UNE NOUVELLE stratégie de thérapie génique des dégénérescences neuromusculaires vient d'être testée avec succès dans le modèle préclinique de la souris. Cette stratégie se fonde sur l'administration d'un gène thérapeutique codant pour un inhibiteur de la myostatine. Elle conduit à l'obtention d'une amélioration significative et durable de la masse et de la force musculaire, y compris chez les animaux âgés.
La myostatine est un facteur de croissance qui limite la croissance des tissus musculaires. Elle joue un rôle essentiel dans la régulation de la masse des muscles squelettiques. Son absence ou sa dysfonction se traduit par une hypertrophie musculaire. Inversement, une surabondance de cette protéine provoque un retard du développement musculaire.
L'idée d'utiliser des inhibiteurs de la myostatine dans le but d'induire une régénération de la masse musculaire chez des patients atteints par diverses formes de maladie neuromusculaire n'est pas nouvelle : plusieurs approches de ce type ont déjà été expérimentées au cours des six dernières années. Elles se fondent en général sur l'administration de protéines connues pour leur capacité à interférer avec l'activité de la myostatine. La majorité de ces travaux ont donné des résultats encourageants. Cependant, la plupart des protocoles testés ne sont efficaces que lorsqu'ils sont appliqués à des animaux jeunes, chez lesquels la masse musculaire est encore relativement préservée.
Brian Kaspar et ses collaborateurs (université de l'Etat de l'Ohio) ont choisi de passer par une approche de thérapie génique, c'est-à-dire d'administrer non pas une protéine inhibitrice de la myostatine, mais le gène codant pour cette protéine. L'intérêt de la méthode est de fournir à l'organisme le moyen de synthétiser lui-même, et potentiellement à long terme, la protéine thérapeutique nécessaire à la régénération de la masse musculaire.
Le gène d'un inhibiteur de la myostatine.
L'équipe américaine a produit une série de vecteurs viraux dérivant du virus AVV et exprimant chacun le gène d'un inhibiteur de la myostatine. Ces vecteurs ont été injectés dans les muscles de souris en bonne santé ou atteintes d'une dystrophie musculaire semblable à la myopathie de Duchenne.
La première série d'expériences n'a impliqué que des souris saines. Elle a permis de valider l'approche : une augmentation de la masse musculaire a été détectée chez tous les animaux traités. L'effet de la thérapie a été observé non seulement au niveau des muscles injectés, mais au niveau de muscles distaux. L'expérience a en outre permis d'identifier le plus efficace des inhibiteurs de la myostatine parmi tous ceux testés : la follistatine-344.
Des souris jeunes ou âgées.
Kaspar et son équipe ont décidé de poursuivre leur étude en utilisant uniquement le vecteur viral exprimant le gène de la follistatine-344. Ce vecteur a été injecté à des souris génétiquement modifiées pour modéliser la myopathie de Duchenne, âgées de 15 ou de 210 jours. Dans les deux cas, le traitement a entraîné une augmentation de la masse musculaire, associée à une amélioration fonctionnelle significative. L'effet thérapeutique de l'injection semble en outre se prolonger à long terme.
Pour les auteurs de ce travail, les résultats obtenus chez la souris laissent imaginer que la stratégie pourrait être particulièrement profitable aux patients humains. Dans le cas des sujets atteints de myopathie de Duchenne, l'administration du gène de la follistatine-344 pourrait être combinée aux protocoles de thérapie génique visant à rétablir l'expression de gène de la dystrophine.
A. Haidet et coll., « Proc Natl Acad Sci USA », édition en ligne avancée.
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