Une signature pour identifier les régulateurs dans le génome

DE NOTRE CORRESPONDANTE

«NOTRE TRAVAIL représente un pas important dans l’annotation fonctionnelle du génome humain, en révélant en particulier les éléments régulateurs transcriptionnels qui contrôlent l’expression adéquate des gènes», explique au « Quotidien » le Dr Bing Ren, chercheur au Ludwig Institute for Cancer Research, à La Jolla, en Californie, qui a dirigé ce travail publié dans « Nature Genetics ».

«Nous avons identifié des signatures chimiques de deux classes importantes de séquences régulatrices, les facilitateurs (enhancers en anglais) et les promoteurs. Et nous démontrons que ces signatures peuvent être utilisées en tant que stratégie générale pour localiser les éléments régulateurs clés.»

Le séquençage du génome humain, achevé en 2003, a montré qu’il contient environ 25 000 gènes codant des protéines, mais ces gènes ne constituent qu’une petite fraction du génome (1,5 %). Une partie du génome restant est composée de séquences régulatrices, appelées promoteurs et facilitateurs, qui déterminent quand, où et jusqu’à quel niveau le gène sera exprimé.

L’unité fondamentale de la chromatine, le nucléosome.

Alors que les promoteurs sont en général situés immédiatement à côté des gènes, les facilitateurs peuvent résider beaucoup plus loin, ce qui rend leur identification difficile.

Dans le noyau de la cellule, le génome est organisé sous la forme tridimensionnelle d’un complexe nucléoprotéique : la chromatine. L’unité fondamentale de la chromatine, le nucléosome, est formée d’un histone (H3, H4, H2A et H2B), une protéine impliquée dans la régulation de l’ADN, autour duquel s’enroule l’ADN.

Bing Ren et coll. ont examiné l’architecture de la chromatine dans 1 % du génome humain (30 Mb) et ont catalogué un certain nombre de modifications chimiques observées sur les histones.

Ils ont découvert que les promoteurs sont marqués par une triméthylation de la Lys4 de l’histone H3 (H3K4), tandis que les facilitateurs sont marqués par une monométhylation de l’H3K4.

En utilisant ces signatures de chromatine, les chercheurs ont mis au point un algorithme informatique pour localiser les promoteurs et les facilitateurs, ce qui a permis de prédire plus de 200 promoteurs et 400 facilitateurs dans la région de 30 Mb étudiée.

Cette approche a pu prédire correctement le lieu et la fonction des éléments régulateurs identifiés d’une autre façon, avec une sensibilité et une spécificité élevées.

Grâce à cette approche, ils ont pu encore découvrir un nouveau facilitateur non identifié jusqu’à présent ; c’est un facilitateur pour le gène du transporteur de la carnitine (SLC22A5), un gène impliqué dans les maladies du métabolisme des graisses.

Des implications a long terme.

«Il n’existe pas d’application clinique immédiate», précise au « Quotidien » le Dr Ren. «Toutefois, à long terme, une meilleure caractérisation des séquences régulatrices transcriptionnelles dans le génome humain facilitera la localisation des gènes des maladies et le développement des outils diagnostiques», souligne-t-il.

Les chercheurs envisagent d’employer leur méthode afin d’identifier les facilitateurs et les promoteurs dans tout le génome humain.

Ils essaieront de connaître les mécanismes sous-tendant la signature chimique.

Enfin, ils veulent savoir si les signatures sont conservées dans les autres espèces (souris, drosophile, etc.).

Heintzman et coll., « Nature Genetics », 4 février 2007, DOI : 10.1038/ng1966).