LES CONCENTRATIONS plasmatiques du cholestérol, un facteur de risque de la maladie coronarienne, dépendent en grande partie de la synthèse (de novo) du cholestérol dans le foie et de l'absorption du cholestérol alimentaire dans l'intestin grêle (jéjunum). Si l'on connaît bien la voie de biosynthèse du cholestérol, la voie de l'absorption du cholestérol restait à élucider.
L'industrie recherche des inhibiteurs de l'absorption du cholestérol qui n'affectent pas l'absorption des autres lipides.
L'ezetimibe, découvert par des chercheurs de Schering-Plough, est le premier inhibiteur sélectif de l'absorption du cholestérol, qui agit en se liant à une protéine non encore identifiée à la surface des cellules intestinales (entérocytes). Cela suggérerait l'existence d'un transporteur du cholestérol dont l'identité restait à découvrir.
Pour l'identifier, Altmann et coll. (institut de recherche de Schering-Plough, New-Jersey) ont utilisé les nouvelles technologies de génomique et de bio-informatique. Ils ont recherché dans des bases de données de séquences (EST ou Expressed Sequence Tag) dérivées de l'intestin de l'homme, du rat et de la souris, des protéines qui pourraient avoir les caractéristiques d'un transporteur du cholestérol (domaine transmembranaire, peptide de signal extracellulaire, sites de glycosylation et, surtout, un motif interagissant avec le cholestérol). Une seule protéine a émergé de cette analyse : la protéine Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), dont le gène tire son appellation de sa ressemblance avec le gène NPC1 défectueux dans la maladie de Niemann-Pick et opérant dans la circulation intracellulaire du cholestérol.
Des souris K-O
Des analyses immunohistochimiques révèlent que la protéine NPC1L1 est exprimée à la surface apicale des entérocytes. Elle est lié à l'absorption du cholestérol.
Afin de voir in vivo si la NPC1L1 est requise pour l'absorption du cholestérol, les chercheurs ont créé une souris K-O. déficientes en NPC1L1 : l'absorption de cholestérol alimentaire est abolie de 70 % chez ces souris déficientes en NPC1L1, qui semblent par ailleurs normales.
L'administration d'ezetimibe aux souris K-O n'a aucun effet ; chez les souris normales, elle entraîne une réduction de 70 % de l'absorption du cholestérol, la même réduction observée chez les souris déficientes en NPC1L1. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, « ces résultats suggèrent que la protéine NPC1L1, ou une protéine associée, pourrait être la cible moléculaire de l'ezetimibe », concluent les chercheurs.
« Aussi intéressants que soient ces résultats, remarquent dans un commentaire associé Klett et coll. (université de Charleston, d'importantes questions se posent et devront être abordées dans de futures études. Bien que la protéine NPC1L1 pourrait être le vrai transporteur du cholestérol alimentaire, ajoutent-ils, les investigateurs doivent encore apporter une preuve biochimique solide que l'ezetimibe se lie à cette protéine. »
« Science », 20 février 2004, p. 1201.
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