection muqueuse, et ce sont les seules cellules présentant l'antigène (Antigen-presenting Cells) qui peuvent stimuler les lymphocytes T naïfs, c'est-à-dire au début de l'infection ou lors de la vaccination.
Seifert, Kloetzel et coll. confirment que l'inhibition du protéasome ne perturbe pas la présentation de l'épitope Nef (73-82). En revanche, montrent-ils, l'inhibition spécifique d'une autre protéase, la tripeptidyl peptidase II (TPPII), inhibe la présentation de cet épitope Nef.
Les résultats, estiment les chercheurs, suggèrent que la tripeptidyl peptidase II (TPPII) peut agir en combinaison avec le système protéasome ou indépendamment du système protéasome, pour créer les épitopes qui ne sont pas produits par le protéasome.

Stress métabolique

L'épitope Nef (73-82) du VIH, pensent les chercheurs, n'est probablement pas le seul épitope nécessitant l'activité de la tripeptidyl peptidase II (TPPII). « Ce rôle indépendant de la TPPII pourrait être particulièrement important dans les conditions de stress, observent-ils, lorsque l'activité du protéasome est perturbé du fait d'infections virales ou d'un stress métabolique. » Il a été montré que des protéines virales comme la protéine TAT du VIH1 peut directement interférer avec la fonction du protéasome.

« Nature Immunology », 24 février 2003, DOI : 10.1038/ni905.