LA PROTÉINE PUMA (p53 upregulated modulator of apoptosis) BH3-only, du fait de son implication essentielle dans les phénomènes d'apoptose intestinale par le biais de la voie de signalisation Bax, pourrait constituer une approche pour lutter contre la toxicité intestinale des irradiations abdomino-pelviennes. L'origine de ces effets indésirables est encore imparfaitement connue, mais une destruction des cellules souches villositaires et des microvaisseaux pourrait intervenir.
L'équipe du Dr Wei Qiu (Pittsburgh) présente dans la revue « Cell Stem Cell » un travail complexe par lequel elle montre qu'une protéine impliquée dans le régulation de la protéine p53, PUMA BH3-only, joue un rôle essentiel dans la physiopathologie des réactions intestinales d'apoptose induites par la radiothérapie. Au niveau cellulaire, cette protéine est induite de façon p53-dépendante et, en fonction du taux de radiations reçues, par le biais de voies d'activation mitochondriale au sein des cellules de la muqueuse.
Cellules intestinales et progénitrices moins lésées.
Les auteurs ont créé des souris transgéniques n'exprimant pas PUMA BH3-only et qu'ils ont soumises à une irradiation. L'analyse anatomopathologique a montré que les cellules intestinales et progénitrices étaient moins souvent lésées chez ces animaux que chez les témoins (réduction du nombre des cellules lésées de 40 % à 4 h à 60 % à 24 h.). Le délai avant la reprise des fonctions intestinales normales a été abaissé témoignant de meilleures capacités de récupération des cellules lésées ainsi que de capacités de régénération et de prolifération conservées au sein des cellules cryptiques. De façon inattendue, le déficit en PUMA BH3-only n'a pas influé sur l'apoptose des cellules endothéliales induite par l'irradiation.
Les auteurs concluent de ces données que l'induction de protéines PUMA par l'irradiation est un déterminant des phénomènes de toxicité intestinale et que différentes protéines, autres que celle de la famille de Bcl-2 proapoptotiques, pourraient contribuer à l'apoptose cellulaire.
Au cours de la dernière étape de leur travail, les auteurs ont traité par des oligonucléotides antisens PUMA (PUMA AS2 et AS3) des souris sauvages qu'ils ont ensuite soumises à une irradiation. L'utilisation conjointe des deux antisens s'est accompagnée d'une inhibition de l'expression des protéines PUMA induites par l'irradiation, une baisse du taux d'apoptose cellulaire, une majoration de la prolifération cellulaire cryptique et des phénomènes de régénération. Ce traitement a aussi permis de majorer la survie des animaux puisqu'il s'est passé 9 jours (contre 7 habituellement) avant que la moitié des souris ne meure. Pour les auteurs, « cette voie thérapeutique ciblée spécifiquement pour les cellules radiosensibles non tumorales permettrait de limiter les phénomènes toxiques de la radiothérapie pelvienne et abdominale. On peut aussi imaginer que les doses de radiothérapie utilisées pourraient être majorées sans induire de toxicité supplémentaire ».
Cell Stem Cell 2, 576-583, juin 2008.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature