CONGRES HEBDO
La grande famille des progestatifs répondait jusqu'à ces dernières années à une classification biochimique avec la progestérone et son effet progestatif endométrial, diurétique, anti-androgène modeste et sédatif ; la rétroprogestérone de biodisponibilité plus stable et demi-vie plus longue mais aux effets moins marqués ; les prégnanes et les norprégnanes avec un effet progestatif plus puissant et un effet antigonadotrope. Les dérivés de la progestérone n'ont, pas, en principe, d'effet androgénique. L'autre grande famille des progestatifs est dérivée de la testostérone avec les nor-19-testostérones, progestatifs puissants, antigonadotropes mais avec un effet androgénique. Cependant, les données se compliquent de plus en plus, et les effets cliniques et pharmacologiques ne peuvent pas s'inscrire dans cette logique simpliste.
Des données de plus en plus complexes
La progestérone et les progestatifs ont une activité propre qui dépend de leurs affinités pour les sous-types de récepteurs A ou B de la progestérone. Ils n'ont pas, en principe, d'effet estrogénique. Leur effet androgénique est plutôt de type antiestrogène au niveau métabolique ou agoniste des estrogènes quand ils sont aromatisés au niveau de l'endothélium. On s'est aperçu que certains dérivés prégnanes ont des effets androgéniques et certains dérivés nortestostérones ont des effets estrogéniques. Certaines molécules (comme la tibolone) sont métabolisées au niveau hépatique pour donner des estrogènes et d'autres (comme le lévonorgestrel) sont métabolisées en périphérie avec un effet estrogénique périphérique par aromatisation. Une autre caractéristique différencie les progestatifs androgéniques selon que les molécules sont ou non des substrats de la 5 alpha-réductase (avec des effets soit antagonistes des estrogènes, soit agonistes).
Il semble également que de nombreux dérivés de la progestérone puissent se fixer sur les récepteurs des glucocorticoïdes de façon dose et structure dépendante. Ce qui entraîne la survenue d'effets métaboliques (insulinorésistance) et surtout vasculaires. Cette affinité pour les récepteurs glucocorticoïdes est l'apanage de nombreux dérivés de la progestérone, alors que les dérivés de la nortestostérone ont une très faible affinité pour ces récepteurs. En revanche, certains progestatifs ont des affinités très fortes pour les récepteurs aux androgènes.
Enfin, les effets des progestatifs sur le système rénine-angiotensine sont connus de longue date. A cet égard, le Dr Christian Jamin (Paris) rapporte la mise en évidence récente d'un polymorphisme du récepteur de l'aldostérone, conférant des affinités particulières pour la progestérone selon les individus. Dès lors se profile une notion nouvelle et importante pour l'avenir, suggérant que les effets des progestatifs sont fonction du polymorphisme des récepteurs des individus et probablement de leurs récepteurs à l'aldostérone, mais aussi aux androgènes et aux glucocorticoïdes.
Au niveau du sein, les progestatifs peuvent être agonistes ou antagonistes des estrogènes, très probablement en fonction de leur fixation aux récepteurs A ou B de la progestérone. De plus, il convient de ne pas confondre l'effet d'un progestatif isolé et celui d'une association estroprogestative, sachant que les progestatifs purs inhibent la synthèse des estrogènes au niveau du sein en l'absence d'apport exogène. Enfin, le sein cancéreux a une forte activité 5 alpha-réductase, ce qui n'est pas le cas du sein normal. Ces métabolismes 5 alpha-réductase étant fortement prolifératifs, il importe de savoir si les progestatifs ont une activité sur les récepteurs 5 alpha-réductase.
D'après la communication du Dr Christian Jamin (Paris).
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