Les résultats de l'étude ADVANCE montrent qu'un contrôle intensif (HbA1c < 6,5 %), mais progressif (sur trois ans), du diabète de type 2, à l'aide d'un traitement à base de gliclazide MR (Diamicron) diminue de 21 % le risque d'apparition ou d'aggravation des néphropathies (p = 0,006), cela sans modifier le risque macrovasculaire et la mortalité globale, contrairement à ce que l'on observe dans l'étude ACCORD.
L'ÉTUDE ADVANCE, dont on a largement parlé en cardiologie, a porté sur 11 140 diabétiques de type 2, avec un double objectif : abaisser les chiffres de la pression artérielle en associant un IEC (périndopril) à un diurétique (indapamide) ; effectuer un contrôle intensif de la glycémie (HbA1c < 6,5 %), à l'aide d'une prise en charge à base de gliclazide MR. L'objectif étant d'analyser les effets de cette double intervention sur la fréquence des complications macro- et microvasculaires du diabète de type 2. Après la mise en évidence des bénéfices d'un bon contrôle tensionnel, il y a un an, ce sont les résultats du contrôle glycémique intensif qui ont été présentés.
Le Pr MacMahon (Sydney, Australie) a insisté sur le caractère exemplaire de cette étude sponsorisée par l'équivalent australien de l'INSERM (NHMRC) et par le groupe Servier, mais réalisée par des investigateurs totalement indépendants, sans aucun droit de regard des sponsors. Par ailleurs, les 11 140 patients ont été recrutés par 200 centres répartis dans 20 pays couvrant l'Amérique du Nord, l'Europe, l'Asie et l'Australie, ce qui lui confère un caractère vraiement international (contrairement aux autres études effectuées, soit exclusivement en Amérique du Nord, soit au Royaume-Uni, la célèbre UKPDS). Enfin, le suivi a été particulièrement bon, avec 87 % des patients du groupe intensif (4 828/5 571) et 85 % du groupe témoin (4 741/5 569) qui ont terminé l'essai.
Les patients, majoritairement des hommes (57 %), avaient en moyenne 66 ans et leur diabète était diagnostiqué depuis huit ans ; 32 % présentaient des antécédents macrovasculaires et un peu plus de 10 %, des antécédents microvasculaires. Le taux moyen d'HbA1c était de 7,5 %, ces caractéristiques étant totalement semblables dans les deux bras de l'essai.
Une approche pragmatique et progressive.
Mais, insiste le Pr Chalmers (Sydney, Australie), le plus déterminant a sans doute été le choix d'une démarche pragmatique de contrôle intensif, comportant des visites plus fréquentes, une éducation hygiéno-diététique et une escalade thérapeutique laissée à l'appréciation des cliniciens, à partir du moment où la dose maximale de gliclazide MR était atteinte (introduction d'autres antidiabétiques oraux, puis de l'insuline).
Cela explique sans doute pourquoi le taux minimal d'HbA1c n'a été atteint qu'à la troisième année, avec, au terme de cinq ans de suivi, une valeur de 6,5 % contre 7,3 % dans le groupe témoin (delta = 0,67 % ; IC 95 % = 0,64-0,70, p < 0,001). Dans le groupe d'intervention, 65 % des patients étaient en deçà de 6,5 % (versus 20,4 %) et 21,3 % en deçà de 6 % (versus 6 %).
La pression artérielle était un peu basse dans le groupe intensif (– 1,6 mmHg, p < 0,001) et le poids un peu plus élevé (p < 0,001).
À noter, enfin, que le recours aux glitazones est resté faible dans les deux groupes (17 % dans le groupe intensif versus 11 %) et que l'utilisation d'insuline n'a concerné qu'une minorité de patients (40,5 % versus 24,1 %).
Au terme du suivi, 2 125 patients avaient présenté des événements macro- ou microvasculaires majeurs : 18,1 % dans le groupe intensif contre 20 % dans le groupe témoin. Une réduction significative de ce qui représentait le critère de jugement principal (HR = 0,90 ; IC 95 % = 0,82-0,98 ; p = 0,01). Autrement dit, le traitement intensif a permis de prévenir un événement sur cinq ans, pour 52 patients traités. Le bénéfice est tout à fait évident pour les événements microvasculaires majeurs (HR = 0,86 ; IC 95 % = 0,77-0,97 ; p = 0,01), mais il n'est pas significatif pour les événements macrovasculaires majeurs (HR = 0,94 ; IC 95 % = 0,84-1,06 ; p = 0,32). Ce point a été particulièrement débattu en raison des résultats décevants d'ACCORD ; cependant, le Pr Chalmers souligne qu'ADVANCE exclut tout effet délétère sur le plan macrovasculaire du traitement intensif et que même les observations effectuées après cinq ans de suivi suggèrent un effet positif tardif, comme celui qui avait été observé dans l'étude STENO 2 (à partir de huit ans de suivi, en augmentant jusqu'à seize ans). «Malheureusement, déplore le Pr Chalmers, ADVANCE n'était pas conçue pour durer si longtemps.»
Le résultat le plus marquant est cependant la réduction de 21 % du risque d'apparition ou d'aggravation de néphropathies (HR = 0,79 ; IC 95 % : 0,66-0,93 ; p = 0,006) et du risque d'apparition de microalbuminurie (HR = 0,91 ; IC 95 % : 0,85-0,98 ; p = 0,02).
Cette amélioration s'explique principalement par une baisse de l'apparition d'une macroalbuminurie (p < 0,0011) et, dans une moindre mesure, d'une diminution de la mortalité et des greffes rénales (p = 0,09).
Comme on pouvait s'y attendre, le contrôle intensif majore le risque d'hypoglycémies, mais l'incidence des hypoglycémies sévères est restée faible, note le Dr A. A. Patel (Sydney) : 0,7/100 patients/an contre 0,4 dans le groupe témoin. De plus, on n'a pas enregistré d'épisode fatal et il n'y a eu qu'un seul cas ayant entraîné des séquelles dans chaque groupe.
Enfin, la mortalité globale est équivalente dans les deux groupes : 8,9 % dans le groupe intensif contre 9,6 % dans le groupe témoin (p = 0,28). Des chiffres qui méritent d'être soulignés, quand on sait que c'est une surmortalité globale qui a provoqué l'arrêt prématuré de l'essai ACCORD.
En conclusion, le Pr Chalmers a tenu à souligner que l'étude ADVANCE valide un contrôle intensif de la glycémie, avec un objectif d'HbA1c < 6,5 %. «On sait que cette stratégie est payante, en particulier sur la protection rénale, et cela sans effet délétère. Cela ne devrait pas faire oublier que la prévention des complications vasculaires du diabète exige une approche multifactorielle.»
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature