LA NOUVELLE classe thérapeutique des inhibiteurs d'intégrase vient renforcer l'arsenal thérapeutique contre le VIH.
Lorsque des résistances ont commencé à apparaître après un certain temps d'utilisation de ces traitements, il a fallu trouver de nouveaux produits agissant à d'autres niveaux moléculaires de la réplication.
La recherche menée par les Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret s'est focalisées sur l'intégrase, qui est une enzyme permettant l'intégration de l'ADN viral au génome de la cellule hôte.
L'équipe pluridisciplinaire du laboratoire a ainsi développé le raltégravir, inhibiteur de l'intégrase, qui appartient à la classe des hydroxypyrimidones. Au cours des études précliniques, ces molécules sont apparues dépourvues de toxicité hépatique.
On sait que l'intégrase est une enzyme qui permet l'intégration de l'ADN viral au génome de la cellule hôte : en inhibant l'activité catalytique de l'intégrase, le raltégravir bloque la réplication virale et empêche la propagation de l'infection.
Une procédure accélérée d'enregistrement a été obtenue de la FDA en octobre 2007 pour le raltégravir, sous le nom de marque Isentress. En France, le produit a obtenu une ATU dès octobre 2006 et une AMM européenne a été accordée en décembre 2007.
Des équipes françaises ont participé au programme d'étude clinique. L'indication d'Isentress repose sur des données de tolérance et d'efficacité à 24 semaines, issues de deux études en double aveugle, contrôlées versus placebo, chez des patients prétraités (BENCHMRK 1 et 2). Elles ont été réalisées chez 700 patients en échec thérapeutiques et infectés par des souches résistantes à un médicament des trois classes d'antirétroviraux administrés par voie orale.
Des équipes françaises ont participé à ce programme d'études cliniques. Treize centres ont utilisé ce médicament à Paris et dans différentes régions françaises. Depuis le début de son développement, plus de 1 300 patients français infectés par le VIH1 et en échappement thérapeutique ont été traités par Isentress. Les infectiologues français qui ont participé aux études ont précisé qu'une moyenne ces patients avaient été traités depuis plus de dix ans, et qu'ils avaient reçu jusqu'à douze antirétroviraux.
Les résultats observés à seize semaines de traitement dans cette population difficile, en échec thérapeutique avec les combinaisons antirétrovirales conventionnelles, sont les suivants : 75 % de patients recevant le raltégravir à raison de 400 mg deux fois par jour en plus de leur traitement ont bénéficié d'une réduction significative de la charge virale, devenue inférieure à 400 copies/ml ; et pour 63 % des patients, elle s'est réduite à moins de 50 copies/ml (indétectable) versus 34 % dans le groupe sous placebo. Ces résultats ont été confirmés par la suite, à la 48e semaine, où 46 % des patients étaient au-dessous du seuil de 50 copies/ml. Dans tous les cas, le nouveau produit a été donné en association à un traitement optimisé comportant au minimum deux autres antirétroviraux. Parallèlement, le nombre des CD4 a augmenté de 84 cellules/mm3.
Efficacité hautement significative. Au total, l'efficacité antirétrovirale du raltégravir est hautement significative (p < 0,001). Une efficacité qui va de pair avec un bon profil de tolérance : moins de 2 % d'effets indésirables modérés à sévères (essentiellement diarrhées, vomissements, céphalées et fièvre).
En outre, le raltégravir ne nécessite pas de « boost » par le ritonavir et n'est pas métabolisé par le cytochrome P450, ce qui limite le nombre des interactions médicamenteuses. La seule précaution d'emploi concerne l'association aux inducteurs de l'UGT 1A1 (en particulier la rifampicine), ce qui peut motiver le doublement des doses d'Isentress. Enfin, le raltégravir ne doit pas être utilisé avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique.
Depuis 1997, on a multiplié les exigences vis-à-vis du traitement antirétroviral : efficacité, tolérance (à court et à long terme), facilité d'emploi et, enfin, non-sélection des résistances.
Pour ce dernier point, le contrôle de la charge virale est essentiel, car c'est lorsqu'elle augmente que les résistances se développent.
L'objectif est d'obtenir chez le plus grand nombre possible de patients une charge virale indétectable, inférieure à 50 copies/ml, ce à quoi participe désormais Isentress.
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