Les récentes recherches sur le myélome multiple ont permis de grandes avancées tant sur le plan fondamental que thérapeutique. Aujourd'hui, trois nouvelles molécules, le thalidomide, le bortézomib et le lénalidomide, ont transformé le pronostic et la prise en charge de cette affection.
DANS LE MYÉLOME, le premier progrès thérapeutique a été obtenu dans les années 1980, grâce à l'utilisation par voie veineuse de très fortes doses de melphalan, suivie d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues. Chez les patients de moins de 65 ans, cette approche est devenue le traitement standard permettant d'obtenir 20 % de rémissions complètes, un allongement de la durée moyenne des rémissions jusqu'à 30 mois et de la survie à 5 ans. Cependant, la grande majorité des malades rechutaient en moyenne dans les trois ans.
Le traitement de ces rechutes a été bouleversé par l'introduction de trois nouveaux agents. Il s'agit tout d'abord du thalidomide, aujourd'hui utilisé en association à la dexaméthasone ou à la chimiothérapie, à la posologie de 100 à 200 mg, ce qui réduit ses effets secondaires.
De multiples associations à l'essai.
Le bortézomid (Velcade), premier inhibiteur sélectif du protéasome, est indiqué dans le traitement des myélomes en rechute chez les patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont fait l'objet d'une greffe de cellules souches ou chez lesquels la greffe ne peut être envisagée. Il entraîne plus de 40 % de réponses partielles et une durée médiane jusqu'à progression d'environ six mois (contre trois mois avec la dexaméthasone). Les effets secondaires les plus fréquents sont des troubles digestifs, une thrombopénie transitoire et, surtout, une neuropathie périphérique (risque d'environ 30 %, non lié à la dose cumulée, régressive à l'arrêt du traitement).
Le lénalidomide (Revlimid) est un analogue du thalidomide, plus puissant et, surtout, ayant un profil de toxicité différent. Sa toxicité hématologique (neutropénie et thrombopénie) est peu sévère : elle impose néanmoins une surveillance de la NFS tous les quinze jours. Il est indiqué en association avec la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple chez les patients ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. «Plusieurs associations sont actuellement en développement, bortézomid-thalidomide-dexaméthasone (VTD) et bortézomid-lénalidomide-dexaméthasone (VRD), et les premiers résultats sont encourageants», a souligné le Pr Jean-Luc Harousseau (Nantes).
Enfin, le myélome multiple expose à des complications comme les fractures osseuses qui nécessitent un traitement spécifique. «Les bisphosphonates (pamidronate ou zolédronate) par voie intraveineuse sont aujourd'hui largement utilisés, mais le principal problème de ce traitement est le risque d'ostéonécrose de la mâchoire», a rappelé le Pr Nicola Giuliani (Parme).
En première ligne.
Chez le sujet jeune, les nouveaux agents peuvent être utilisés en induction avant la greffe. «Ils permettent d'améliorer la réponse avant la greffe ainsi que le taux de très bonnes réponses après celle-ci. Dans un essai avec l'association dexaméthasone-Velcade, il y a eu 72% de très bonnes réponses, a déclaré le Pr Michel Attal (Toulouse). Chez les patients réfractaires au traitement d'induction, l'association melphalan-Velcade à hautes doses améliore les taux de réponses partielles. Enfin, ils améliorent la phase de consolidation et de maintenance.» Plusieurs essais avec le thalidomide à faible dose en postgreffe ont montré une augmentation de la durée de réponse et une amélioration de la survie globale. Les études sont en cours pour les deux autres molécules.
Chez les sujets âgés.
Chez les sujets âgés (qui représentent 50 % des patients), non éligibles à la greffe, plusieurs études ont montré que l'association melphalan-prednisone (MP) et thalidomide est supérieure au traitement de première ligne standard melphalan-prednisone. «Deux essais ont montré un allongement de la survie sans progression (de dix-huit mois environ) et de la survie globale», a indiqué le Pr Thierry Facon (Lille). Une autre étude (VISTA) a révélé un taux très élevé de réponse complète, 35 % avec MP et bortézomid versus 5 % pour l'association MP, un temps jusqu'à progression plus élevé, de vingt-quatre mois versus seize mois, et une survie à deux ans également meilleure (83 % versus 74 %).
Ces résultats remarquables amènent donc à se demander si, pour les sujets plus jeunes, l'autogreffe reste nécessaire.
Les techniques d'hybridation in situ en fluorescence ont permis de mettre en évidence plusieurs anomalies récurrentes influant négativement sur le pronostic, notamment la del (13). Puis, d'autres ont été décrites : la translocation t(4 ;14), la del (17p) et la translocation t(14 ;16). Des analyses multivariées ont, en fait, montré que le poids pronostique de la del (13) était lié à ces trois anomalies. Puis, plus récemment par analyse bio-informatique, on a pu identifier des profils d'expression génique (un set de 15 gènes) prédisant une survie courte. La question qui se pose actuellement est celle de la validité des marqueurs génétiques identifiés dans le contexte des nouvelles thérapies. «Quelques données préliminaires laissent supposer que le bortézomib serait capable de contourner l'impact pronostique de la del (13) et de la t(4;14). L'avenir réside dans la possibilité d'arriver à des traitements ciblés», a déclaré le Pr Hervé Avet-Loiseau (Nantes).
D'après la session « Le myélome » sous l'égide de l'IFM (Intergroupe francophone du myélome) et du MAG (Myélome autogreffe), présidée par le Pr Jean-Luc Harousseau (CHRU, Nantes) et le Pr Jean-Paul Fermand (hôpital Saint-Louis, Paris), parrainée par Janssen-Cilag.
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